Селективные иммунодепрессанты в лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит – является достаточно сложным аутоиммунным заболеванием, который поражает суставы, и причины возникновения болезни врачи еще не изучили до конца. Недуг имеет острый воспалительный процесс в суставах и если своевременно не назначить эффективный курс лечения ревматоидного артрита, то процесс воспаления принимает хроническую форму и способен перейти во внутренние органы. Очень важно обратить на болезнь еще на ранних стадиях.

Заболевание возникает в результате сбоя в иммунной системе: происходит борьба защитных сил организма со здоровыми клетками в суставных тканях. Возникает болевой синдром и происходит начало воспалительного процесса, ухудшается общее состояние организма человека, появляется скованность в движениях. Причинами возникновения артрита могут быть попавшие в организм вирусу и инфекции, сильный стресс, долгое пребывание под солнцем или переохлаждение.

Правильный курс лечения ревматоидного артрита нужно начинать сразу, как только проявляются первые симптомы болезни. Для начала терапии следует обязательно пройти диагностику и обследование у врачей, так как признаки недуга могут совпадать с другими суставными заболеваниями. Болезнь может возникнуть в коленном суставе, локтевом, на пальцах, плечевом суставе.

Курс лечения ревматоидного артрита

Если чувствуете некоторую скованность движений по утрам, боль в суставах, повышение температуры тела, то это повод, чтобы прийти на прием к врачу для постановки диагноза. Для начала сдать общий анализ крови и сделать рентген. Полный курс терапии должен быть комплексным и включать в себя: базисную терапию, использование противовоспалительных препаратов и лекарств, физиотерапию, местное, физическое, механическое воздействие, а также народные средства лечения.

Начать обзор правильного лечения можно с базисной терапии, так как является основой при ревматоидном артрите и это должен пройти каждый больной, имеющий суставное заболевание. Здесь идет применение лекарственных компонентов, которые дают замедленный, но положительный эффект. Длительность лечения определяет врач.

Базисная терапия при ревматоидном артрите

Стоит признать, что базисная терапия не даст моментального и быстрого эффекта. Сюда не входят обезболивающие или противовоспалительные препараты, способные быстро снять симптомы болезни. Препараты базисной терапии предназначены для лечения проблемы. Да, это не быстрый процесс и обязательно нужно набраться сил и терпения и как можно точнее выполнять все предписания врача, для прохождения полного курса лечения.

Базисная терапия не даёт моментального эффекта. Это не противовоспалительные или обезболивающие препараты, направленные на быстрое снятие симптомов, препараты базисной терапии направлены на лечение проблемы. Это не быстрый процесс, стоит набраться терпения и выполнять предписания врача, чтобы пройти полный курс.

Что входит в методы базисного лечения?

• Иммунодепрессанты (цитостатики);
• Антималярийные препараты;
• Сульфаниламиды;
• Д-пеницилламин.

Стоит рассмотреть каждые методы терапии более подробно.

Иммунодепрессанты, это препараты, направленные на снижение активности иммунной системы, атакующей клетки организма. Цитостатики (более короткое слово из группы иммунодепрессантов) используют при небольшой дозировке и эффективны при прогрессирующей форме ревматоидного артрита. Имеют уровень побочных эффектов.

Одно из главных преимуществ цитостатиков – это высокая эффективность при относительно низком дозировании. Больным с ревматоидным артритом доктора назначают в 5-20 раз меньше дозировку иммунодепрессантов, чем пациентам с онкологическими заболеваниями. Как показала практика, малая доза будет достаточной, чтобы достичь хорошего положительного эффекта. Препараты отлично зарекомендовали себя, когда лечится ревматоидный артрит тяжелой формы, имеющий высокую скорость прогрессирования.

Второе преимущество иммунодепрессантов – это невысокий уровень проявления побочных эффектов. Только лишь пятая часть больных жалуется на неприятные симптомы.

Некоторые побочные эффекты:

Стоит рассмотреть каждый препарат отдельно, оценив их достоинства и недостатки.

