Моноклональные препараты при остеопорозе

Постменопаузальный остеопороз — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся значительным снижением минеральной плотности кости, нарушением микроархитектоники, снижением прочности и повышением риска переломов при минимальной травме или без нее. По данным ВОЗ, остеопороз занимает 4-е место среди неинфекционных заболеваний после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. Наиболее тяжелые осложнения заболевания — переломы шейки бедра и позвонков ассоциированы с высокой заболеваемостью и смертностью. Несмотря на наличие эффективных лекарственных средств, у значительного процента пациентов заболевание остается недиагностированным.

До 80% пациентов с предшествовавшими переломами, находящиеся в зоне высокого риска последующих переломов, нигде не обследуются и не получают никакой терапии. Но даже когда они начинают лечиться, то не всегда соблюдают правила приема лекарственных препаратов и режим терапии, часто прекращают лечение слишком рано, что снижает эффективность в отношении снижения риска переломов. Длительность лечения, в среднем, составляет не менее 3–5 лет. Показано, что пациенты, приверженные терапии, имеют более высокий прирост минеральной плотности костной ткани и большее снижение риска переломов по сравнению с лицами с низкой приверженностью к лечению.

Для профилактики и терапии постменопаузального остеопороза применяют препараты с антирезорбтивным (антикатаболическим) эффектом или с анаболическим (повышающим костеобразование) действием. Антирезорбтивные препараты включают бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, ризедронат, золедроновая кислота), эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен), кальцитонин лосося. Анаболические препараты представлены терипаратидом и рекомбинантным человеческим паратиреоидным гормоном. Стронция ранелат обладает как антирезорбтивным, так и анаболическим эффектами. Деносумаб является принципиально новым антирезорбтивным лекарственным средством, обладающим прямым воздействием на ключевую систему RANK/RANKL/OPG, регулирующую костную резорбцию. Деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина IgG) к RANKL, механизм действия которого заключается в связывании с RANKL и предотвращении взаимодействий RANK/RANKL.

Повышение экспрессии RANKL напрямую ведет к повышению резорбции и потере костной ткани. RANKL продуцируют клетки остеобластического ряда и активированные Т-лимфоциты. Его специфический рецептор — RANK расположен на поверхности мембраны остеокластов, дендритных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Возрастание RANKL и его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геномным трансформациям в костно-мозговых предшественниках остеокластов (ОК), превращающихся последовательно в преостеокласты, затем в зрелые активные многоядерные ОК, осуществляющие резорбцию костной ткани. При этом одновременно отмечается торможение апоптоза зрелых ОК. Введение мышам RANKL уже к концу первых суток сопровождается гиперкальциемией, а к концу третьих — заметной потерей костной массы. Эффект RANKL регулируется OPG, также являющимся членом суперсемейства TNF. OPG секретируется во многих органах, включая кость, кожу, печень, желудок, кишечник, легкие, почки и плаценту. В костной ткани OPG синтезируется остеобластами. OPG действует как эндогенный растворимый рецептор-ловушка для RANKL.

В большинстве общедоступных исследований высказывается предположение о том, что соотношение RANKL и OPG является важной детерминантой костной резорбции. В настоящее время стало очевидным, что поддержание взаимосвязи между RANKL и OPG является важным условием сохранения баланса между резорбцией и формированием в костной ткани. Спаренность этих двух процессов, относительные концентрации RANKL и OPG в костной ткани определяют главные детерминанты массы и силы кости. С момента открытия системы RANK/RANKL/OPG как конечного пути формирования и дифференциации ОК, ряд исследователей подтвердили главную роль этого пути в патогенезе постменопаузального остеопороза.

Было установлено, что эффективной дозой является 60 мг деносумаба. Каждые шесть месяцев предлагается использовать инъекцию Деносумаба подкожно, в состав инъекции входит 1 мл деносумаба. Длительность эффекта 60 мг деносумаба составляет около 6 месяцев.

