Мофетила микофенолат при артрите

Русское название

Латинское название вещества Микофенолата мофетил

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Микофенолата мофетил

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Микофенолата мофетил

Белый или не совсем белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде (растворимость возрастает при закислении среды), растворимый в метаноле, частично растворимый в этаноле, хорошо — в ацетоне.

Фармакология

Селективно ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу и тормозит синтез гуанозин нуклетоида de novo. Оказывает выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их пролиферацию в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Угнетает также образование антител B-лимфоцитами. Предотвращает гликозилирование лимфоцитарных и моноцитарных гликопротеинов, участвующих в межклеточном взаимодействии с эндотелием, и уменьшает миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата, блокирует воздействие мононуклеаров на синтез ДНК и пролиферацию.

При приеме внутрь быстро всасывается и полностью пресистемно гидролизуется, образуя микофеноловую кислоту (активный метаболит). Абсолютная биодоступность ее составляет 94% (в плазме практически не обнаруживается мофетила микофенолат). Время достижения C_max (24,5 мкг/мл) составляет 0,8–0,9 ч. В ранние сроки (первые 40 дней после аллотрансплантации почки) C_max и время достижения ее примерно на 50% ниже. Микофеноловая кислота на 97% связана с альбумином плазмы. Средний объем распределения — 3,6–4,0 л/кг. В тканях превращается в глюкуронид (связывается с альбумином — 82%). При высокой концентрации в плазме глюкуронида возможна конкуренция за места связывания с белками. Через 6–12 ч в крови определяется второй пик, обусловленный энтерогепатической циркуляцией. Т_1/2 составляет 17,9 ч, плазменный Cl — 193 мл/мин. Почками выводится около 87% введенной дозы, кишечником — 6%. Экскретируется главным образом глюкуронид, в моче обнаруживаются еще 3 метаболита и менее 1% микофеноловой кислоты.

В сочетании с азатиоприном и циклоспорином, а также с индукционным курсом антитимоцитарного глобулина уменьшает частоту неблагоприятных исходов в первые 6 мес после трансплантации.

Применение вещества Микофенолата мофетил

Профилактика острого отторжения органа и лечение отторжения аллогенного трансплантата (в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами).

Противопоказания

Гиперчувствительность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ , беременность, кормление грудью, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Побочные действия вещества Микофенолата мофетил

Тошнота, рвота, диарея, запор, лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, повышение частоты инфекционных и септических осложнений; головная боль, инсомния, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка, периферические отеки, ротоглоточный кандидоз, гематурия, канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер- или гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.

Взаимодействие

Пробенецид и другие препараты, влияющие на канальцевую секрецию, увеличивают плазменную концентрацию микофеноловой кислоты. Антациды, содержащие гидроксиды магния и алюминия, уменьшают абсорбцию. ЛС , изменяющие флору ЖКТ , могут нарушать энтерогепатическую циркуляцию. Может снижать эффективность пероральной контрацепции. Азатиоприн повышает риск развития лимфом, особенно кожи.

При одновременном приеме ингибиторов протонного насоса (например, лансопразола, пантопразола) пациентами, получающими после трансплантации микофенолата мофетил, снижается воздействие микофеноловой кислоты (MФК). C_max MФК уменьшается на 30-70% и AUC на 25-35%. Клинических последствий снижения экспозиции МФК у больных, получавших ИПП, не было установлено. Поскольку клиническое значение этого взаимодействия не установлено, ингибиторы протонного насоса следует применять с осторожностью у пациентов, получающих микофенолата мофетил.

Источник информации

Передозировка

Симптомы: увеличение частоты желудочно-кишечных и гематологических (в частности нейтропении) побочных эффектов.

Лечение: уменьшение дозы или отмена препарата. Для ускорения экскреции возможно назначение секвестрантов желчных кислот. Небольшие количества глюкуронида могут быть удалены с помощью гемодиализа (микофеноловая кислота не диализуется).