Начало курса лечения метотрексатом

Примерно после 4-6 месяцев с начала приема данного препарата уже можно будет говорить об улучшении самочувствия пациента. Стойкий и выраженный прогресс можно наблюдать спустя 7-12 месяцев. Стоит обязательно помнить одно примечание: в тот день недели, когда больной принимает метотрексат нельзя принимать НПВП, которые также могут подойти для полного курса терапии артрита суставов. Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами можно продолжать в любой другой день недели.

Внимание!
Метотрексат является основным медикаментом для излечения заболевания. Лекарство принимается один раз в неделю. Эффективность воздействия наблюдается по прохождению месяца. Пиковый результат наступает через полгода.

Отличается от других ведущих препаратов двумя признаками:

1. Очень высокая стоимость.

2. Высокая эффективность и быстродействие.

Высокая скорость действия препарата и его эффективность может иметь и обратную сторону: у Ремикейда имеется большое количество противопоказаний и побочных эффектов. Перед тем, как лечиться этим препаратом от ревматоидного артрита необходимо пройти тщательное обследование и диагностику, обнаружить все вялотекущие и скрытые воспалительные процессы. В противном случае можно привести организм больного к серьезным последствиям (вплоть до сепсиса): при плохом иммунитете все инфекции могут вылезти наружу, серьезно усугубив терапевтический эффект.

Один из возможных побочных эффектов, это зудящая сыпь и для устранения проблемы можно прибегнуть к помощи антигистаминных средств. Если ревматоидный артрит наблюдается у женщин, то необходимо предохраняться на период лечения ремикейдом. Беременность и кормление грудью абсолютно невозможны в данный период. Кроме того, только после окончания лечения ремикейдом и то, спустя полгода можно задумываться о материнстве.

Данный цитостатик врачи рекомендуют при бурном развитии и быстром течении ревматоидного артрита, когда в суставах возникают уже серьезные проблемы, к примеру, частичная потеря подвижности. Первые положительные результаты в лечении можно наблюдать примерно через 30 дней после начала приема препарата. Улучшение состояния костей и сустава можно увидеть через полгода.

Естественно в медицине есть и другие похожие иммунодепрессанты, качественные и доступные по цене:

• Циклофосфан;
• Азатиоприн;
• Хлорбутин;
• Циклоспорин.

Стоит признать, что вышеупомянутые препараты на период клинических испытаний показали себя не с лучшей стороны. У них очень много побочных эффектов и возникают более серьезные осложнения. Их советуют принимать только в том случае, если по каким-то причинам пришлось отказаться от Метотрексата, Ремикейда и Аравы.

Лечение ревматоидного артрита антималярийными препаратами

В медицине в качестве лечения малярии используются такие препараты, как: делагил (резохин, хлорохин, хингамин) и плаквенил (гидрохлорин, гидроксихлорин). Но Вы спросите, причем тут ревматоидный артрит? В середине прошлого века ученые, которые занимались поиском лекарств против ревматоидного артрита испробовали все виды противовоспалительных препаратов, так как РА считали одним из типов инфекции. Было выяснено, что Плаквенил и Делагил способны замедлить развитие артрита и снизит остроту его проявлений.

Однако, антималярийные препараты практически не вносят в курс лечения ревматоидного артрита, так как есть более эффективные методы. Главное достоинство препаратов данной группы – это отличная переносимость. Недостатки: очень слабый терапевтический эффект и медленное действие на организм (от 6 месяцев до года).

Зачем использовать эти средства, если есть другие более эффективные и действенные препараты? Следует вспомнить, что буквально три десятка лет назад курс лечения ревматоидного артрита при помощи базисной терапии начинался так: сначала выписывали Плаквенил и Делагил, после этого золото и если это не помогает – то назначали Д-пеницилламин или иммунодепрессанты. Если уже ничего не помогало, то использовали кортикостероиды. Действовали в таком направлении: сначала самые безвредные средства и уже потом потенциально опасные. Это, мягко скажем неправильно по отношении к больному.

Есть ситуации, когда антималярийные препараты по-прежнему актуальны:

– Организм пациента очень трудно переносит другие лекарственные средства при базисной терапии ревматоидного артрита;

– Не наблюдается никакого эффекта от препаратов других групп;

– Артрит протекает медленно и не так болезненно. Нет необходимости использовать другие сильные и опасные средства.