При исследовании фармакокинетики в исследовании первой фазы с повышением доз при единичной инъекции деносумаба у 49 здоровых женщин, наблюдались три этапа: продолжительная фаза адсорбции с максимальным содержанием в сыворотке крови на 5–21 день после инъекции; длительная бета-фаза с периодом полужизни 32 дня при максимальной дозе и быстрая завершающая фаза, при которой содержание препарата в сыворотке опустилось ниже отметки 1000 нг/мл.

В 2004 году были опубликованы результаты исследований деносумаба первой фазы у здоровых женщин в постменопаузе. С этого времени были проведены многочисленные исследования деносумаба у женщин с постменопаузальным остеопорозом (ПМО).

В исследовании деносумаба второй фазы проводилась оценка эффективности и безопасности деносумаба, а также были изучены эффекты прекращения и возобновления терапии у женщин в постменопаузе с пониженной минеральной плотностью кости (МПК). В исследовании приняли участие 412 женщин, имеющих T-показатель поясничного отдела позвоночника от –1,8 до –4,0, общий показатель бедра или шейки бедра — от –1,8 до –3,5. Средний возраст составил 63 года. Испытуемые были разделены на 9 групп по 41–45 человек в каждой, участники получали подкожные инъекции деносумаба в дозе 6, 14 или 30 мг каждые 3 месяца или 14, 60, 100, 210 мг каждые 6 месяцев; открытый прием 70 мг алендроната еженедельно или плацебо. Все испытуемые ежедневно употребляли кальций (1000 мг) и витамин D (400 МЕ). 90% (369) пациенток оставались в исследовании в течение 12 месяцев.

В первые 24 месяца изучали эффекты различных доз деносумаба. Затем, с 24-го по 48-й месяц оценивали результаты прекращения и возобновления терапии. В дальнейшем была проведена 24-месячная продленная фаза. На этом этапе пациентки всех групп получали деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования было относительное отклонение от исходного МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев.

На 12-м месяце от начала исследования прирост МПК на фоне деносумаба составил от 3,0% до 6,7% в зависимости от дозы и интервала приема препарата, при этом в группе плацебо отмечено снижение МПК — 0,8% (р

С. В. Юренева, доктор медицинских наук

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития, Москва

Остеопороз по частоте возникновения уступает только патологиям сердечно-сосудистой системы, диабету и онкозаболеваниям. Он отмечается, преимущественно, у женщин во время климакса, но у других категорий людей тоже регистрируется нередко.

Виды и описание препаратов от остеопороза

Остеопороз костей, суставов и позвоночника - системное заболевание, связанное с потерей плотности кости и ее постепенным разрушением. У больного кости не способны удерживать соли кальция, поэтому опорно-двигательная система становится подверженной переломам даже при небольшом ушибе.

Остеопороз в пожилом возрасте считается первичным, вторичная форма развивается на фоне различных заболеваний.

Лечение остеопороза, кроме диеты, обязательно включает применение специальных лекарственных препаратов. Ошибкой является мнение, что достаточно пить лекарства на основе кальция - при остеопорозе элемент не усваивается и без приема особых препаратов будет бесполезен. Зато в комплексной терапии он обязательно участвует, а также подходит для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора при начальной остеопении.

Классификация лекарственных средств против остеопороза приведена ниже:

Группа препаратов	Пример лекарства	Цена, рубли
Бисфосфонаты	Резорба	6000
Препараты кальция	Кальций Д3 Никомед	370
Эстрогены, гестагены	Фемостон Конти	980
Бисфосфонаты плюс витамин Д	Фосаванс Форте	1300
Препараты стронция	Бивалос	1500
Кальцитонин	Миакальцик	1100

Также все указанные лекарства могут быть поделены на те, что не дают рассасываться костной массе, и на стимулирующие прирост костной массы. Назначать их может только врач в зависимости от результатов денситометрии, анализов на гормоны, фосфор, кальций и т.д.

Препараты золедроновой кислоты

Самые современные средства от остеопороза производятся на основе бисфосфонатов - ингибиторов резорбции костной ткани. Среди названий бисфосфонатов выделяются препараты золедроновой кислоты:

Акласта;
Резокласин;
Резорба.