Пути введения

Меры предосторожности вещества Микофенолата мофетил

Необходимо учитывать возможность повышения риска развития лимфопролиферативных процессов (около 1% случаев), регулярно контролировать состав периферической крови, при снижении числа нейтрофилов ниже 1,3·10 3 /мкл показана редукция дозы или перерыв в лечении (и проведение соответствующей терапии). В случае уменьшения скорости клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин не рекомендуется использование более 2 раз в сутки. Во время и в течение 6 нед после окончания курса обязательна надежная контрацепция; если беременность тем не менее возникла, следует рассмотреть возможность ее прерывания.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Связанные новости

Торговые названия

• Лекарства и субстанции
  • Указатель лекарств и субстанций
  • Указатель действующих веществ
  • Производители
  • Фармакологические группы
    • Классификация фармакологических групп
    • Указатель фармакологических групп
  • АТХ классификация
  • Классификация лекарственных форм
  • Справочник болезней
    • Международная классификация болезней (МКБ-10)
    • Указатель болезней и состояний
  • Взаимодействие лекарств (действующих веществ)
  • Указатель фармакологических действий
  • Проверка подлинности упаковок по 3D
  • Поиск регистрационных удостоверений
• БАДы и другие ТАА
  • БАДы
    • Указатель БАДов
    • Классификация БАДов
  • Другие ТАА
    • Указатель других ТАА
    • Классификация других ТАА
• Цены
  • Цены на ЖНВЛП
  • Цены на лекарства и другие ТАА в Москве
  • Цены на лекарства и другие ТАА в Санкт-Петербурге
  • Цены на лекарства и другие ТАА в регионах
• Новости и события
  • Новости
  • События
  • Пресс-релизы фармкомпаний
  • Архив мероприятий
• Продукты и сервисы
  • Цены на ЖНВЛП
  • 3D-упаковки
  • Гармонизация
  • Забраковка
  • Взаимодействие
  • Фармэквивалентность
  • Электронные версии справочников для врачей
  • Мобильные приложения
  • Поиск лечебных учреждений в РФ
• Библиотека
  • Книги
  • Cтатьи
  • Нормативные акты
• О компании
• Аптечка
• Интернет-магазин

Все права защищены. Не разрешается коммерческое использование материалов. Информация предназначена для медицинских специалистов.

Ревматоидный артрит – распространенное заболевание; в индустриальных странах его диагносцируют у 0,5–1,5 % жителей. Заболевание проявляется полиартритом (поражение суставов рук, стоп, коленей), развивается в течение ряда лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов.

При ревматоидном артрите в полости сустава происходит разрастание синовиальной ткани, клетки которой выделяют матриксные металлопротеиназы (коллагеназы, стромелизины, желатиназы), разрушающие хрящевую и костную ткань.

IL-1 продуцируется в основном макрофагами, действует на специфические для него рецепторы и способствует воспалительной реакции и разрушению хрящевой и костной ткани. IL-1 стимулирует экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и таким образом способствует инфильтрации синовиальной ткани лейкоцитами; стимулирует экспрессию генов синтеза провоспалительных простагландинов и матричных металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизины); стимулирует пролиферацию прекурзоров остеокластов и активность зрелых остеокластов и таким образом способствует резорбции костной ткани.

TNF-α выделяется макрофагами и способствует развитию ревматоидного артрита:

— стимулирует экспрессию молекул адгезии для лейкоцитов в эндотелии сосудов, что способствует диапедезу (проникновению) лейкоцитов из крови в окружающие ткани;

— способствует секреции IL-1 макрофагами;

— вместе с IL-1 стимулирует синтез фибробластами и хондроцитами металлопротеиназ, которые вызывают деградацию хрящевой ткани суставов;

— ингибирует синтез протеогликана в хрящевой ткани.

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды и НПВС улучшают качество жизни больных (уменьшают боли, отёк суставов), но не замедляют развитие заболевания. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и I2, которые снижают образование IL-1).

Первыми лекарственными средствами, которые замедляли развитие ревматоидного артрита, были препараты золота, которые стали применять при ревматоидном артрите примерно с 1920 г. Далее способность вызывать ремиссию при ревматоидном артрите была обнаружена у D-пеницилламина и противомалярийных средств – хлорохина и гидроксихлорохина. Все эти препараты стали называть противоревматоидными средствами, модифицирующими (контролирующими) заболевание.