Сульфаниламиды для лечения ревматоидного артрита

Сульфасалазин и салазопиридазин являются препаратами, входящие в группу сульфаниламидов, которые можно достаточно успешно принимать против ревматоидного артрита. Эти лекарства нельзя отнести к лидерам по базисной терапии, но они имеют некоторые плюсы.

Преимущества сульфаниламидов:

1. Доступная цена.

2. Низкая степень осложнений. Их может и не быть вообще.

3. Хорошая переносимость препаратов.

Серьезный недостаток у этой группы один – медленное лечебное действие. Улучшения можно увидеть не раньше трех месяцев после начала терапии, а стойкий прогресс – только спустя год.

Лечение ревматоидного артрита Д-пеницилламином

Если больной хорошо переносит Метотрексат, то Д-пеницилламин (дистамин, купренил, артамин, троловол, металкаптаза) практически никогда не включают в курс по лечению РА. Препараты данной группы не уступают по эффективности, но имеют намного больше различных побочных эффектов. Причина, по которой используют Д-пеницилламин – отсутствует прогресс в лечении Метотрексатом или золотом или их плохая переносимость.

Д-пеницилламин является высокотоксичным веществом, вызывающий негативные реакции почти в половине случаев в лечении серопозитивного ревматоидного артрита и в 30% случаев при терапии серонегативного РА. Но зачем тогда врачи до сих пор используют препарат?

В некоторых случаях просто нет иного выхода. Испробовали все цитостатики, но положительного результата нет или их отменили из-за плохой переносимости организма. А болезнь продолжает прогрессировать. Врачу ничего не остается, как выписать опасный, но сильный препарат Д-пеницилламин. В таких ситуациях цель способна оправдать средства. Его лучше назначить, чем не делать ничего.

Мы разобрали плюсы и минусы вышеупомянутых препаратов, которые входят в базисную терапию ревматоидного артрита. На подбор лучших препаратов базисной терапии для каждого конкретного больного ревматоидным артритом уходит в среднем около полугода. Найти самое подходящее лекарство за более короткий срок не представляется возможным, каким бы профессионалом ни был врач-ревматолог.

Лечение РА нестероидными и противовоспалительными средствами

Ревматоидный артрит не вылечивается только одними противовоспалительными препаратами, они приносят облегчение, повышая качество жизни, способны возвратить подвижность суставов и снимают сильную боль.

Как нужно выбирать противовоспалительный препарат?

1. Должен обладать минимальной токсичностью, быстро всасываться и выводиться.

2. Препарат должен быть эффективным, быстро снимать воспаление и боль. Чтобы убедиться в пользе терапии, надо принимать неделю, тогда будет понятно, как лекарство справляется, нет ли каких-либо побочных эффектов.

В группу НПВП входят такие лекарственные средства:

Кетопрофен (кеторолак, кетанов).

Если больной чувствует боли в суставах, то эти лекарственные средства при лечении ревматоидного артрита выступают в роли экстренной помощи. Они способны снизить не только болевые ощущения, но и снять воспаление в околосуставных и суставных тканях. Их прием необходим в любом случае.

Нестероидные противовоспалительные препараты не могут вылечивать само заболевание и не способны замедлить развитие. Они эффективны по симптоматике, улучшают качество жизни пациентам, болеющие ревматоидным артритом. Их необходимо включать в курс терапии.

Внимание!
Каждый случай индивидуален – лекарство, подходящее одному, может не подойти другому. Опирайтесь на рекомендации врача и собственные ощущения. Побочные эффекты не норма, медицина в силах предложить безопасную альтернативу.

Конечно, принимать НПВП нужно постоянно, но если принимать препараты слишком долго, то рано или поздно будут возникать негативные побочные эффекты. Поэтому очень важно правильно и грамотно выбирать противовоспалительные средства, не превышая дозировку.

Основной критерий при выборе НПВП – это токсичность. Тем больным, у которых имеется РА, доктор назначает менее токсичные препараты, быстро выводящиеся и быстро всасывающиеся из организма. Это Ибупрофен, Диклофенак, Кетопрофен, а также селективное противовоспалительное средство Мовалис. Остальные препараты выводятся намного дольше, а Индометацин может вызывать психическое расстройство и больных пожилого возраста.