Лекарства выпускаются только в виде раствора для инфузий, в связи со сложностью применения могут вводиться только в условиях медицинских учреждений. Вещество действует на костную ткань, подавляя активность остеокластов и останавливая рассасывание костей. Золедроновая кислота проявляет высокое сродство именно к минеральному составу костей, поэтому указанные препараты - самые эффективные в лечении остеопороза.

Перед применением лекарства важно обеспечить высокой уровень гидратации организма. Обычно для лечения хватает введения 1 дозы (1 флакона) препаратов раз в год. Дополнительно в течение года назначается прием кальция и витамина Д. Основные показания к терапии:

остеопороз постменопаузный;
переломы шейки бедра, позвоночника;
остеопороз у мужчин;
потеря плотности костями из-за приема кортикостероидов;
болезнь Педжета.

Запрещено лечиться данными средствами при лактации, беременности, до 18 лет, при тяжелых обменных нарушениях. После введения лекарства в первый раз у большинства пациентов развиваются гриппоподобные симптомы, иногда тяжелые, которые проходят за 1-3 суток. Последующие введения лекарства проходят намного легче. Цена средств с золедроновой кислотой высока - 10000-18000 рублей.

Другие бисфосфонаты

Список бисфосфонатов, применяемых в терапии минеральных нарушений, включает и прочие лекарства на основе иных активных компонентов. Действие лучших, безопасных препаратов в лечении остеопороза основывается на их плохом всасывании, в результате чего им приходится откладываться в депо. Примерно 1/10 часть при этом интенсивно угнетает резорбцию костной ткани.

Ряд лекарств можно принимать внутрь за два часа до еды, запивая большим количеством воды. У такой формы приема есть недостатки - наблюдается сильное раздражение пищевода, что может вызвать его воспаление. Предпочтительнее внутривенное введение лекарств, хотя такие препараты стоят дороже. Вот основной список новых бисфосфонатов:

с ризедроновой кислотой - Ризедронс, Актонель, Ризартева;
с алендроновой кислотой - Биносто, Тевабон, Алендронат;
с ибадроновой кислотой - Бонвива.

Цена за 10 таблеток обычно не превышает 1500-2000 рублей, одна шприц-доза стоит 3000-6000 рублей. Назначается 1 таблетка в неделю, курс лечения определяется результатами анализов. При появлении изжоги, болей в желудке рекомендуется переходить на иные формы применения.

Миокальцик с кальцитонином

Лекарственные средства на основе гормона кальцитонина были лучшие до введения бисфосфонатов в медицинскую практику. Это вещество в организме производится особыми клетками щитовидной железы, вилочковой и паращитовидной железой. Без кальцитонина невозможна адекватная регуляция минерального обмена. Сейчас для лечения остеопороза производятся синтетические аналоги гормона, которые добывают из лососевых рыб.

Самым популярным фармсредством группы является Миокальцик, его свойства таковы:

подавление активности остеокластов, которые разрушают кости;
обезболивающий эффект относительно остеогенных болей.

Лекарство вводят в организм путем орошения носа - оно выпускается в форме спрея, после чего активное вещество сразу всасывается. Среди побочных эффектов наблюдается тошнота, рвота, причем они могут возникнуть сразу после применения. Также нередко отмечаются жар, боли в животе, расстройства стула, нарушения зрения. Суточная доза - 200 МЕ, курс может составить от 2-4 недель до 6 месяцев. Во флаконе стоимостью 1100 рублей - 14 доз. Аналоги лекарства - Кальцитрин, Алостин, Сибакальцин, Вепрена.

Эстрогены

Как ни странно, женские половые гормоны тоже могут лечить остеопороз. Лечебное действие обусловлено ослаблением симптоматики менопаузы, повышением уровня эстрогенов в крови, что дает следующие результаты:

повышение прочности костей;
прекращение уменьшения плотности костной ткани;
увеличение прочности бедренной кости, позвонков;
снижение риска переломов на 30-60%.

Есть у такого лечения свои недостатки. Если для женщин в ранней менопаузе эстрогены - безопасные лекарства, то у мужчин они абсолютно не проявляют терапевтического эффекта и могут быть вредны. Для людей обоих полов преклонного возраста они опасны - повышают риск рака молочной железы, усугубления ишемии сердца. У многих женщин старше 65-70 лет повышалась густота крови, возникали тромбозы, появлялись маточные кровотечения, развивалась гипертония, болезни печени.

