Метотрексат для реактивного артрита

Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неясного происхождения. Для него характерно поражение периферических синовиальных суставов и околосуставных тканей, которое сопровождается аутоиммунными нарушениями, способное приводить к деструкции суставного хряща и кости, к системным воспалительным изменениям. Метотрексат при ревматоидном артрите применяется в качестве препарата базовой терапии. Лечение ревматологи Юсуповской больницы назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры мировых производителей.

В промышленно развитых странах ревматоидным артритом болеет 0,5–2% населения. У больных ревматоидным артритом уменьшается продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет. В течение первых пяти лет от дебюта болезни при отсутствии своевременно начатой активной терапии пациент может стать инвалидом.

Лечение ревматоидного артрита препаратом

Терапия ревматоидного артрита проводится нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и глюкокортикоидами. БПВП условно подразделяют на лекарственные средства первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности и переносимости. Они достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах). Ревматологи назначают БПВП большинству пациентов, страдающих ревматоидным артритом.

К БПВП первого ряда относится метотрексат. Инструкция по применению при ревматоидном артрите гласит о том, что в неделю рекомендуется принимать 7,5–25 мг препарата. Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подбирают дозы путём постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2–4 недели до достижения хорошего клинического ответа или возникновения непереносимости. Препарат дают пациентам принимать внутрь еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3–4 приема каждые 12 часов.

В случае появления диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом, из-за неудовлетворительной переносимости метотрексата при приёме внутрь, препарат назначают парентерально (одну внутримышечную или внутривенную инъекцию в неделю). Отзывы о метотрексате при ревматоидном артрите положительные.

При назначении метотрексата по 7,5-15 мг в неделю внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) эффект наступает через 1-2 месяца от начала терапии. Наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности ревматоидного артрита. Некоторые больные ревматоидным артритом не отвечают даже на высокие дозы метотрексата, принимаемого внутрь. Это связано с недостаточным его всасыванием в желудочно-кишечном тракте. В таких случаях биодоступность метотрексата увеличивают, применяя препарат парентерально. При этом лечебный эффект нарастает. У большинства больных ревматоидным артритом после перевода с пероральной на парентеральную лекарственную форму метотрексата не только улучшается лечебный эффект, но и уменьшается число нежелательных реакций.

Противопоказания и ограничения

Метотрексат не назначают при наличии следующих противопоказаний:

• Повышенная чувствительность;
• Иммунодефицитные состояния;
• Анемия (малокровие), в том числе гипопластическая и апластическая;
• Лейкопения;
• Тромбоцитопения.

Препарат противопоказан пациентам, страдающим лейкозом с геморрагическим синдромом, печёночной или почечной недостаточностью. Применение метотрексата ограничено при инфекционных заболеваниях, язвах полости рта и желудочно-кишечного тракта, после недавно перенесенных оперативных вмешательств. Решение о назначении метотрексата больным подагрой или почечными конкрементами в связи с риском развития гиперурикемии принимают коллегиально.

Лицам пожилого возраста и детям метотрексат назначают в том случае, если предполагаемая польза превышает риск развития нежелательных реакций. Метотрексат при ревматоидном артрите не назначают беременным женщинам, поскольку он может вызвать гибель плода или стать причиной врождённых аномалий развития. На время лечения метотрексатом прекращают грудное вскармливание.

Побочные эффекты

При применении метотрексата для лечения ревматоидного артрита возможно развитие следующих нежелательных реакций со стороны нервной системы и органов чувств:

• Энцефалопатия;
• Головная боль;
• Головокружение;
• Афазия (речевая дисфункция, которая может включать нарушение понимания или выражения слов либо невербальных эквивалентов слов);
• Боль в спине;
• Судороги;
• Ригидность мышц задней части шеи;
• Паралич или гемипарез (частичное нарушение движений конечностями с одной стороны тела).

В отдельных случаях возникает утомление, слабость, спутанность сознания. Может развиться атаксия (нарушение координации движений, не связанное с мышечной слабостью), тремор (непроизвольное дрожание пальцев рук), раздражительность, кома. У некоторых пациентов определяются признаки конъюнктивита, избыточное слезотечение, светобоязнь. При применении высоких доз препарата может развиться катаракта, корковая слепота.

В периферической крови может снижаться количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, гамма-глобулинов. Вследствие лейкопении у пациентов, принимающих метотрексат, может возникнуть геморрагия, септицемия. Редко регистрируются перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия. Могут развиться тромбоэмболические изменения:

• Артериальный или церебральный тромбоз;
• Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или почечной вены;
• Легочная эмболия;
• Тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы редко возникает фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций. К осложнениям со стороны органов пищеварения относится гингивит, фарингит, язвенный стоматит. У некоторых пациентов возникает анорексия, затруднённое глотание, тошнота, рвота, понос. При изъязвлении слизистой оболочки пищеварительного тракта в кале появляется кровь, развивается желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, которые получают длительную терапию метотрексатом, повышается вероятность развития энтерита, фиброза и цирроза печени.