Следующий критерий при выборе лекарства – это эффективность. Тут всё носит довольно субъективный характер. Врач назначает больному каждый из рекомендованных препаратов в течение недели и по ощущениям оценивается результат. Вы подборе средства не стоит исключать и силу внушения. Можно прочитать инструкцию к Диклофенаку, где описано огромное количество побочных эффектов и вообще отказаться от приема таких таблеток. На самом деле, к примеру, Диклофенак не опасен обычного аспирина, который могут пить горстями. Кстати, у аспирина достаточное количество побочных эффектов, но об этом не пишут в коробочке.

При оценке эффективности тех или иных НПВП желательно учитывать не только ощущения, но и данные медицинских исследований и уже потом только включать лекарство в курс лечения артрита.

Лечение ревматоидного артрита селективными противовоспалительными препаратами

Соблюдая рекомендации врача Мовалис можно принимать несколько месяцев. Если в этом есть серьезная необходимость. Достаточно одной таблетки в день, либо утром или вечером. Кроме того, мовалис выпускается в форме ректальных суппозиториев. Если у пациента наблюдается высокий болевой синдром, то можно использовать инъекции Мовалиса. Есть ситуации, когда приходится в течение нескольких дней делать уколы, так как идет период обострения ревматоидного артрита. Мовалис поможет практически каждому пациенту и почти не имеет каких-либо противопоказаний.

Лечение ревматоидного артрита кортикостероидами

В курс эффективного лечения ревматоидного артрита врач может включить и кортикостероиды. Это гормональные препараты, используемые для снятия симптоматики РА. Их преимущество заключается в скорости действия. Можно резко улучшить самочувствие, снизить температуру тела, убрать скованность в ногах и озноб по утрам. Негатив препарата в том, что после отказа от такого лечения, болезнь не только вернется обратно, но и сможет прогрессировать дальше.

К ним относятся:

• Преднизолон (медопред);
• Метилпреднизолон (медрол, депо-медрол, метипред);
• Триамцинолол (триамсинолол, полькортолон, кеналог, кенакорт);
• Бетаметазон (целестон, флостерон, дипроспан);
  Дексаметазон.

Такие лекарства назначают при очень тяжелых случаях, и если болезнь быстро прогрессирует, а также при отсутствии эффективности других средств. Прописывают гормональные препараты в небольших дозах, и больной находится на постоянном контроле у врача. Самостоятельно принимать кортикостероиды запрещено.

Физико-механические методы лечения ревматоидного артрита

К таким методикам относятся дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитофорез, плазмофорез и облучение лимфоидной ткани.

1. Дренаж грудного лимфотока. Суть процедуры заключалась в заборе у пациента лимфы через грудной кровоток при помощи специального дренажного оборудования. Лимфу очищали от микробов и вредоносных примесей, закачивали обратно.

Через пару недель после проведения этой процедуры больной начинает чувствовать себя значительно лучше, но этот эффект сохраняется лишь на месяц. Затем очищенная лимфа вновь наполняется вредными примесями, ведь болезнь никуда не пропала. Дренаж грудного лимфатического протока почти не используется в современной практике лечения ревматоидного артрита. Процедура достаточно сложная, дорогая, да и эффект не долгий.

2. Лимфоцитофорез. Процедура, не входящая в современный курс лечение ревматоидного артрита. Очень сложный процесс, в результате из крови изымают часть лимфоцитов. Даёт положительный, но кратковременный эффект.

4. Облучение лимфоидной ткани. Суть её заключается в том, чтобы подвергнуть точечному облучению лимфатические узлы, селезенку и вилочковую железу пациента. Как и любой метод лечения, связанный с радиацией, облучение лимфоидной ткани имеет свои побочные эффекты. У больных может наблюдаться общая слабость, тошнота, снижение уровня лейкоцитов в крови. Однако, эту процедуру с успехом применяют для лечения ревматоидного артрита, как в нашей стране, так и за рубежом.

Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический анти­воспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточ­ную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от преж­них представлений, подавление воспалительного процесса про­исходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.

Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех осталь­ных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблю­дениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в на­стоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преиму­щественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в те­чение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с ин­тервалом между приемами по 12 ч.

Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клини­ческого эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных пере­водят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна состав­ляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ре­миссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.