Если имеется склонность к опухолевым процессам в гинекологии, в области молочных желез, назначаются другие лекарств - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, к ним относятся Эвиста, Тамоксифен, Ралоксифен. Последние замедляют потерю костной массы и снижают риск онкологии.

Лекарства генной инженерии и паращитовидные гормоны

Моноклональные антитела дали основу для создания мощных средств от остеопороза. Эти вещества нарушают функцию остеокластов, и резорбция костей прекращается. Особенно хорошо лекарства подходят для терапии остеопороза в менопаузе у женщин и патологии на фоне рака простаты у мужчин.

Самый известный генный препарат от остеопороза - Пролиа (Деносумаб).

Стоимость одной дозы - около 32000 рублей, ее вводят подкожно в область живота или бедра. Параллельно пациент ведет прием кальция и витамина Д3. Запрещено лекарство при печеночной недостаточности, лактации, беременности. Среди побочных действий опасных для жизни нет, все они (запор, боль в спине, костях) проходят через пару дней.

Еще одним дорогостоящим, но эффективным лекарством является Форстео (27000 рублей), оно представляет собой синтетический аналог паращитовидного гормона терипаратида. Гормон регулирует обмен кальция и фосфора, плотность костей при этом восстанавливается.

Что еще применяют при остеопорозе?

Менее популярными средствами в терапии остеопороза являются:

Лекарства на основе ранелата стронция - Бивалос, Стромос. Угнетают выработку остеокластов, повышают производство остеобластов и коллагена. Также лекарства стимулируют усиление матрикса суставных хрящей.

Поделись с друзьями

Сделайте полезное дело, это не займет много времени

Классификация лекарств от остеопороза

Препараты от остеопороза, которые принимают для насыщения кальция, должны иметь соответствующий набор витаминов. Классификация представлена эффективными и безопасными средствами:

Вазоактивные препараты значительно улучшают лечебный эффект. Для полного и качественного усвоения кальция в организме должно хватать витаминов D и В12.

Бисфосфонаты

Группа бисфосфонатов занимает лидирующее положение. Препараты для лечения остеопороза нормализуют обмен фосфора, влияют на кальциемию, входят в обязательный алгоритм назначений врача. К достоинствам, помимо высокой эффективности, относится еще и удобство приема. В ряде случаев допускается прием 1 таблетки 1 раз в неделю. Бисфосфонаты делятся на 2 основных вида:

Отличается прекрасным противорезорбтивным действием, помогает вылечить остеопороз. Является аналоговым препаратом пирофосфату. Положительный эффект от применения связан с угнетающим воздействием на остеокласты, которые интенсивно разрушают кости. Нормализуется в правильную сторону соотношение резорбции и регенерации. Восстанавливается минеральный обмен с одновременным увеличением плотности костных структур. Способствует укреплению суставов.

Принимают в норме по 10 мг каждый день в течение недели. Предусмотрена схема с однократным приемом, когда лекарство пьют 1 раз в неделю сразу 70 мг.

Является действующим веществом для целого ряда препаратов, перечисленных в списке:

Для достижения максимального лечебного эффекта лекарство пьют до полугода. Длительность эффекта сохранятся до 12 месяцев. Выпускается в Словакии и Зентиве. Цена доступная. Важно правильно принимать по установленному удобному для пациента графику.

Относится к инновационным медикаментозным препаратам. Подавляет костную деструкцию, избирательно и селективно воздействуя на структуры. Значительно приостанавливает резорбцию, одновременно с этим улучшает минеральный обмен и плотность. Тормозит рост опухолеподобных клеток, может помочь обезболить.

Чтобы эффективно лечить остеопороз средство выпускается в виде ампул для капельниц.

Универсальный ингибитор резорбции костных структур. Лечебный эффект основан на способности препарата образовывать соединения с гидроксиапатитными кристаллами. Показания к применению – различные случаи остеопорозов, которые возникают при следующих патологических состояниях:

миеломная болезнь;
синдром Педжета;
злокачественные новообразования.