Иногда возникает цистит, нефропатия, азотемия, в моче появляется кровь. У женщин существует риск развития дисменореи, у мужчин – нестойкой олигоспермии. Редко у пациентов, принимающих метотрексат, нарушается процесс оогенеза и сперматогенеза, развиваются фетальные дефекты.

На коже может возникнуть эритема (покраснение, вызванное расширением капилляров), зуд, редко у пациентов выпадают волосы. Иногда развивается фотосенсибилизация, экхимозы (крупные кровоподтеки), угревидное высыпание, фурункулёз. Может усиливаться или уменьшаться пигментация кожи, образовываться волдыри, телеангиэктазии. Аллергические реакции проявляются лихорадкой, ознобом, сыпью, крапивницей, анафилактическим шоком. Возможно угнетение иммунитета, присоединение оппортунистической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной). Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору дозы и схемы назначения метотрексата, учитывают степень риска развития нежелательных реакций, проводят мониторинг показателей крови. При развитии осложнений препарат заменяют другим лекарственным средством и проводят симптоматическую терапию.

При случайном приёме высоких доз метотрексата симптомы передозировки отсутствуют. Врачи для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата немедленно вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно кальция фолинат. Доза препарата равна дозе метотрексата. Её вводят в течение первого часа. Решение о необходимости дальнейшего введения препарата решают коллегиально. При случайном приёме высоких доз метотрексата во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях проводят ощелачивание мочи.

Меры предосторожности при применении

Препарат пациенты принимают под тщательным контролем врача. Для своевременного выявления симптомов интоксикации ревматологи Юсуповской больницы контролируют состояние периферической крови. Количество лейкоцитов и тромбоцитов определяют сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца. В последующем анализ крови делают 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии – один раз в 1–2 недели. Пациентам определяют активность печёночных трансаминаз, проверяют функцию почек, периодически проводят рентгеноскопию органов грудной клетки.

Терапию метотрексатом прекращают при снижении количества форменных элементов крови до следующих показателей:

• Лимфоцитов – менее 1,5×10 9 /л;
• Нейтрофилов – менее 0,2×10 9 /л;
• Тромбоцитов менее 75×10 9 /л.

В случае повышения уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания проводят повторное измерение клиренса креатинина. При возрастании уровня билирубина проводят интенсивную дезинтоксикационную терапию. Исследование костномозгового кроветворения проводят до лечения, один раз в период терапии и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 часа. Это позволяет выявить признаки интоксикации, которую купируют введением кальция фолината.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом в повышенных и высоких дозах следят за кислотностью мочи. Реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня. Для этого накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня вводят внутривенно капельно смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах обязательно сочетают с усиленной гидратацией. Пациент получает до двух литров жидкости в сутки.

Ревматологи обращают внимание на снижение кроветворной функции костного мозга, вызванные применением метотрексата в сочетании с производными амидопирина, хлорамфениколом, индометацином. В этих случаях общее состояние пациента ухудшается, что опасно для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом прерывают, в противном случае это приводит к развитию геморрагического энтерита.

Если у пациента появляются признаки лёгочной токсичности (сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом прекращают из-за риска, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью врачи Юсуповской больницы означают метотрексат пациентам с нарушенной функцией печени или почек. В этом случае дозы препарата снижают.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом пациентам рекомендуют избегать употребления алкоголя и препаратов, которые токсически воздействуют на печень, длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении ревматоидного препарата пациенты принимают принимать каждый препарат в назначенное время. Если пропускают приём, последующую дозу не удваивают.

В период лечения ревматоидного артрита метотрексатом не проводят вакцинацию вирусными вакцинами. Пациентам рекомендуют избегать контакта с людьми, которые получили вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. При появлении признаков угнетения функции костного мозга пациентов Юсуповской больницы консультирует гематолог. Если появляются признаки кровотечений или кровоизлияний, чёрный дёгтеобразный стул, кровь в моче или кале либо точечные красные пятна на коже, пациентов консультирует хирург.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом следует соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (ножницами, безопасной бритвой), избегать занятий контактными видами спорта или иных ситуаций, при которых может произойти травма или кровоизлияние. Стоматологические вмешательства по возможности завершают до начала терапии или откладывают до нормализации картины крови, поскольку может повышаться риск микробных инфекций, замедляться процессы заживления, возникать кровоточивость дёсен. В ходе лечения пациентам рекомендуют соблюдать осторожность при использовании зубных нитей, щёток или зубочисток.