Пере­носимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назна­чают реже в связи с традиционными представлениями об опас­ности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В дей­ствительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.

Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциаль­ного канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморра­гический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого пре­парата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выра­женным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.

При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, ар­териальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гипер­плазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении боль­ных РА.

При появлении инфекционных или гематологических ослож­нений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·10 9 /л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и им­мунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоя­тельством является длительный период, требующийся для уста­новления их эффективности либо неэффективности (до несколь­ких месяцев). Относительно более коротким этот период оказы­вается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.

Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказа­ний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что стано­вится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противо­показаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, осо­бенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить актив­ность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.

Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалифи­кации ревматолога и частрты назначения им стероидных препа­ратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалитель­ный процесс бывает настолько ярким, что негормональные проти­вовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихо­радку (динамика лабораторных показателей в первый период тера­пии имеет гораздо меньшее значение).

Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные пре­параты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назна­чении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного про­цесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препа­раты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эф­фекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.

При редко встре­чающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо по­высить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бы­вает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровожда­ется отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В статье дается анализ эффективности иммунодепрессантов селективного действия (циклоспорин А) в системе лечения ревматоидного артрита.

Приводятся клинические результаты терапии циклоспорином А в зависимости от формы препарата, дозы, продолжительности применения, а также комбинации с другими препаратами.

The paper analyzes the efficacy of selective immunosuppressive agents (ciclosporin A) in the treatment regimen of rheumatoid arthritis, presents the clinical outcomes of rheumatoid arthritis, presents the clinical out comes of ciclosporin A therapy in relation to its formulations, dose, use duration, as well as in combination with other drugs.

Я.А. Сигидин Центр по изучению антиревматических препаратов (руководитель -

проф. Я.А. Сигидин) Института ревматологии (дир. - акад. РАМН проф. В.А. Насонова) РАМН, Москва

Prof. Ya. Sigidin Head, Center for Testing Antirheumatic Agents, Institute of Rheumatology (Director, Prof. V.A. Nasonova, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