Чтобы снять резорбционные проявления, дозировку врач подбирает соответственно степени деструкции и тяжести. Кратность введения 1 раз в месяц.

Препарат эффективно замедляет деструктивные изменения скелета, предотвращает переломы и компрессии. Торговые наименования, содержащие памидроновую кислоту:

Дозировки есть разные: 30, 60, 90 мг.

Препарат интенсивно ингибирует деятельность разрушительных клеток, но не влияет на формирование костных структур в пожилом возрасте. Уменьшает костные боли. Выпускается в таблетках по 50 и 150 мг. Есть в виде раствора для инъекций с содержанием 3 мг на 3 мл. Используется для внутривенного введения.

Комбинации бисфосфонатов с витамином Д3

Превосходно зарекомендовали себя комбинированные препараты. Наиболее удачное сочетание – бисфосфонаты плюс Д3 витамин, который помогает усваиваться кальцию максимально. К популярным комбинациям относятся такие средства, как:

Особенности приема и дозировка не отличаются от других лекарств бисфосфонатного ряда.

Стронция ранелат

стимулирующее воздействие на остеобласты;
повышение выработки коллагенового вещества;
угнетение активности остеокластов;
предотвращение деструкции кости.

Полезно дополнительно пить холекальциферол.

Денозумаб

Один из лучших антирезорбтивных препаратов, когда имеется высокий риск деструктивных изменений в костях. В уникальный состав входит моноклональное антитело человека, подавляющее остеолитическую функцию. Выпускается в инъекционных формах с двумя дозировками: в 1 мл может содержаться 60 или 70 мг основного компонента.

Укол выполняют 1 раз в 6 месяцев. Способ введения подкожный, в область живота или плечевую зону.

Его распространенными аналогами являются:

Кальцитонин лосося

Гормоноподобный препарат, регулирующий кальциевый обмен. Основная направленность его действия:

торможение резорбтивной функции;
предотвращение разрушения;
мягкий анальгетический эффект;
уменьшение уровня кальциемии.

1 мл лекарства содержит 100 МЕ активного компонента. Минимальная дозировка – 50 МЕ 1 раз в сутки. При остеопорозе средней тяжести назначают по 50–100 МЕ 2 раза в день. При тяжелых деструкциях суточную дозу наращивают и доводят до 400 МЕ, введение проводят внутримышечно от 4 до 6 раз за сутки.

Эстроген-гестагены

Показаниями к его назначению служит остеопороз:

в постменопаузу;
ровно через год после прекращения месячных.

является дозозависимым;
дозировку определяет врач после исследования крови на половые гормоны;
после прекращения приема резорбция в костях возобновляется.

В этом видео эксперты расскажут о заболевании остеопороз и его эффективном лечении.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, цитокин, деносумаб

Остеопороз – одно из самых распространенных хронических заболеваний, характеризующееся прогрессирующим бессимптомным течением. Единственным клиническим проявлением остеопороза являются низкоэнергетические переломы. Причина повышенной хрупкости костей – снижение костной массы и нарушение микроархитектоники костей.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, остеопороз диагностируется при снижении минеральной плотности кости (МПК) более -2,5 стандартного отклонения от среднего показателя для молодых женщин (Т-критерий). Такие показатели в России имеют каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина старше 50 лет.

Кроме низкой МПК факторами риска остеопоротических переломов считаются возраст, низкий индекс массы тела, отягощенный семейный анамнез, предшествующие переломы, прием глюкокортикостероидов.

Наиболее типичные для остеопороза переломы – перелом проксимального отдела бедренной кости, компрессионные переломы позвонков, а также переломы дистального отдела предплечья и проксимального отдела плечевой кости. Из-за увеличения продолжительности жизни в России прогнозируется увеличение числа пациентов с переломом проксимального отдела бедра – на 40% к 2035 г. [1].

Предупредить переломы при остеопорозе возможно, в том числе у пациентов, их уже перенесших.