Если у пациента в результате применения метотрексата развилась тромбоцитопения, ему ограничивают частоту венозных пункций, не делают внутримышечных инъекций, проводят анализы мочи, кала и секретов на скрытую кровь. Пациентам проводят мероприятия, направленные на предотвращение запоров, не назначают препараты ацетилсалициловой кислоты. При лейкопении тщательно следят за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры эмпирически назначают антибиотики. Для того чтобы получить консультацию по поводу приёма метотрексата для лечения ревматоидного артрита, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

Основу терапии реактивных артритов составляют антибактериальные средства, НПВП, глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты из группы цитостатиков.

В отношении антибактериальной терапии существуют различные точки зрения. В частности, доказана ее эффективность при урогенитальных реактивных артритах, в то время как при постэнтероколитических вариантах заболевания антибиотики неэффективны (возможно, в связи с быстрой элиминацией жизнеспособного возбудителя из первичного очага и суставных тканей). Результаты исследований, выполненных в Скандинавии, свидетельствуют о том, что длительное применение у больных постэнтероколитическим реактивном артрите тетрациклина и ципрофлоксацина было сравнимо по эффективности с плацебо, а применение в течение 3 мес. комбинации офлоксацина и рокситромицина у 56 больных сальмонеллезным реактивным артритом не только не отличалось от плацебо-контроля, но и способствовало более высокой частоте развития системных проявлений заболевания (у 42 % пациентов по сравнению с 9 % в группе плацебо).

Напротив, в последних исследованиях была обоснована целесообразность раннего назначения антибактериальных препаратов при реактивном артрите, ассоциированных с хламидийной инфекцией. И хотя убедительных данных о влиянии антибиотиков на течение суставного синдрома не получено, доказано, что при полной элиминации хламидий реже развиваются хронические варианты течения заболевания.

Вместе с тем санация организма от хламидийной инфекции представляет собой достаточно сложную задачу. Это связано как с особенностями поражения (воспалительный процесс в урогенитальном тракте, как правило, не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие отделы), так и с биологическими особенностями возбудителя. Известно, что хламидии, представляющие собой грамотрицательные кокки (прокариоты), имеют две формы существования - в виде элементарных и ретикулярных телец. Элементарные тельца располагаются внеклеточно и могут неопределенно долгое время находиться в состоянии покоя. Ретикулярные тельца - метаболически активная форма внутриклеточного существования хламидий, ответственная за их репродукцию и оказывающая цитопатический эффект. При неадекватной антибактериальной терапии ретикулярные тельца могут превращаться в промежуточные L-формы (протопласты), которые по сравнению с элементарными тельцами имеют меньшие размеры и не чувствительны к действию антибиотиков, что и является причиной персистирующего течения инфекционного процесса.

При РеА хламидийной этиологии применяются антибиотики тетрациклинового ряда: тетрациклин по 2 г/сут, метациклин (рондомицин) по 0,9 г/сут, доксициклин (вибрамицин) по 0,3 г/сут, миноциклин (миноцин) по 0,2 г/сут. Из группы макролидов эффективны эритромицин (2,0 г/сут), спирамицин (9 млн ЕД/сут), рокситромицин (0,3 г/сут), кларитромицин (0,5 г/сут), из группы фторхинолонов - ципрофлоксацин (0,5 г/сут), офлоксацин (0,6 г/сут), ломефлоксацин (0,8 г/сут). Применение антибиотиков из группы пенициллинов при реактивном артрите хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L-формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии.

В целом, признавая необходимость длительного применения антибактериальных препаратов при урогенитальных реактивных артритах, следует отметить, что в литературе существуют различные мнения как в отношении самих препаратов, так и сроков лечения. Наиболее часто применяются препараты из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин - ципролет по 500 мг 2 раза в сутки). Следует особо подчеркнуть, что антибиотики следует принимать длительно (не менее 28 дней), поскольку 10-15-дневные курсы часто оказываются неэффективными и способствуют переходу в затяжное течение заболевания. Для исключения рецидивов урогенитальных реактивных артритах, которые могут быть обусловлены повторным инфицированием, необходимо назначать антибактериальную терапию и половым партнерам.

Для повышения эффективности эрадикации хламидий рекомендуется параллельно с 28-дневным курсом антибактериальной терапии проводить два 5-дневных курса циклоферона по 2 мл внутримышечно ежедневно с интервалом в одну неделю, а также применять системную энзимотерапию на протяжении всего курса лечения (вобэнзим в дозе 7 драже 3 раза в сутки или флогэнзим по 2 таблетки 3 раза в сутки). С целью профилактики дисбактериоза показан прием препаратов, нормализующих состав микрофлоры кишечника (линекс, бактисубтил, бифидумбактерин и др.).

В частности, найз (нимесулид) в 5-20 раз более активен в отношении ингибирования ЦОГ-2, чем другие НПВП, обладает высоким противовоспалительным эффектом, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости, а по анальгетической активности равен индометацину, диклофенаку и пироксикаму. Для препарата характерна высокая степень связывания с белками (99 %), он быстро проникает в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Обычная суточная доза найза составляет 200 мг, максимальная - 300 мг. Таблетки принимают 2 раза в день с достаточным количеством жидкости, предпочтительно до еды, при необходимости возможен прием в конце приема пищи или после еды.

Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущение в суставах в течение 7-10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффект используемого препарата. В случае отсутствия положительного эффекта производят замену одного НПВП на другой, который может быть представителем той же химической группы.

При высокой активности реактивного артрита , системных проявлениях заболевания, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение ГКС, обладающих выраженной противовоспалительной активностью. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30-60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. В случаях торпидного течения реактивного артрита с высокой иммунологической активностью быстрый и выраженный эффект может быть получен при назначении пульс-терапии (1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд в виде внутривенных инфузий).

Для повышения эффективности пульс-терапию глюкокортикоидами проводят в сочетании с циклофосфаном (1000 мг метипреда 3 дня подряд и 1000 мг циклофосфана внутривенно капельно на 400 мл изотонического раствора хлорида натрия в первые сутки терапии). Пульс-терапия оказывает отчетливый положительный эффект на клинико-лабораторную активность РеА уже спустя 1-2 дня после начала лечения.

При длительно сохраняющейся клинико-лабораторной активности реактивного артрита (хронизации процесса) с системными поражениями (лихорадка, снижение массы тела, лимфоаденопатия, анемия, поражение глаз и др.), развитием рефрактерности к проводимому лечению в комплексную терапию включают базисные препараты, способные модифицировать течение заболевания (уменьшать выраженность суставного синдрома, включая болевой синдром и экссудативный компонент воспаления) и индуцировать ремиссию реактивного артрита. Базисные препараты обладают кумулятивным действием, и их лечебный эффект развивается спустя 2-6 мес. от начала терапии.

Наиболее широко для лечения реактивного артрита используются салазопроизводные - сульфасалазин (салазопиридазин), обладающий антибактериальным и иммуносупрессивным эффектом. Начальная доза препарата составляет 0,5 г/сут, в последующем ее увеличивают до 2-3 г/сут; минимальный курс лечения составляет 6-8 мес. Используются также цитостатические препараты - метотрексат по 7,5-15 мг/нед., азатиоприн (имуран) по 100-150 мг/сут. Следует отметить, что при наличии кожно-слизистых поражений у больных реактивным артритом предпочтение отдается метотрексату. Препараты хинолинового ряда (делагил 0,25 г/сут, плаквенил 0,2 г/сут) для лечения больных реактивным артритаом используются значительно реже из-за их невысокой эффективности.

При достижении ремиссии заболевания базисный препарат не отменяют, а производят коррекцию дозы в сторону уменьшения (общая длительность терапии составляет многие месяцы, а иногда и годы). При неэффективности монотерапии возможна комбинация базисных средств с различным механизмом действия, например сульфасалазин и плаквенил, метотрексат и сульфасалазин, метотрексат, сульфасалазин и плаквенил и др. При приеме базисных препаратов у пациентов возможно развитие побочных эффектов (лейко- и тромбоцитопении, частые бактериальные и вирусные инфекции и др.), в связи с чем такие больные нуждаются в тщательном мониторинге.

В комплексной терапии реактивного артрита показано использование препарата артрофоон, оказывающего противовоспалительный и анальгетический эффекты за счет снижения концентрации ФНО-а и других провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе заболевания. Артрофоон назначается сублингвально в дозе 8 таб./сут (2 таб. 4 раза в день) при высокой и средней степени активности заболевания, при снижении клинико-лабораторных проявлений заболевания суточная доза уменьшается в 2 раза. С учетом базисных свойств препарата курс лечения, как правило, длительный - от 3 до 6 мес. и более (при хронических вариантах течения реактивного артрита). Побочных явлений при приеме артрофоона не зарегистрировано.

При высокой клинико-иммунологической активности заболевания, тромбоцитозе, недостаточной терапевтической эффективности проводимой комплексной терапии показано использование методов экстракорпоральной детоксикации - плазмафереза, в том числе и обменного, тромбоцитафереза, плазма- и криоплазмосорбции, гемосорбции. Выполняется 3-4 процедуры с интервалом в 3-5 дней.

В качестве патогенетической терапии при реактивном артрите используются и препараты системной энзимотерапии - вобэнзим и флогэнзим, оказывающие противовоспалительный, противоотечный, фибринолитический и иммуномодулирующий эффекты. Вобэнзим назначается в начальный период заболевания в дозе 7-10 драже 3 раза в сутки (препарат необходимо принимать за 40 мин до еды и запивать 150-200 мл воды) в течение 2-3 нед. с последующим уменьшением дозы до 15 драже в сутки. При хронизации процесса более предпочтительно назначение флогэнзима в дозе 3 драже 3 раза в сутки в течение 3-6 мес. Побочных эффектов при приеме препаратов системной терапии, как правило, не наблюдается.

Если на фоне проводимой терапии сохраняется высокая клинико-лабораторная активность реактивного артрита, то показано назначение средних или высоких доз глюкокортикоидов per os (преднизолон 40-60 мг/сут или метипред 32-48 мг/сут) или инфузионно в варианте пульс-терапии (метипред или метипред + циклофосфан), использование методов экстракорпоральной детоксикации. При переходе заболевания в затяжную или хроническуЛ форму назначаются базисные препараты (сульфасалазин, метотрексат, имуран и др.), препараты системной энзимотерапии (флогэнзим), а также симптоматическая терапия. Длительность базисной терапии определяется динамикой реактивного артрита, но, как правило, она продолжается многие месяцы и даже годы.

При доминировании в клинической картине реактивного артрита моно- и/или олигоартрита важное значение приобретает местная терапия. Вначале при необходимости проводится пункция пораженного сустава с удалением синовиальной жидкости (и ее последующим лабораторным исследованием) и внутрисуставным введением глюкокортикоидов (дипроспан по 1 мл в коленные суставы, по 0,5 мл в голеностопные и лучезапястные суставы). В 1 мл дипроспана содержится 2 мг бетаметазона динатрия фосфата, который хорошо всасывается и обеспечивает быстрый противовоспалительный и обезболивающий эффект, и 5 мг бетаметазона дипропионата, обладающего пролонгированным действием.

Местно используют диметилсульфоксид (ДМСО) в виде аппликаций (50 % раствор на дистиллированной воде изолировано или в сочетании с анальгином (0,5 г), гепарином (5000 ЕД), гидрокортизоном (12,5 мг) ежедневно, 5-7 процедур на курс, а также НПВП в виде мазей, кремов и гелей (диклофенакол, долгит, фастум гель, финалгель и др.). Поражения кожи и слизистых оболочек при реактивном артрите, как правило, не требуют специального лечения, в то время как при развитии увеита необходимо офтальмологическое обследование с назначением глюкокортикоидов местно или системно.

При энтезопатиях, которые у больных реактивным артритм часто отличаются упорным течением, консервативное лечение заключается в ограничении физических нагрузок, применении НПВП, локальном применении глюкокортикоидов, мазей и гелей, а также физиотерапевтических процедур. Инъекции дипроспана проводятся периартикулярно в наиболее болезненную точку, определяемую пальпаторно, или в область максимальной припухлости (избегать попадания иглы в ахиллово сухожилие!).

При уменьшении воспалительных явлений назначают физиотерапевтические процедуры (лазеротерапия гелий-неоновым лазером, магнитолазеротерапия, фонофорез гидрокортизона, диатермия, УФО, парафиновые и озокеритовые аппликации ча область пораженных суставов), массаж и лечебная гимнастика. При хронических формах РеА больные нередко нуждаются в длительной реабилитационной терапии.

После выписки из стационара больные реактивным артритом должны находиться под динамическим диспансерным наблюдением ревматолога (участкового терапевта) в течение 6 мес. после реконвалесценции при острой форме заболевания и более длительно - при хронических вариантах течения. Клинико-лабораторный контроль за активностью иммуновоспалительного процесса с выполнением общеклинического исследования крови и мочи, острофазовых реакций проводится каждые 3 мес. В случае, если больной получает цит. статические препараты, лабораторный контроль за показателями крови (количеством лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) проводится 1 раз в 2 мес.

Прогноз при реактивном артрите в основном благоприятный, по крайней мере в сравнени с такими нозологическими формами, как ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилоартрит. Длительность болезни в среднем составляет 3-5 мес однако у части пациентов (в 10-15 % случаев) заболевание приобретает затяжное течение с выраженным суставным синдромом, поражением глаз, кожи и слизистых оболочек. У HLA-B27+ пациентов прогноз заболевания менее благоприятен: у них чаще развиваются рецидивирующий артрит, ирит, иридоциклит, энтезопатии, поражение подвздошно-крестцовых сочленений, анкилозирующий спондилит.

Медицинский эксперт статьи

Принципы лечения реактивных артритов:

• разработка дифференцированной терапии с учётом выявленных инфекций, длительности течения и степени активности реактивного артрита;
• проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами у детей старше 10 лет) при остром реактивном артрите, ассоциированном с хламидийной инфекцией;
• назначение комбинированной терапии иммуномодуляторами и антибиотиками (макролидами, тетрациклинами у детей старше 10 лет) при хроническом течении реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции;
• назначение антибиотиков (аминогликозидов) больным с острым и хроническим течением постэнтероколитического варианта реактивного артрита и серологическими маркёрами кишечных инфекций;
• проведение антибактериальной терапии перед назначением иммуносупрессивных препаратов. Если ребёнок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериальной терапии производят временную отмену базисного лечения;
• лечение НПВП и внутрисуставное введение ГК применяют у больных с реактивным артритом в качестве симптоматической терапии по необходимости.

Три вида лечения реактивного артрита.

• Этиотропное.
• Патогенетическое.
• Симптоматическое.

Этиотропное лечение реактивного артрита

В связи с тем, что хламидия - внутриклеточный паразит, выбор антибактериальных препаратов ограничен их способностью накапливаться внутриклеточно. Препараты выбора: макролиды, тетрациклины и фторхинолоны.

Однако, тетрациклины и фторхинолоны токсичны, обладают побочными эффектами, ограничивающими их применение в детской практике. В связи с этим наиболее часто для лечения хламидиоза у детей используют макролиды (азитромицин, рокситромицин, спирамицин, джозамицин). У подростков возможно использование доксициклина (дети старше 12 лет).

Лечение антибиотиком более эффективно в острой стадии синдрома Рейтера (хламидий активно размножаются, и метаболически активное ретикулярное тельце чувствительно к антибактериальным препаратам).

При хламидиозе не назначают антибиотики пенициллинового ряда в связи с возможностью перехода хламидий в L-подобные формы и развитием хронической персистирующей хламидийной инфекции.

Этиотропное лечение реактивного артрита ассоциированного с кишечной инфекцией

Для реактивных артритов, связанных с кишечной инфекцией, однозначных рекомендаций по антибактериальной терапии не существует. Предполагают, что к началу манифестации артрита инфекция уже купирована и нет необходимости в лечении антибактериальными средствами. По мнению некоторых ревматологов, прогноз при реактивном артрите и возможность его трансформации в хроническую форму, ювенильный спондилоартрит, псориатический артрит связаны с наследственной предрасположенностью пациента и этиологией заболевания, однако не зависит от проведённой антибактериальной терапии. Всем детям с реактивным артритом при выявлении антител к бактериям кишечной группы в диагностических титрах или бактерий кишечной группы при бактериологическом обследовании кала целесообразно проведение антибактериальной терапии. Препараты выбора - аминогликозиды (амикацин).

Антибактериальная терапия позволяет добиться сероконверсии, клинической ремиссии у большинства больных и даёт возможность назначить при необходимости иммуносупрессивные препараты.

Монотерапия антибиотиками недостаточна при затяжном и хроническом течении реактивного артрита, ассоциированном с персистирующей хламидийной инфекцией.

В этот период, как правило, рецидивирует лишь суставной синдром, а не вся триада симптомов. Учитывая особенности взаимодействия микро- и макроорганизма целесообразно использование различных иммуномодулирующих средств для лечения хронического хламидийного артрита.

У больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией иммунная система функционирует неадекватно, и полноценный иммунный ответ не формируется или формируется слишком медленно. Над защитными реакциями преобладают иммунопатологические. Учитывая эти особенности, показано применение различных иммуномодулирующих средств, влияющих на иммунный ответ макроорганизма. Иммуномодуляторы активируют иммунный ответ и опосредованно индуцируют активность микроорганизма, что делает его доступным для воздействия антибиотиков.

Необходимо отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Однако если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений.

Группы препаратов в зависимости от влияния на систему иммунобиологического надзора:

• препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);
• препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
• препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);
• препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты.

Для лечения реактивных артритов хламидийной этиологии у детей разработаны и апробированы схемы терапии с использованием тимуса экстракта, азоксимера.

Схема комбинированного лечения экстрактом тимуса (тактивин) и антибиотиком у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Тимуса экстракт подкожно по 1,0 мл через день, общее количество инъекций - 10.

Антибиотик назначают на 5-й день лечения, т.е. после второй инъекции тимуса экстракта. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин) в возрастных дозах. У детей старше 12 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком составляет 7-10 дней для блокады 2-3 жизненных циклов хламидий.

Тимуса экстракт (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериального лечения.

Общая продолжительность курса комбинированной противохламидийной терапии - 20 дней.

Контроль общего анализа крови целесообразно проводить 1 раз в 7 дней, биохимические показатели контролировать до и после начала лечения.