И ммунодепрессивная терапия играет важную роль в общей системе лечения ревматоидного артрита (РА). Современные иммунодепрессивные препараты - как антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующие (циклофосфамид, хлорбутин) – широко применяются при наиболее серьезных формах РА, плохо поддающихся обычной базисной терапии. В первую очередь это относится к системным вариантам болезни, протекающим с лихорадкой, ревматоидными узелками, симптомами ревматоидного васкулита и гормонозависимостью. Однако, оказывая бесспорное лечебное действие, классические иммунодепрессанты нередко дают клинически значимые побочные эффекты. Это объясняется прежде всего тем, что их тормозящее влияние на клетки иммунокомпетентной системы является частным проявлением их общего цитостатического действия. Они неспецифически подавляют развитие многих быстропролиферирующих клеток, что может приводить к угнетению функции костного мозга, возникновению интеркуррентных инфекций, нарушениям менструального цикла и сперматогенеза, хромосомным аберрациям и тератогенности. Этим препаратам, за исключением метотрексата, свойствен также некоторый потенциальный риск канцерогенности. Кроме того, существует немало больных, у которых перечисленные иммунодепрессанты оказываются неэффективными. Все изложенное делает понятным стремление исследователей ввести в клиническую практику иммунодепрессанты селективного действия, которые избирательно угнетали бы только некоторые частные звенья собственно иммунных реакций, не влияя отрицательно на клетки других органов и тканей. Циклоспорин А (ЦсА) может считаться первым из селективных иммунодепрессантов, нашедшим широкое применение в медицине, в том числе в ревматологии.
ЦсА представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, впервые выделенный из грибков Tolypocladium intlatum. Механизм действия ЦсА исследовался очень активно, но до конца не выяснен. Большинство авторов считают, что главным в эффекте этого препарата является торможение активации Т-лимфоцитов, возникающей в результате контакта с антигеном. Полагают, что после соединения ЦсА с рядом цитоплазматических, митохондриальных и ядерных белков образуется сложный биохимический комплекс, который тормозит экспрессию генов, ответственных как за раннюю активацию Т-лимфоцитов (в частности, гена с-myc), так и за синтез ими ряда цитокинов. В результате снижается продукция интерлейкинов 2, 3 и 4 и g -интерферона [1, 2], что приводит к угнетению иммунной реакции и соответственно к торможению воспаления, вызванного ею.
Селективность действия ЦсА проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Так, продукция гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении ЦсА.
Имеются сообщения о возможном прямом влиянии ЦсА на макрофаги, В-клетки, базофилы, клетки кости и хряща [1], но в этих случаях использовались более высокие дозы препарата, чем применяемые в клинической практике. Очень интересны данные о тормозящем действии некоторых аналогов ЦсА на клеточной мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность (особенно по отношению к противоопухолевым препаратам).
Установление специфических иммунодепрессивных свойств ЦсА прежде всего привело к его широкому использованию в трансплантологии, где этот препарат во многом обеспечил значительный прогресс в ведении больных с пересаженными органами [2]. В последующем сферу применения ЦсА заметно расширили; с разной степенью эффективности его использовали для лечения ряда заболеваний, в патогенезе которых предполагается участие аутоиммунных звеньев. К ним относятся, в частности, дерматомиозит и полимиозит, рассеянный склероз, сахарный диабет, идиопатический нефротический синдром, болезнь Крона, изолированный увеит, первичный билиарный цирроз печени, миелодиспластический синдром [2]. Положительный эффект был получен при назначении ЦсА больным псориазом и псориатическим артритом. Интересно, что для лечения кожного псориаза препарат применяли также местно. Попытки использования ЦсА при системной склеродермии и системной красной волчанке не дали пока отчетливых результатов.
Наиболее широко за пределами трансплантологии ЦсА применяется в настоящее время для лечения РА. Эффективность препарата при данном заболевании была показана на тысячах пациентов, в том числе в условиях длительных двойных слепых испытаний [3 – 5]. Важной предпосылкой для продолжительного успешного назначения циклоспорина больным РА оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых доз. Так, van Rijthоven et al. в 1986 г. отметили явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелым РА ЦсА в суточной дозе 10 мг/кг, но токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. эти же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг, а Gugwell в 1990 г. получил хорошие результаты при назначении 2,5 мг/кг. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости [6].
Применение меньших доз (в частности, I мг/кг в день) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.
ЦсА выпускается в виде раствора или капсул для приема внутрь или в виде раствора для внутривенного введения. Для лечения РА препарат применялся только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема – утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения – 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, и поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться (до 20 ч). Из желудочно-кишечного тракта ЦсА всасывается медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями. За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма ЦсА под названием “Реанал”, также для приема внутрь (в тех же дозах), но с более полным и быстрым всасыванием. Реанал обладает лучшей биодоступностью, и после его назначения максимальная концентрация препарата в крови достигается раньше и бывает более высокой. Необходимо иметь в виду, что ЦсА для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь - эта лекарственная форма не всасывается из пищеварительного тракта.
Несмотря на большое количество работ, посвященных ЦсА, его место в терапии РА пока окончательно не определено. Большинство авторов испытывали препарат на больных, резистентных к общепризнанным базисным антиревматоидным препаратам. У значительного процента таких пациентов удавалось достичь заметного клинического улучшения; лабораторные показатели, особенно СОЭ, обычно изменялись меньше [5]. В части подобных случаев удавалось уменьшить дозы противовоспалительных препаратов.
В связи с этим наиболее бесспорным показанием для назначения ЦсА больным РА является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Важно иметь в виду тот факт, что ЦсА оказался эффективным при лечении как тяжелых суставных форм РА, так и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. В этом отношении препарат не уступал таким признанным цитостатическим иммунодепрессантам, как метотрексат и азатиоприн. У отдельных пациентов, ранее резистентных к назначению данных антиметаболитов, ЦсА вызывал заметное клиническое улучшение [6].
Недавно отчетливо наметилась тенденция к применению ЦсА в ранней стадии РА [5, 7]. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов на начальных этапах РА. Поэтому назначение в подобных обстоятельствах именно ЦсА, наиболее целенаправленно подавляющего функцию этих клеток, можно считать оправданным. Однако необходимо иметь в виду, что практический опыт использования ЦсА в ревматологии по сравнению с другими базисными препаратами пока еще весьма мал. Поэтому его применение у больных с начальными стадиями РА в принципе следует считать одной из фаз клинического изучения.
Это связано главным образом с тем, что отдаленная потенциальная токсичность препарата при РА (в частности, риск развития онкологических заболеваний) не может считаться окончательно выясненной.
Проводя терапию ЦсА, следует учитывать, что этот препарат полностью соответствует клиническим критериям базисного антиревматоидного средства: он является иммунотропным препаратом (т.е. действует на патогенетические стадии, предшествующие развитому воспалению); его лечебный эффект развивается медленно и оказывается более выраженным по сравнению с таковым при использовании неспецифических противовоспалительных препаратов, дозу которых на фоне назначения ЦсА иногда удается уменьшить; ряд авторов отмечали торможение рентгенологического прогрессирования РА [1, 2, 6, 7 – 8]. Торможение анатомического прогрессирования артрита у больных РА хорошо согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения ЦсА.
Клиническое улучшение разной степени в результате назначения ЦсА достигается приблизительно у 2/3 больных РА. Очень важно, что это улучшение становится отчетливым, как правило, к концу 3-го месяца непрерывной терапии, хотя некоторые положительные симптомы могут отмечаться и несколько ранее – через 1,5 – 2 мес.
Это обстоятельство существенно влияет на изменения доз препарата в процессе лечения. Большинство современных авторов единодушны в том, что терапию следует начинать с суточных доз 2,5 – 3,5 мг на 1 кг массы тела пациента, т. е. обычно со 150 – 200 мг в день. В то же время популярную рекомендацию увеличивать эту дозу в случае ее неэффективности уже через 4 – 8 нед на 0,5 – 1 мг/кг и продолжать ее аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг [7] нельзя считать обоснованной. Как уже указывалось, реальные результаты назначения ЦсА можно ожидать только после 3 мес применения и увеличивать дозу ранее этого срока нецелесообразно. Отдельные исследователи отмечали лучший результат даже через 6 мес непрерывного лечения [8]. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно увеличивает вероятность побочных действий. Поэтому нам представляется наиболее рациональным использовать практически в качестве начальной суточной дозы ЦсА при РА 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5 – 4 мес. Если за этот период положительный эффект полностью будет отсутствовать, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выраженность его недостаточна, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг в сутки на следующие 2 – 2,5 мес, т. е. до общей длительности лечения 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию ЦсА бесполезно.
В ревматологии пока не накоплено достаточно данных о длительности сохранения лечебного эффекта ЦсА у больных РА. В ряде работ указывается, что клиническое улучшение на фоне продолжающегося назначения препарата поддерживалось в течение 2 лет.
В соответствии со все более развивающейся в последние годы тенденцией к одновременному применению двух (и даже более) базисных препаратов в нескольких работах были проанализированы результаты комбинированного использования ЦсА. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления ЦсА к ранее недостаточно эффективным метотрексату [3], хлорохину [4, 5], препаратам золота [3]. Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами, в их числе: истинный синергизм, простое суммирование эффекта, уменьшение выделения ранее назначенных препаратов почками и увеличение в крови их концентрации, торможение гена лекарственной резистентности.
Некоторые варианты РА, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут существенно влиять на возможность назначения ЦсА. Так, например, при синдроме Фелти применение препарата вполне оправданно. При наличии признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, ЦсА противопоказан в связи с потенциальной нефротоксичностью. Использование этого препарата у больных РА с синдромом Шегрена уменьшало проявления артрита, но не обнаруживало влияния на симптомы сухого синдрома как такового.
Переносимость ЦсА стала относительно удовлетворительной только после отказа от применявшихся ранее больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5 – 3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных проявлений. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен, неврологические расстройства (головная боль, парестезии или гиперестезии), повышение сывороточного уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются гипертония и нарушения почечной функции. В части случаев гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз b -блокаторов или нифедипина. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что ЦсА нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных отмечались необратимые морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстицильный фиброз. В процессе лечения ЦсА рекомендуется регулярно следить за уровнем креатинина – сначала через 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повысился боле чем на 30% от исходной величины, дозу препарата уменьшают, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т. е. более 30% от исходного) препарат отменяют. Если же уровень креатинина снизился ниже этой допустимой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатинемии.