Так, медикаментозное лечение позволяет предотвратить дальнейшую потерю костной массы, улучшает микроархитектонику костей, увеличивает их прочность. При остеопорозе используют антирезорбтивные препараты, ведущее место среди которых занимают бисфосфонаты, эстрогены и деносумаб, а также костно-анаболические средства (аналог паратгормона, терипаратид). Медикаментозные методы лечения должны быть дополнены немедикаментозными [2].

Деносумаб – моноклональное антитело к RANKL

Деносумаб – полностью человеческое рекомбинантное моноклональное IgG2-антитело к RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand). RANKL представляет собой мощный цитокин семейства фактора некроза опухоли. Это основной белок костной резорбции, который продуцируется остеобластами. В результате его связывания с RANK на остеокластах индуцируются их дифференцировка и активация, повышается выживаемость. Помимо RANKL остеобласты секретируют другой белок – остеопротегерин. Последний является естественным ингибитором RANKL. Благодаря остеопротегерину поддерживается баланс ремоделирования костной ткани.

Эстрогены косвенно ингибируют экспрессию RANKL и стимулируют экспрессию остеопротегерина.

В период постменопаузы уровень эстрогенов снижается. Это приводит к увеличению экспрессии RANKL и снижению экспрессии остеопротегерина. Как следствие, усиливается костная резорбция. Она запускает механизмы потери костной массы и изменения микроархитектоники. В результате хрупкость костей повышается.

Связывание деносумаба (препарат Пролиа) с RANKL характеризуется высокой специфичностью и аффинностью. Физиологический эффект препарата на RANKL аналогичен действию эндогенного остеопротегерина – препятствует взаимодействию RANKL с RANK. Таким образом, деносумаб подавляет образование, снижает функционирование и выживаемость остеокластов. Уменьшается интенсивность костной резорбции. Это приводит к увеличению костной массы и прочности как кортикальной, так и трабекулярной кости.

Несмотря на то что деносумаб и бисфосфонаты относятся к одной и той же группе препаратов, механизмы их действия существенно различаются.

После подкожного введения деносумаб очень быстро попадает в сыворотку крови, достигая максимальной концентрации в течение десяти дней. В течение шести месяцев концентрация постепенно снижается. Это определило режим введения препарата – один раз в шесть месяцев.

Уровень маркера костной резорбции С-телопептида коллагена 1-го типа в сыворотке крови в течение трех дней после введения препарата снижается на 85%, далее эффект ослабевает. Такая динамика отражает обратимость действия деносумаба.

Метаболизм и элиминация деносумаба аналогичны таковым у других иммуноглобулинов: деградация до мелких пептидов и аминокислот. Длительное лечение деносумабом не сопровождается его аккумуляцией. При этом нейтрализующие антитела у пациентов не выявляются.

Возраст пациента, вес, раса, а также снижение функции почек, включая лечение гемодиализом, не оказывают влияния на фармакокинетику препарата [3].

Эффективность

Эффективность деносумаба в лечении остеопороза была доказана в ряде исследований фаз I, II и III.

В исследованиях фазы II деносумаб уже в первые 12 месяцев применения способствовал повышению МПК в позвоночнике на 3–6,7% (против +4,6% для алендроната и -0,8% для плацебо), общего показателя бедра на 1,9–3,6% (против +2,1 и -0,6% для алендроната и плацебо соответственно) и дистальной части предплечья на 0,4–1,3% (против -0,5 и -2,0% соответственно).

Клинически значимые результаты эффективности деносумаба при постменопаузальном остеопорозе были получены в ходе фазы III исследования FREEDOM. Первичная конечная точка – переломы позвонков, вторичные – время до первого непозвоночного перелома и до перелома проксимального отдела бедренной кости. В исследование включались женщины в возрасте 60–91 года с Т-критерием менее либо равным -2,5, но не менее -4,0 в поясничных позвонках или в общем показателе бедра. У 23% пациенток в анамнезе зарегистрированы переломы позвонков. Всего в исследование было включено 7868 женщин. Участницам подкожно вводили один раз в шесть месяцев 60 мг деносумаба либо плацебо.