Схема комбинированного лечения глюкозаминил мурамилдипептидом и антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Глюкозаминил мурамилдипептид в виде сублингвальных таблеток. Детям до 5 лет целесообразно назначать по 1 мг 3 раза в день, детям старше 5 лет - 2 мг 3 раза в день. Курс лечения - 24 дня.

Антибиотик на 7-й день приёма глюкозаминил мурамилдипептида. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин) в возрастных дозах. У детей старше 8 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком 7-10 дней для перекрытия 2-3 жизненных циклов хламидий.

Глюкозаминил мурамилдипептид до 24-го дня после завершения курса антибактериального лечения.

Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических показателей до и после начала лечения.

Схема комбинированного лечения азоксимером (полиоксидоний) и антибиотиками у больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Азоксимер внутримышечно по 0,03 мг на одно введение. Препарат вводят через день, общее число инъекций - 10.

Антибиотик после 2-й инъекции азоксимера, то есть на 4-й день лечения. Возможно использование любого антибиотика, обладающего противохламидийной активностью: макролиды (азитромицин, рокситромицин, джозамицин и т.д.) в возрастных дозах (приведены выше). У детей старше 8 лет возможно использование доксициклина. Курс лечения антибиотиком не менее 7-10 дней для перекрытия 2-3 жизненных циклов хламидий.

Азоксимер (до 10 инъекций) после завершения курса антибактериальной терапии.

Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней, контроль биохимических показателей до и после начала лечения.

На 5-7-й день от начала лечения иммуномодулятором у больных хроническим реактивным артритом возможно обострение суставного синдрома, проявляющееся нарастанием экссудации в суставе, усилением болевого синдрома и нарушением функции сустава. У ряда больных также может отмечаться повышение температуры.

Обострение суставного синдрома можно расценивать как переход неактивной фазы жизненного цикла хламидий в активную вследствие стимуляции иммунного ответа на фоне лечения иммуномодулятором. Активация внутриклеточно расположенных хламидий приводит к их интенсивному делению, разрушению макрофагов с последующим обострением суставного синдрома. Этот феномен - положительный эффект лечения иммуномодулятором, в связи с тем, что в этот период микроорганизм становится чувствительным к воздействию антибактериальных препаратов.

Для купирования островоспалительных изменений в суставах целесообразно внутрисуставное введение rjhnbrjcnthjbljd, применение НПВП в возрастных дозах.

Контроль эффективности патогенетического и этиотропного лечения проводят не ранее, чем через 1 мес, оптимально - через 3 мес после проведённого лечения.

При неэффективности курса комбинированного лечения рекомендованы повторные курсы лечения со сменой иммуномодуляторов и антибиотиков.

В ряде случаев после успешно проведённого лечения возможно реинфицирование, что требует повторного назначения противохламидийной терапии.

Важный фактор успешного лечения ребёнка с реактивным артритом, ассоциированного с хламидийной инфекцией, - диагностика и лечение членов семьи больного.

Для лечения суставного синдрома при реактивном артрите применяют НПВП.

В рамках лечения подбирают наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. При использовании НПВП в ревматологии нужно помнить о том, что развитие противовоспалительного эффекта отстаёт по времени от анальгезирующего. Обезболивание происходит в первые часы после приёма, в то время как противовоспалительный эффект появляется только на 10-14-й день постоянного, регулярного приёма НПВП.

Лечение начинают с минимальной дозы, повышая её через 2-3 дня при хорошей переносимости. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся хорошей переносимостью, при сохранении ограничений на максимальные дозы ацетилсалициловой кислоты, индометацина, пироксикама.

При длительном курсовом лечении НПВП принимают после еды (в ревматологии). Для получения быстрого анальгезирующего и жаропонижающего эффекта НПВП назначают за 30 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая 0,5-1 стаканом воды. После приёма НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Время приёма препарата определяется временем максимально выраженной симптоматики, с учётом хронофармакологии препаратов, что позволяет достичь большего эффекта при меньшей суточной дозе. При утренней скованности целесообразен как можно более ранний приём быстро всасывающихся НПВП или назначение на ночь длительно действующих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, используемые в детской практике и рекомендуемые дозы

Доза, мг/кг в день

Кортикостероиды - наиболее мощные противовоспалительные средства, используемые в лечении реактивных артритов в острый период и период обострения суставного синдрома. Однако их применение ограничено преимущественно внутрисуставным способом введения.

Внутрисуставное введение кортикостероидов пролонгированного действия - важная составляющая комплексного лечения реактивного артрита. Метилпреднизолон и бетаметазон обладают выраженным местным противовоспалительным эффектом.

В настоящее время синтезированы кортикостероиды для внутрисуставного введения; их применение позволило существенно повысить эффективность и безопасность локальной терапии. Препараты пролонгированного действия: метилпреднизолона ацетат - препарат средней продолжительности действия, бетаметазона ацетат + бетаметазона натрия фосфат и бетаметазона пропионат + бетаметазона натрия фосфат - длительно действующие средства.

Кортикостероиды, введённые в полость сустава, обладают быстрым местным и системным противовоспалительным эффектом. Об этом свидетельствует статистически достоверное уменьшение воспалительных изменений в пунктированных и непунктированных суставах, числа и выраженности внесуставных проявлений у всех больных уже в течение первых 12-24 ч после введения препарата. Общий противовоспалительный эффект локальной терапии глюкокортикостероидами - следствие системной абсорбции введённых в сустав гормонов, составляющей 30-90%. Быстродостигаемый терапевтический эффект локального введения пролонгированных глюкокортикостероидов позволяет купировать острые воспалительные изменения при реактивном артрите.

Глюкокортикостероиды в полость сустава или вокруг него вводят лишь при признаках экссудации. Предпочтение отдают метилпреднизолону. При его недостаточной эффективности или непродолжительности действия, для достижения более выраженного и стойкого эффекта оптимально использование бетаметазона, содержащего быстро- и медленно всасывающуюся фракцию бетаметазона (немедленное развитие эффекта и его пролонгирование соответственно).

При высокой терапевтической эффективности локальная терапия кортикостероидами не имеет каких-либо существенных побочных эффектов.

Побочные эффекты в результате нарушения правил применения при локальной терапии глюкокортикостероидами:

• атрофия кожи, подкожной клетчатки, мышц при попадании препарата подкожно;
• синдром Кушинга;
• гормонозависимость, гормонорезистентность;
• инфекционные осложнения при нарушении правил асептики и антисептики при проведении артроцентеза;
• пролиферативные реакции.

Побочные реакции, традиционные для всех глюкокортикостероидов развиваются при частом, бесконтрольном внутрисуставном введении препаратов. Они наиболее выражены при использовании бетаметазона, относящегося к сильным долгодействующим глюкокортикостероидом.

Частоту введения глюкокортикостероидов определяет активность суставного синдрома, но не чаще 1 раза в месяц.

Иммуносупрессивную терапию применяют при хроническом течении артрита, появлении признаков спондилоартрита, особенно у HLA-B27 позитивных больных при высоких лабораторных показателях СОЭ, сывороточной концентрации С-реактивного белка, IgG. Препарат выбора - сульфасалазин, реже метотрексат.

Сульфасалазин применяют у больных с острым и хроническим течением реактивного артрита, угрожаемых по развитию спондилоартритов, HLA-B27 позитивных пациентов, с клиническими признаками заинтересованности крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника. Основные фармакологические эффекты препарата - противовоспалительный и антибактериальный (бактериостатический). У детей с риском развития ювенильного спондилоартрита сульфасалазин используют в качестве болезнь-модифицирующего препарата (базисной терапии). Сульфасалазин - препарат выбора при спондилоартропатиях, ассоциированных с хроническим воспалительным процессом в кишечнике (неспецифическом язвенном колите и болезни Крона). Препарат рекомендован для использования при олигоартикулярных и полиартикулярных вариантах суставной формы ювенильного ревматоидного артрита.

При наличии показаний и для предотвращения появления побочных эффектов необходимо начинать лечение с низких доз - 250 мг в день (по 125 мг в 2 раза в сутки). Дозу препарата постепенно повышают под контролем клинико-лабораторных показателей (числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов; сывороточной концентрации мочевины, креатинина, уровня трансаминаз, билирубина сыворотки крови) по 125 мг в 5-7 дней до терапевтической дозы. Рекомендуемые дозы 30-40 мг/кг массы 1 раз в сутки до 60 мг/кг 2 раза в сутки во время еды или после еды, запивая молоком. Клинический эффект наступает к 4-8-й неделе лечения.

Течение и прогноз

У большинства детей реактивный артрит заканчивается полным выздоровлением. Такой исход типичен в случае развития реактивного артрита, связанного с иерсиниозной и кампилобактерной инфекцией. У части больных эпизоды реактивного артрита рецидивируют, появляются признаки спондилоартрита, особенно у HLA-B27 позитивных больных. В литературе существуют данные, что у 3 из 5 больных, позитивных по HLA-B27 после перенесённого реактивного артрита, вызванного сальмонеллёзом, развивается псориаз. По нашим данным, у некоторых больных с реактивным артритом в процессе наблюдения происходит трансформация в типичный ювенильный ревматоидный артрит, со всеми соответствующими клинико-рентгенологическими изменениями.

[1], [2], [3], [4], [5]