Таблица. Критерии ревматоидного артрита Американской коллегии по ревматологии

Тесты системного воспаления при ревматических заболеваниях (острой фазы)

Повышается уровень белков плазмы (белки острой фазы)
С-реактивного белка
Некоторых компонентов комплемента (например, С3, С4)
Некоторых антипротеаз (например, a ₁ -антитрипсина)
Некоторых транспортных белков (например, ферритина)
Плазменного амилоидного Р-протеина
Уменьшается уровень белков плазмы
Альбуминов и преальбуминов
Других

Повышение СОЭ или вязкости плазмы (в результате увеличения уровня фибриногена и других белков острой фазы воспаления)
Изменения клеточного состава крови
Уменьшение количества эритроцитов / низкий уровень гемоглобина
Увеличение количества тромбоцитов
Иногда увеличение количества лейкоцитов

Высокая, плохо контролируемая артериальная гипертония, нарушение функции почек и печени служат противопоказаниями к назначению ЦсА. В соответствии с общими представлениями об эффекте иммунодепрессантов препарат не назначают также больным со злокачественными заболеваниями (в том числе в прошлом), при иммунодефицитах, сопутствующих инфекционных болезнях, беременности и лактации. В то же время необходимо иметь в виду, что риск развития гемоцитопений и инфекционных осложнений при использовании ЦсА гораздо меньше, чем при терапии классическими иммунодепрессантами. При хирургических вмешательствах у больных РА рационально временно отменить ЦсА.
Некоторые авторы считают, что потенциальный риск развития побочных проявлений ЦсА увеличивается при его одновременном назначении с такими препаратами, как антиэпилептические средства, эритромицин, верапамил, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем [7].
В первые годы применения ЦсА считался обязательным регулярный контроль за его концентрацией в крови. В последующем от этого требования отказались, поскольку было установлено, что терапевтический эффект и переносимость препарата прямо не зависят от его концентрации в крови. В отдельных случаях, однако, определение концентрации целесообразно (например, при значительной патологии пищеварительного тракта или при возникновении сомнений в том, что пациент действительно принимает ЦсА).
Введение ЦсА в базисную терапию РА не только расширило арсенал длительно действующих антиревматических препаратов, но и продемонстрировало перспективность нового принципа лечения этого заболевания – селективной иммунодепрессии. В течение последнего десятилетия этот принцип получил дальнейшее развитие благодаря использованию антител, специфически направленных против цитокинов (в частности, против фактора некроза опухоли) и некоторых антигенов на поверхности иммунокомпетентных клеток. К настоящему времени можно считать установленной целесообразность назначения ЦсА больным РА, у которых традиционная базисная терапия оказалась неэффективной, противопоказанной или плохо переносимой. Дальнейшие клинические и экспериментальные исследования этого препарата должны ответить на ряд очень важных вопросов, связанных с терапией ЦсА, – рациональность его применения при ранних формах РА, анализ отдаленных побочных проявлений, выбор наиболее обоснованных комбинаций с другими бизисными препаратами, уточнение характера его влияния на ген лекарственной резистентности.

1. Russel G. Ciclosporin (Sandimmun): mechanism of action. Sandorama Special 1993;2:12-20.
2. Thomson A. (ed.). Ciclosporin. Mode of action and clinical application. Kluwer, Dordrecht, 1989.
3. Bensen W., et al. Combination therapy of ciclosporin with methotrexate and gold in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1994;21:2034-8.
4. Dijkmans B., et al. Chloroquine combined with ciclosporin in RA: more than addition of 2 drugs alone. J. Rheumatol., 1996;44:61-3.
5. Landewe R., et al. A randomized, double-blind, 24-week controlled study of low dose ciclosporin versus chloroquine for early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1992;19:1353.
6. Сигидин Я.А., Усова С . Б. Циклоспорин в терапии ревматоидного артрита. Клин. фармакол. терапия, 1994;4:26-8.
7. An International Consensus Report: The use of Ciclosporin A in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993;1:1-3.
8. Rauova L., et al. Cellular and humoral immunity in patients with rheumatoid arthritis treated with consupren. Rheumatol. in Europe, 1995;3:233.