Первая часть исследования FREEDOM, продолжавшаяся три года, показала, что на фоне лечения МПК в позвоночнике увеличилась на 8,8%, в общем показателе бедра – на 6,4%, в шейке бедра – на 5,2%. Кроме того, отмечено снижение относительного риска развития новых переломов позвонков на 68%, проксимального отдела бедренной кости – на 40%, непозвоночных переломов – на 20%. Моделирование с помощью метода конечных элементов, проведенное у части пациенток, продемонстрировало увеличение прочности кости в бедре на 14,3%, в позвоночнике – на 22,4% [3, 4].

На фоне терапии деносумабом по сравнению с терапией другими антирезорбентами (бисфосфонатами) наблюдался значительный прирост МПК в лучевой кости и шейке бедра. Результаты количественной компьютерной томографии подтвердили, что увеличение кортикальной МПК обусловлено нарастанием толщины кортикального слоя, увеличением содержания в нем минеральных веществ, снижением порозности кортикальной кости и улучшением ее расчетной прочности [3].

Таким образом, в ходе лечения деносумабом происходит увеличение МПК не только в трабекулярной, но и в кортикальной кости. Положительная динамика отмечалась рано и увеличивалась с течением времени.

Деносумаб подавляет маркеры костной резорбции. Данный эффект был отмечен уже в первые три дня после введения препарата. Через месяц уровень С-телопептида оставался ниже нормы. И сохранялся низким на протяжении шести месяцев. Необходимо отметить, что между пятым и шестым месяцами наметилась тенденция к его повышению. Сразу после введения следующей дозы деносумаба уровень С-телопептида снизился, что свидетельствовало о подавлении костной резорбции.

Уровни маркеров костного метаболизма сохраняются низкими на протяжении всего периода лечения – как минимум в течение десяти лет [3, 4].

Интерес представляет реакция организма на прекращение введения препарата. Поскольку деносумаб не взаимодействует непосредственно с костной тканью и не аккумулируется в ней, можно предположить, что его эффект сохраняется так долго, как долго он циркулирует в крови. Так, в группе пациентов, прекративших лечение деносумабом, концентрация C-телопептида в сыворотке крови превысила исходный уровень на 40–60% [3]. Это сопровождалось снижением МПК (за 12 месяцев – на 6,6% в позвоночнике и 5,3% в бедре). Через два года и МПК, и биохимические маркеры находились на уровне, предшествовавшем лечению. Был сделан вывод: эффект деносумаба на костную ткань и костный метаболизм полностью обратим.

Возникает вопрос: как быстро повышается риск переломов после отмены деносумаба?

Ретроспективный анализ показал, что за 24 месяца у 797 пациентов, ранее получавших две-три дозы деносумаба или плацебо, риск переломов не увеличился. При возобновлении лечения наблюдались снижение маркеров костной резорбции и повышение МПК, аналогичные таковым при инициации лечения [3]. Следовательно, прерывать лечение деносумабом необходимо лишь в крайних случаях (например, стоматологическое вмешательство), после чего его применение должно быть возобновлено.

Остеопороз, как и другие хронические заболевания, требует длительного лечения. Чтобы дать рекомендации по длительности терапии, необходимо иметь данные о сохранении клинического эффекта в течение длительного времени, а также о безопасности препарата.

К настоящему времени опубликованы результаты шести-, восьми- и десятилетних наблюдений за пациентами, принимавшими деносумаб. Уже во время исследований фазы II при ее продлении до четырех – восьми лет было показано, что увеличение МПК продолжается. Так, общий прирост МПК позвоночника за четыре года лечения составил 9,4–11,8%, за восемь лет – 16,5%. МПК в общем показателе бедра за четыре года выросла на 4,0–6,1%, за восемь лет – на 6,8%. Наблюдалось также увеличение МПК в дистальном отделе предплечья – за восемь лет на 1,5%.

За время наблюдения маркеры костного ремоделирования сохранялись на более низком уровне от исходного. Так, через восемь лет значение C-телопептида снизилось на 65%, костной щелочной фосфатазы – на 44% [3].