Так как терапевтический эффект этих противоревматоидных средств при системном их назначении проявляется не сразу (например, соединения золота начинают действовать через 3–6 мес.), эти препараты стали называть медленнодействующими противоревматоидными средствами. Отечественные клиницисты называют их базисными средствами.

У тех больных, которые проходят полный курс лечения указанными препаратами, наступает обычно значительное улучшение их состояния. Однако эти противоревматоидные средства вызывают серьёзные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение.

В настоящее время указанные препараты в значительной степени вытеснены другими противоревматоидными средствами, модифицирующими заболевание.

По данным доказательной медицины, наилучшими противоревматоидными средствами считают метотрексат, сульфасалазин, гидроксихлорохин.

Препараты второго ряда – ауранофин, лефлуномид, микофенолата мофетил, инфликсимаб, этанерцепт.

Эффективны, но вызывают выраженные побочные эффекты препараты золота для парентерального введения, D-пеницилламин, азатиоприн, циклофосфамид.

Метотрексат (Methotrexate) – цитостатик из группы антиметаболитов. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и, соответственно, образование пуриновых оснований и синтез ДНК. Метотрексат снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение IL-1 и TNF-α. При применении метотрексата уменьшается уровень IgM в сыворотке крови. Применяют метотрексат в качестве противоопухолевого и иммуносупрессорного средства.

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие. Противовоспалительный эффект не связан с цитотоксическим действием метотрексата и объясняется высвобождением в очаге воспаления аденозина (эндогенный противовоспалительный агент; снижает адгезию нейтрофилов, уменьшает продукцию нейтрофилами супероксидного аниона и других токсических O2-радикалов).

При ревматоидном артрите метотрексат назначают внутрь (возможно внутримышечное и внутривенное введение). Противоревматоидное действие препарата начинается примерно через 1 мес. и достигает максимума через 4 мес. Препарат сравнительно хорошо переносится; около 50 % больных ревматоидным артритом применяют метотрексат в течение 5 лет.

Побочные эффекты метотрексата:

– тошнота, рвота, диарея;

– возможно угнетение костного мозга;

– интерстициальный фиброз лёгких.

Для профилактики побочных эффектов при применении метотрексата назначают препараты фолиевой кислоты.

Сульфасалазин (Sulfasalazine) – комбинированный препарат сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты, обладающей противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Назначают сульфасалазин внутрь; около 20–30 % всасывается в тонком кишечнике. Противоревматоидное действие проявляется примерно через 2 мес.

Побочные эффекты сульфасалазина:

Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine; плаквенил) и хлорохин (Chloroquine; хингамин) – противомалярийные средства из группы 4-аминохинолинов. Помимо противопротозойного действия эти препараты оказывают противовоспалительное и иммуносупрессорное действие при лечении ревматоидного артрита. Механизм действия недостаточно ясен. Считают, что эти соединения как слабые основания проникают в макрофаги и нейтрофилы, повышают pH цитоплазмы и в связи с этим снижают способность макрофагов и нейтрофилов высвобождать токсические O2-радикалы и лизосомальные ферменты, уменьшают способность макрофагов обрабатывать и презентировать антиген и высвобождать IL-1 и TNF-α.

У больных ревматоидным артритом при систематическом назначении внутрь гидроксихлорохин и хлорохин начинают оказывать терапевтическое действие примерно через 1–2 мес. Указанные препараты применяют также при коллагенозах, в частности при системной красной волчанке.

По сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином, гидроксихлорохин и хлорохин менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время при их применении возможны:

– ретинопатия (снижение остроты зрения);

– отложение пигмента в роговице, помутнение роговицы;

– фотосенсибилизация кожи, сыпи, кожный зуд;

Гидроксихлорохин в меньшей степени, чем хлорохин, оказывает влияние на зрение и отложение пигмента в роговице.

Лефлуномид (Leflunomide) – производное изоксазола; синтезирован в качестве противоревматоидного средства. Ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, и таким образом нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов и, соответственно, синтез ДНК. Препарат нарушает активацию ThCD4+, снижает синтез TNF-α, продукцию антител. Кроме того, лефлуномид уменьшает активность ЦОГ-2, экспрессию молекул адгезии. В связи с этим лефлуномид оказывает антипролиферативное, иммуносупрессорное и противовоспалительное действие.

Назначают лефлуномид внутрь. Терапевтический эффект начинается через месяц и увеличивается в течение 4–5 месяцев. Через 6–12 месяцев лечения ремиссия заболевания наступает у 15–25 % больных.

Побочные эффекты лефлуномида:

– нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil) – пролекарство с достаточно высокой биодоступностью. Назначается внутрь и в организме превращается в мофетиловую кислоту – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, необходимой для синтеза гуанозина. Так как лимфоциты особенно зависят от синтеза пуринов de novo, микофенолата мофетил действует избирательно на Т- и В-лимфоциты.

Применяют микофенолата мофетил при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, для профилактики отторжения трансплантата (возможно внутривенное введение) при трансплантации сердца, почек, печени.

Инфликсимаб (Infliximab; ремикейд) – препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к TNF-α. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке, болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит), болезни Крона. Вводят внутривенно. При ревматоидном артрите инфликсимаб обычно комбинируют с метотрексатом.

Адалимумаб (Adalimumab) – препарат человеческих моноклональных антител по отношению к TNF-α. Вводят под кожу при ревматоидном артрите. Улучшение состояния больных отмечают через 2 недели.

Этанерцепт (Etanercept) – комплексный препарат рекомбинантных фрагментов растворимых рецепторов TNF-α (снижают активность TNF-α) в соединении с Fc доменом IgG человека. Этанерцепт блокирует рецепторы TNF-α и таким образом препятствует действию TNF-α. Препарат вводят под кожу 2 раза в неделю. Через 3 мес. отмечают существенное улучшение состояния больных ревматоидным артритом. При прекращении лечения заболевание обостряется.

При применении препаратов, нарушающих действие TNF-α, снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям (возможны кокковые, пневмоцистные, грибковые инфекции).

Анакинра (Anakinra) – рекомбинантный препарат несколько модифицированного IL-1ra (естественный блокатор рецепторов IL-1). Анакинра блокирует провоспалительное действие IL-1. При ревматоидном артрите ежедневные подкожные инъекции препарата через 4–6 недель вызывают значительное улучшение состояния больного. Не отмечено повышения риска инфекционных заболеваний.

Натрия ауротиомалат (Sodium aurothiomalate) и ауранофин(Auranofin) – водорастворимые соли золота, которые при ревматоидном артрите оказывают выраженный терапевтический эффект у 30–60 % больных. Малоэффективны при артритах другой этиологии. Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, вначале ежедневно, затем каждую неделю, позже – каждый месяц. Ауранофин назначают внутрь. Существенное улучшение наступает через 4–6 мес.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани суставов и захватываются макрофагами. При этом снижается способность макрофагов обрабатывать и презентировагь антиген, уменьшается высвобождение IL-1 и TNF-α. При применении препаратов золота снижается уровень ревматоидного фактора (IgM).

Препараты золота оказывают выраженное побочное действие примерно у 30 % больных; многие больные вынуждены прекращать лечение. Характерно поражение мембран клеток слизистых оболочек – язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит. Также возможны нарушения функции почек (протеинурия), гепатотоксическое действие, нейропатии, энцефалопатия, нарушения кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения).

D-Пеницилламин (D-Penicillamine; купренил) – диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина).

Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb, Ζn. В связи со способностью связывать Сu применяется при болезни Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия; связана с нарушением утилизации Сu). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

У больных ревматоидным артритом D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 2–3 мес. лечения. Механизм действия неясен. Возможно, что в связи с хелатированием Ζn, Сu D-пеницилламин может снижать активность матриксных металлопротеиназ. Из-за побочных эффектов D-пеницилламина примерно 40 % больных преждевременно прекращают лечение. Препарат вызывает:

– тошноту, рвоту, диарею;

– потерю вкуса соленого и сладкого;

– нарушения функции почек (протеинурия);

– угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

– возможны пневмонии и фиброз лёгких.

Азатиоприн(Azathioprine) – цитостатик из группы антиметаболитов. В организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Препарат применяют в качестве иммуносупрессора при трансплантации тканей и органов, а также при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. При ревматоидном артрите терапевтический эффект азатиоприна проявляется через 2–3 месяца систематического назначения.

Побочные эффекты азатиоприна:

– снижение сопротивляемости к инфекциям;

– нарушения функции печени;

Из других иммуносупрессоров при ревматоидном артрите применяют циклоспорин, циклофосфамид.

При ревматоидном артрите применяют также средства, замедляющие деструкцию хрящевой ткани и способствующие её восстановленю, в частности хондроитина сульфат, глюкозамин.

Хондроитина сульфат (Chondroitine sulfate) – высокомолекулярный мукополисахарид. Снижает дегенеративные процессы в хрящевой ткани суставов (ингибирует ферменты, разрушающие хрящевую ткань). Стимулирует процессы регенерации, биосинтез глюкозаминогликанов и продукцию внутрисуставной жидкости. Применяют хондроитина сульфат внутрь или внутримышечно при артропатиях, остеоартрозах, межпозвоночном остеоартрозе. Наружно применяют в виде мази.

Глюкозамин (Glucosamine) стимулирует регенерацию хрящевой ткани, синтез аминогликанов, нормализует продукцию внутрисуставной жидкости. Оказывает противовоспалительное действие, уменьшает болезненность в суставах. Назначают глюкозамин внутрь при остеоартрозе коленного или тазобедренного сустава, остеохондрозе позвоночника.

Дата добавления: 2015-06-04; просмотров: 1396; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных | ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: При сдаче лабораторной работы, студент делает вид, что все знает; преподаватель делает вид, что верит ему. 9561 — | 7358 — или читать все…

Прогресс в понимании патогенеза и лечения ревматических заболеваний с поражением почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов. В связи с улучшением выживаемости больных вследствие применения циклофосфамида и кортикостероидов, на первый план вышли вопросы, связанные с длительностью терапии, в частности снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне иммуносупрессивной терапии. Многие иммунодепрессанты, применяемые при волчаночном нефрите, сначала эффективно и безопасно использовались в трансплантологии солидных органов. Мофетила микофенолат (Селлсепт, ММФ) в настоящее время широко используется в трансплантологии. В первых сообщениях отдельных случаев применения мофетила микофенолата, описывающих преимущества терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом, затем в небольших исследованиях и больших рандомизированных контролируемых исследованиях доказана необходимость использования ММФ при данной патологии (особенно при волчаночном нефрите). Применение ММФ при других ревматологических заболеваниях с вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время проводится много исследований применения ММФ при данной патологии. В данной статье представлены опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских центров Нью-Йорка использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с поражением почек. (Transplantation 2005;80:S265-S271)

Ключевые слова: фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA нефропатия, волчаночный нефрит, мофетила микофенолат, системная красная волчанка.

Прогресс в понимании патогенеза и лечения ряда ревматических заболеваний с поражением почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов 1. Особенно заметно это на примере волчаночного нефрита. В связи с улучшением выживаемости больных вследствие широкого применения циклофосфамида и кортикостероидов, на первый план вышли новые проблемы [5]. Одна из них касается терапии пациентов, у которых интенсивная терапия была неэффективной, или по ее окончанию развился рецидив заболевания. Вторая проблема состоит в том, какие препараты применять в качестве поддерживающей терапии после индукции ремиссии. Третий вопрос касается способа снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне приема иммунодепрессантов. Бесплодие, алопеция, рак мочевого пузыря, повышенный риск инфекционных осложнений являются наиболее выраженными побочными эффектами циклофосфамида. Побочные эффекты кортикостероидов в высоких дозах являются не менее серьезными [6, 7].

Многие иммунодепрессанты, применяемые в лечении СКВ, впервые использовались как эффективные и безопасные средства при трансплантации солидных органов. Пульс-терапия метилпреднизолоном, циклоспорин и такролимус начали применяться у больных с СКВ после того, как использовались у больных после пересадки почек. ММФ в настоящее время широко применяется в трансплантологии и является высокоэффективным в снижении частоты острого отторжения у больных после трансплантации почек [8, 9]. Иммунодепрессивное действие ММФ и его другие свойства связанны с подавлением фермента, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo [10]. ММФ угнетает пролиферацию лимфоцитов, нарушает экспрессию молекул адгезии клеточных мембран, снижает продукцию антител, и вероятно обладает другими иммунологическими эффектами у больных с ревматологическими заболеваниями с поражением почек.

В первых сообщениях отдельных случаев применения мофетила микофенолата, описывающих преимущества терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом, затем в небольших исследованиях и больших рандомизированных контролируемых исследованиях доказана необходимость использования ММФ при данной патологии (особенно при волчаночном нефрите). Применение ММФ при других ревматологических заболеваниях с вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время проводится много исследований применения ММФ при данной патологии. В данной статье представлены опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских центров Нью-Йорка использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с поражением почек.

ММФ при волчаночном нефрите

Из всех ревматологических заболеваний, протекающих с поражением почек, наиболее широко и успешно ММФ применяется при СКВ и волчаночном нефрите. Результаты многочисленных исследований на животных, сообщений отдельных случаев и небольших исследований у больных с СКВ свидетельствуют, что ММФ может применяться у отдельных пациентов, которые резистентны к другим иммунодепрессантам, у больных с непереносимостью этих препаратов, или возникновением рецидива после окончания такой терапии. В этих исследованиях принимали участие не только больные с тяжелым поражением почек, но и с энцефалитом, легочными кровотечениями и другими висцеральными проявлениями и тяжелой гемолитической анемии. В недавно проведенных масштабных контролируемых клинических исследованиях была доказана роль ММФ в индукционной и поддерживающей терапии волчаночного нефрита.

В течение многих лет в США внутривенная пульс-терапия высокими дозами циклофосфамида в комбинации с котрикостероидами (такая схема назначалась один раз в месяц) была стандартом лечения тяжелого волчаночного нефрита [6]. В рандомизированных контролируемых исследованиях, проводимых Национальным институтом здоровья, было показано, что схема, включающая шесть месячных циклов циклофосфамида, с последующим применением препарата один раз в три месяца в комбинации с кортикостероидами, более эффективна, чем монотерапия кортикостероидами. Однако, выраженные побочные эффекты циклофосфаимда, среди которых бесплодие, геморрагический цистит, алопеция, серьезные инфекции, риск возникновения инфекционных осложнений, обусловили необходимость проведения исследований, чтобы определить, является ли ММФ таким же эффективным и менее токсичным в качестве поддерживающей и индукционной терапии волчаночного нефрита.

Предварительные исследования применения ММФ при волчаночном нефрите

Базируясь на обнадеживающих результатах клинических исследований, в которых ММФ показал эффективность в лечении волчаночного нефрита у крыс и сообщении отдельных случаев 11 Dooley et al. инициировали исследование изучения ММФ у 13 больных с волчаночным нефритом (12 из них были рефрактерны к внутривенному циклофосфамиду). 12 из 13 пациентов принимали ММФ в течение одного года. Терапия ММФ привела к достоверному снижению протеинурии, поддерживанию нормального уровня сывороточного креатинина (улучшения функции почек) и стабилизации активности заболевания. Побочные эффекты в целом были слабовыраженными и имели обратимый характер. В другом исследовании 54 пациента принимали ММФ в течение 13 месяцев. У них наблюдалось снижение активности СКВ, серологической активности, и удалось уменьшить дозу кортикостероидов [16]. В недавно проведенных исследованиях 18 больных с волчаночным нефритом из Греции [17] у 56% (10/18) была достигнута полная ремиссия и у 22% (4/18) частичная ремиссия. У всех больных снизилась протеинурия, и увеличился клиренс креатинина. У 21 пациента из Лондона [18] с неконтролируемой активностью заболевания и прогрессирующим ухудшением функции почек, несмотря на предшествующую терапию циклофосфамидом, азатиоприном и метотрексатом, терапия ММФ была эффективной. В другом пилотном исследовании, проведенном в Лондоне [19], еще в одном, проведенном в Германии [20], были получены сопоставимые благоприятные результаты у 13 и 10 пациентов, соответственно. ММФ также успешно применялся у детей с волчаночным нефритом 22.

Большинство указанных исследований проводились у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Как и при использовании других средств, сообщений, описывающих эффективность ММФ у больных с мембранозным волчаночным нефритом, было недостаточно. В недавно проведенном ретроспективном анализе сообщались положительные результаты лечения большинства больных с мембранозным волчаночным нефритом [24], в том числе и у детей с данной патологией [22].

Клинические исследования применения ММФ при волчаночном нефрите

Базируясь на обнадеживающих результатах предварительных клинических исследований применения ММФ у больных с волчаночным нефритом, было инициировано проведение ряда масштабных контролируемых исследований, которые в настоящее время завершены. В университете Маями [25] 59 больных с тяжелым волчаночным нефритом принимали стандартную индукционную терапию, состоящую из пульс-терапии внутривенного циклофосфамида один раз в месяц в течение 6 мес. Больные были рандомизированы на группу терапии в/в циклофосфамидом один раз в 3 мес.; или азатиоприном перорально; или ММФ. Около 50% участников исследования были негроидной расы. У меньшего количества пациентов, получавших перорально азатиоприн или ММФ, был достигнут комбинированный ответ (хроническая почечная недостаточность или летальный исход), чем у группы больных, принимавших циклофосфамид. Безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе приема ММФ по сравнению с группой приема циклофосфамида. Частота неблагоприятных явлений, включая аменорею, тошноту, рвоту, инфекции и количество дней госпитализации, была достоверно меньшей у больных, принимавших ММФ и азатиоприн, по сравнению с группой в/в лечения циклофосфамидом. Авторы исследования пришли к заключению, что ММФ или азатиоприн в качестве поддерживающей терапии эффективнее в/в циклофосфамида [25].

Во втором исследовании ММФ применялся в качестве индукционной терапии волчаночного нефрита. В испытании Chan et al. [26] принимали участие 42 пациента с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом, которые были рандомизированы на терапию ММФ (2 г в день в течение 6 мес. с последующим снижением дозы до 1 г в день) в комбинации с кортикостероидами; или 6-месячным курсом перорального циклофосфамида (2,5 мг/кг массы тела в день) + кортикостероиды, с последующим пероральным приемом азатиоприна (1,5 мг/кг массы тела в день). По прошествии одного года терапии не отмечалось разницы между ММФ и азатиоприном в количестве больных с полной ремиссией (81% в сравнении с 76%, соответственно), частичной ремиссией (по 14% в каждой группе), или рецидивом (15% в сравнении с 11%, соответственно). Не было отмечено достоверной разницы в уровне сывороточного креатинина и суточной протеинурии, уровне сывороточного комплемента или альбумина. На фоне терапии ММФ возникало достоверно меньшее количество инфекционных осложнений (19% в сравнении с 33%, соответственно).

Несмотря на то, что результаты исследования, проводимого в Гонконге [26], свидетельствуют о том, что эффективность ММФ в отношении индукции ремиссии волчаночного нефрита сопоставима с таковой перорального циклофосфамида с последующим пероральным азатиоприном, следует отметить, что эти данные не могут быть применимы к негроидной расе [27]. Период наблюдения после завершения терапии в среднем составил 5 лет. В этот период ремиссия продолжалась у более, чем 70% больных, леченных обеими схемами [28]. Увеличение вдвое показателей сывороточного креатинина, рецидива и безрецидивной выживаемости также были сопоставимо низкими. Т.о. ММФ доказал эффективность и безопасность в качестве индукционной терапии и длительного положительного эффекта у больных с волчаночным нефритом (исследование, проводимое в Гонконге).

Результаты еще одного исследования, включающего 46 больных, у которых проводилось сравнение индукционной терапии ММФ и в/в циклофосфамида в течение 6 мес., были опубликованы в китайской литературе [29]. У больных, принимавших ММФ, отмечалось более выраженное снижение протеинурии, серологической активности волчаночного нефрита, улучшение общего анализа мочи, и меньшее количество побочных эффектов [29].

Последнее исследование, в котором изучался ММФ в качестве индукционной терапии волчаночного нефрита у пациентов разных национальностей в США [30, 31, данные не опубликованы]. В этом многоцентровом, рандомизированном исследовании принимали участие 140 больных с диффузным пролиферативным нефритом. 69 из них получали в/в циклофосфамид в комбинации с кортикостероидами; 71 - ММФ и кортикостероиды. Средний возраст составил от 31 до 32 лет, 85-90% были женщины, и 50-60% больных были негроидной расы. У 76 больных был диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, у 22 - фокальный пролиферативный волчаночный нефрит, у 42 - сочетанная патология. Через 6 месяцев терапии в группе приема ММФ наблюдалось меньшее количество случаев неэффективности лечения, больше больных с полной и частичной ремиссией, и меньше случаев возникновения побочных эффектов. Многие пациенты, у которых циклофосфамид был неэффективным, были присоединены в группу лечения ММФ [30, 31, данные не опубликованы]. Данное исследование, включавшее больных из группы высокого риска (негроидная раса), показало, что эффективность ММФ сопоставима таковой короткого курса в/в циклофосфамида в отношении ремиссии волчаночного нефрита. Необходимо последующее длительное наблюдение для определения длительной эффективности ММФ.

Применение ММФ при других заболеваниях почек
Применение ММФ при ревматических болезнях почек

Применение ММФ также изучалось при ряде других заболеваниях с поражением почек [32, 33]. Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что ММФ является эффективным в лечении грануломатоза Вегенера и микроскопического полиангиита. В одном из исследований ММФ в суточной дозе 2 г назначался с низкими дозами кортикостероидов 9 больным с грануломатозом Вегенера и 2 больным с микроскопическим полиангиитом. У всех пациентов диагностировался некротизирующий гломерулонефрит. Все больные получали индукционную пероральным терапию циклофосфамидом. Только у одного больного возник рецидив заболевания. У остальных пациентов поддерживающая терапия ММФ была высоко эффективной: произошло снижение протеинурии и дозы преднизолона, а также активности заболевания в течение более 14 месяцев последующего наблюдения. Кроме того, ММФ применялся в отдельных случаях у взрослых больных с болезнью Стила [32].

Применение ММФ при мембранозной нефропатии

Мембранозная нефропатия остается наиболее часто встречаемым идиопатическим нефротическим синдромом в США [34]. Лечение мембранозной нефропатии является проблематичным. У больных с мембранозной нефропатией с наличием факторов риска прогрессирования заболевания (пожилой возраст, мужской пол, наличие в анамнезе тяжелой персистирующей протеинурии), достижение ремиссии улучшает долгосрочную выживаемость почек. В контролируемых рандомизированных исследованиях схем терапии, включающих циклоспорин в течение 6 мес. или альтернативные цититоксические препараты в комбинации с кортикостероидами было показано улучшение выживаемости почек или ремиссии нефротического синдрома у больных с мембранозной нефропатией [37, 38]. Не у всех больных был достигнут положительный ответ на лечение. Кроме того, у многих больных наблюдались тяжелые побочные эффекты, и у многих больных возник рецидив нефротического синдрома.

В нескольких неконтролируемых нерандомизированных исследованиях изучалась эффективность и безопасность ММФ у больных с мембранозной нефропатией 39. В исследование Колумбийского университета, опубликованного в 2000 г., было включено 16 больных (11 мужчин) с мембранозной нефропатией, у которых была высокая вероятность развития почечной недостаточности. У всех больных определялся персистирующий нефротический синдром (средний уровень протеинурии > 9 г/день). У 11 пациентов уровень сывороточного креатинина превышал 1,5 мг/дл. У 94% пациентов (15/16) предшествующая терапия кортикостероидами, цитотоксическими препаратами, циклоспорином или другими средствами была неэффективной, или по окончанию которой наблюдался рецидив. ММФ принимался в дозе от 500 до 1000 мг в день в среднем в течение 8 месяцев. Частичная ремиссия (определенная как суточная протеинурия

Добавлено 21 января 2009.Версия для печати