В продленную фазу исследования FREEDOM (extension) вошли 4550 женщин, завершившие исследование: 2343 из них продолжили прием деносумаба (данные за десять лет терапии), 2207 были переведены с плацебо на деносумаб (данные за семь лет терапии). Ее результаты продемонстрировали дальнейшее увеличение МПК во всех отделах скелета у пациенток первой группы [5]. При этом через шесть лет частота переломов позвонков в первой группе была ниже, чем во второй. Интересно также, что в течение трех лет продленной фазы частота непозвоночных переломов у пациентов первой группы была ниже, чем во время проведения основного исследования, и существенно ниже, чем во второй группе (3,8, 6,5 и 8% соответственно). Авторы высказали мнение, что для получения полной информации об эффективности препарата при остеопорозе трех лет недостаточно, поскольку наиболее интересные результаты отмечены гораздо позднее [4].

Результаты продленной фазы исследования FREEDOM показали, что средний прирост МПК за десять лет составил 21,6% в позвоночнике и 9,1% в бедре. Эффект препарата на маркеры костного метаболизма был аналогичным отмеченному ранее – подавление костной резорбции в течение шести месяцев с небольшим ослаблением к концу указанного периода. Ежегодная частота позвоночных и непозвоночных переломов оставалась низкой в течение всего периода наблюдения [6].

В связи с положительным влиянием деносумаба на состояние кортикальной кости интересно проанализировать динамику МПК в области предплечья и частоту переломов этого отдела скелета на фоне длительной терапии препаратом. Установлено, что в течение первых трех лет лечения темп потери костной массы замедлялся. Следующие два года терапии способствовали клинически значимому снижению риска переломов предплечья – на 43% (р = 0,03) [7]. Применение только препаратов кальция и витамина D не привело к указанному эффекту.

Из сказанного можно сделать вывод: препарат можно принимать длительно.

Деносумаб и бисфосфонаты

Результаты сравнительных исследований демонстрируют, что деносумаб приводит к значительному повышению МПК во всех отделах скелета и снижению маркеров костного метаболизма по сравнению с пероральными бисфосфонатами (алендронатом, ибандронатом, ризедронатом) [3]. Так, через три месяца после введения первой дозы у пациентов, ранее не получавших антирезорбтивную терапию, снижение маркеров костного метаболизма зарегистрировано в 95–98% случаев при использовании деносумаба и 49–65% случаев при использовании алендроната. Указанная тенденция сохранялась и к девятому месяцу лечения. В отношении больных, ранее получавших бисфосфонаты, отмечено дальнейшее снижение маркеров костного метаболизма: у пациентов, перешедших на деносумаб, – в 97–100% случаев, у пациентов, оставшихся на алендронате, – в 19–50% [8].

В исcледовании STAND с участием пациенток с постменопаузальным остеопорозом и низким показателем МПК (Т-критерий в среднем -2,6 в позвоночнике), несмотря на применение алендроната в среднем в течение трех лет, зафиксирован статистически значимо более высокий прирост МПК в группе, переведенной на деносумаб, по сравнению с группой, продолжавшей терапию алендронатом. Следовательно, в случае неэффективности бисфосфонатов пациент может быть переведен на деносумаб.

Очень часто в случае неэффективности пероральных бисфосфонатов пациентов переводят на один из внутривенных бисфосфонатов, поскольку считается, что они имеют более высокую эффективность.

На конференции Американской коллегии ревматологов (2015 г.) представлены результаты двойного слепого рандомизированного исследования, в которое были включены пациентки с постменопаузальным остеопорозом, не менее двух лет получавшие пероральные бисфосфонаты. Количество участниц – 643. Средний возраст – 69 лет. Продолжительность приема пероральных бисфосфонатов – 6,3 года. Т-критерий в любом участке скелета менее или равен -2,5.

Участницы были рандомизированы на две группы. Первая получала деносумаб подкожно в дозе 60 мг один раз в шесть месяцев, вторая – золедроновую кислоту внутривенно в дозе 5 мг один раз в год. Через 12 месяцев прирост МПК был существенно выше у пациенток, получавших деносумаб (в позвоночнике 3,2 против 1,1%, р

Читайте также: