Диагностика истинной полицитемии - критерии
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 22.12.2024
Дифференциальная диагностика истинной полицитемии
Истинная полицитемия (ИП) — не единственное заболевание, сопровождающееся увеличением показателей красной крови. В первом издании данной монографии была представлена классификация краснокровия, построенная по патогенетическому принципу. За прошедшее время уточнено происхождение некоторых первичных эритроцитозов, нашедшее отражение в представленной ниже классификации английских авторов. В ней классифицируются все заболевания, сопровождающиеся увеличением массы циркулирующих эритроцитов, обозначаемые как абсолютные эритроцитозы. Истинная полицитемия (ИП) — только одно из них. Выделены врожденные и приобретенные формы абсолютных эритроцитозов, которые представлены ниже в классификации.
Недостатком классификации является отсутствие выделения паранеопластических эритроцитозов в отдельную группу.
Среди перечисленных вторичных эритроцитозов отсутствуют эритроцитозы на основе артериовенозных шунтов в легких, синдрома Хиппеля — Линдау, а также на основе миксомы предсердий. Сейчас последний отнесен в разряд паранеопластических, а не гипоксических эритроцитозов, как это предполагалось раньше.
Эритроцитоз, обозначаемый прежде как первичный (описан V. Dainiak), теперь включен в разряд вторичных, обусловленных спонтанной гиперпродукцией ЭП.
Группа первичных врожденных эритроцитозов может быть дополнена новой нозологической формой, патогенез которой связан с крайне высокой чувствительностью эритроидных предшественников к ЭП и стволовому фактору роста (SCF) при отсутствии мутации в гене рецептора ЭП. Эта гиперчувствительность намного превышает наблюдаемую при истинной полицитемии, что может быть использовано в дифференциальном диагнозе данного заболевания с истинной полицитемией. Первичным, врожденным, с аутосомно-рецессивным типом наследования эритроцитозом является и чувашский эритроцитоз, описанный отечественными авторами.
Обычно это значительный эритроцитоз, сопровождающийся варикозным расширением периферических вен, низким артериальным давлением, повышенным риском ишемических инсультов головного мозга, увеличением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ингибитора активатора плазминогена. Уровень ЭП в крови высокий. Его патогенез только что расшифрован. Он связан с мутацией гена белка Хиппеля—Линдау (von Hippel-Landau protein — VHL). В результате точечной мутации возникает замена одного из нуклеотидов в различных участках ДНК-цепи, чаще всего это замена цитидина на тимин или гуанин (VHL 5980T, 5740Т, 5620G).
VHL участвует в гомеостазе кислородного обеспечения организма, нивелируя вызываемую гипоксией активацию фактора гипоксии HIF-la.
Изучение молекулярных нарушений при идиопатическом эритроцитозе, проведенное другими авторами, подтвердило высокую частоту мутаций VHL, например, при чувашском первичном эритроцитозе подобные мутации обнаружены у 10 больных из 5 семей. В то же время мутации гена рецептора ЭП определяются очень редко — у 1 на 78 больных. Следует уточнить часто применяемое понятие «идиопатический эритроцитоз». Это эритроцитоз неустановленной природы. Здесь оказываются и случаи нераспознанной истинной полицитемии, и вторичного, тоже не распознанного эритроцитоза, и случаи первичного эритроцитоза, которые постепенно вычленяются в отдельные нозологические формы по мере установления причины их развития. Около 20 % больных с так называемым идиопатическим эритроцитозом страдают ночной гипоксемией, свойственной больным с избыточной массой тела, храпом и ночным апноэ, т. е. по существу имеют гипоксическое заболевание.
Приобретенные вторичные гипоксические эритроцитозы относятся к компенсаторным, а паранео-пластические и нефрогенные — к дисрегуляторным, поскольку они не имеют физиологических функций. Все вторичные абсолютные эритроцитозы являются эритропоэтинзависимыми. Гипоксические и нефрогенные эритроцитозы обусловлены усилением продукции ЭП почками в ответ на общую или локальную ишемию почек при ряде их заболеваний. Паранеопластические эритроцитозы обусловлены синтезом ЭП самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секреции обусловлены способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз или они реализуют свое действие через ЭП.
Гипоксические эритроцитозы, как правило, являются последним этапом компенсации гипоксии и у больных с патологией легких развиваются при наличии «легочного сердца». Их развитию препятствуют инфекционно-воспалительные заболевания бронхов и легких. Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при артериовенозных шунтах в легких, которые в свою очередь чаще всего являются осложнением семейного наследственного телеангиомато-за — болезни Рандю — Ослера.
Диагностика гипоксических эритроцитозов основана на измерении насыщения артериальной крови кислородом (менее 92 %) или парциального снижения давления кислорода. Предположить гипоксический генез эритроцитоза можно и по клинической картине заболевания (одышка, цианоз, соответствующие физикальные данные), а также анамнезу. Эритроцитоз на основе злостного курения табака, часто описываемый в США, связан с накоплением в организме окиси углерода. Транспортные возможности карбоксигемоглобина и отдача кислорода тканям снижены. Его диагностируют по определению уровня карбоксигемоглобина утром, днем и вечером соответственно увеличению к концу дня количества выкуриваемого табака. Следует отметить большую редкость данного вида эритроцитоза, обычно проявляющегося лишь небольшим повышением показателя гематокрита (Ht).
Эту редкость объясняют большим значением артериальной гипоксемии для развития эритроцитоза, чем содержания карбоксигемоглобина, а насыщение артериальной крови и парциальное давление кислорода у курящих нормальное, если нет сопутствующих курению заболеваний бронхолегочной системы и общего ожирения. Комбинация этих трех факторов значительно увеличивает частоту и степень эритроцитоза.
Диагностика вторичных эритроцитозов на основе гемоглобинопатий с повышенным сродством к кислороду и тканевой гипоксии основана на исследовании кривой диссоциации оксигемоглобина (сдвиг влево) или определении Р50: это удобный, ускоренный метод исследования кривой диссоциации оксигемоглобина по парциальному давлению кислорода in vitro при 50 % оксигенации гемоглобина. Насыщение артериальной крови кислородом при них нормальное. Верифицирует диагноз структурный анализ гемоглобина.
Частота развития эритроцитоза при раке почки составляет 4—20 %, по данным различных авторов — гематологов, терапевтов и урологов. Только опухоли, синтезирующие ЭП, вызывают эритроцитоз. Подозрение на рак почки обычно возникает при появлении макрогематурии. При современных инструментальных возможностях исследования почек верификация этого диагноза не представляет больших сложностей.
Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается и у ряда больных, перенесших трансплантацию почки. Его патогенез не всегда ясен. Это относится и к редким случаям эритроцитоза на основе диффузных паренхиматозных заболеваний почек.
Частота развития эритроцитоза при гепатоме различна. В среднем она составляет 18 %, если эритроцитоз диагностируют по увеличению МЦЭ, а не по данным анализов крови. Одновременное увеличение объема циркулирующей плазмы в связи с увеличением селезенки (гепатома обычно развивается на фоне цирроза печени) маскирует эритроцитоз. Холангиогенный и метастатический рак печени эритроцитозом не сопровождаются.
Среди других «печеночных» эритроцитозов в приведенной классификации значатся и такие их причины, как хронический гепатит и цирроз печени. Это исключительно редкая ассоциация, но в принципе возможная, она наблюдалась и нами. С помощью радионуклидного метода в одном подобном наблюдении были найдены мелкие соустья-шунты в сосудах легких как причина развития эритроцитоза.
Относительный эритроцитоз, обусловленный уменьшением объема циркулирующей плазмы (ОЦП), описан в литературе под различными названиями: синдром Гайсбека, стресс-эритроцитоз, псевдополицитемия и др.. Клиническая характеристика синдрома Гайсбека в описании самого автора включает повышение артериального давления, избыточную массу тела, невротический склад личности и повышенную сосудистую реактивность. Относительный эритроцитоз — не самостоятельное заболевание. К нему приводят многие причины: хроническая артериальная гипертония, применение диуретиков, алкоголизм, уже упоминавшееся курение табака, общее ожирение, феохромоцитома, заболевания почек.
Из этого следует, что при диагностике относительного эритроцитоза с помощью измерения ОЦП и МЦЭ нужно указывать причину его развития, которая и должна быть объектом лечения, поскольку других методов его коррекции не существует. Синдром сгущения крови заслуживает внимания, поскольку увеличивает риск тромбозов сосудов головного мозга и коронарных сосудов.
Верификация диагноза относительного эритроцитоза осуществляется с помощью измерения ОЦП, который уменьшен. При измерении МЦЭ, рассчитанной на 1 м2 поверхности тела, оказалось, что она нормальна только у части больных, у других она несколько повышена. Обнаружено также, что у 15—20 % больных имеется легкая артериальная ги-поксемия. Трактовка этих данных, очевидно, ставящих под сомнение сам факт существования относительных эритроцитозов, довольно затруднительна.
В клиническом отношении подозрение на относительный эритроцитоз возникает при обнаружении несколько повышенных показателей красной крови, но при нормальной окраске видимых слизистых оболочек и кожи кистей рук. Допускается, что у части больных с предполагаемым относительным эритроцитозом имеет место вариант физиологической нормы.
В 2005 г. обнаружено, что у 90 % больных истинной полицитемией (ИП) имеется мутация гена Jak 2 тирозинкиназы, являющейся важным звеном сигнальных путей клетки.
В результате точечной мутации происходит замена одного нуклеотида, что ведет к превращению валина в позиции 617 полипептидной цепи в фенилала-нин — мутация Jak 2V617F. Эта мутация не встречается у больных со вторичными эритроцитозами и идиопатическим миелофиброзом, поэтому ее обнаружение может служить диагностическим критерием в затруднительных случаях. Мутация Jak 2V617F встречается в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии, которые очень схожи с истинной полицитемией по клинической симптоматике. В связи с этим P. J. Campbell и соавт. предлагают случаи эссенциальной тромбоцитемии с мутацией Jak 2V617F рассматривать как истинную полицитемию.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Полицитемия
Полицитемия у новорожденных – синдром увеличенной концентрации клеточных элементов крови (в большей степени эритроцитов) [1].
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| Р61.1 | Полицитемия новорожденного |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| ВПС | – | Врожденный порок сердца |
| ЭхоКГ | – | Эхокардиография |
| ОПН | – | Острая почечная недостаточность |
| ОЦК | – | Объем циркулирующей крови |
| РКИ | – | Рандомизированное контролируемое испытание |
| МКБ | – | Международной классификации болезней |
Пользователи протокола: неонатологи, педиатры, акушеры-гинекологи.
Категория пациентов: новорожденные дети.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследование случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное, или исследование случай-контроль, или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 300 клиник из 4 стран
- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
- Подключено 300 клиник из 4 стран
- 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц
Мне интересно! Свяжитесь со мной
13-15 октября, Алматы, "Атакент"
600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.
Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей
Классификация
Классификация
Первичная (истинная) полицитемия
связана с поражением гемопоэтического ростка, из-за чего наблюдается неадекватно высокий рост количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов;
Вторичная полицитемия является реакцией на изменения в среде
Вторичная к трансфузии:
• отсроченное пережатие пуповины;
• трансфузия от плода к плоду;
• тансфузия от матери к плоду;
• перинатальная асфиксия;
• нахождение ребенка ниже матери сразу после рождения.
Вторичная к внутриутробной гипоксии:
• задержка внутриутробного развития;
• гипертензия вызванная беременностью;
• диабет матери;
• курение матери;
• ВПС матери;
• переношенность.
Причины, связанные с плодом:
• трисомия 13,18,21;
• гипотироидизм, тиротоксикоз;
• врожденная гиперплазия надпочечной железы;
• синдром Беквита-Видемана.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Диагностические критерии
Скрининг на полицитемию новорожденных рекомендуется при следующих ситуациях:
• новорожденный маленький к гестационному возрасту;
• новорожденный от матери с сахарным диабетом;
• новорожденный большой к гестационному возрасту;
• монохориальная двойня, особенно с одним большим ребенком;
• морфологическая картина задержки развития.
Физикальные данные:
Наиболее частые симптомы неонатальной полицитемии:
• изменения цвета кожных покровов: преимущественно периферический вишневый цианоз;
• изменения со стороны центральной нервной системы: ранние признаки: гипотония, сонливость, раздражительность, беспокойство.
Метаболические нарушения:
• гипогликемия;
• желтуха;
• гипокальциемия.
Нарушения со стороны сердечно-легочной системы:
• тахикардия, тахипное, респираторный дистресс;
• цианоз, плетора.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
• рвота, слабая сосание, некротически энтероколит.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
• олигоурия.
Гематологические изменения:
• умеренная тромбоцитопения;
• тромбоз.
NB! Примерно в 40% случаев симптомы полицитемии слабо выражены или отсутствуют (бессимптомная гипогликемия).
Лабораторные исследования:
• важным показателем является центральный венозный гематокрит, который при полицитемии превышает 65%;
• биохимические анализы крови всегда обнаруживают гипогликемию, (уровень глюкозы снижается менее 2,2 ммоль/л.); гипокальциемию, (снижение уровня кальция в сыворотке крови до менее 1,74 ммоль/л или снижение уровня ионизированного кальция до менее 0,75 ммоль/л), гипомагниемию (снижение уровня магния менее 0,62 ммоль/л).
NB! Остальные диагностические мероприятия нацелены на выявление причины полицитемии у новорожденных. При подозрении на каждую конкретную нозологию используются свои методы диагностики.
Инструментальные исследования:
• рентгенография грудной клетки: кардиомегалия, отек легких (при развитии дыхательных нарушений, сердца (других частей тела по необходимости);
• ЭхоКГ: повышение резистентности легочных сосудов, снижение сердечного выброса (при подозрении на кардиопатию и ВПС).
Показания для консультации специалистов: консультация кардиолога, невролога, нефролога для обсуждения тактики ведения при обнаружении врожденных пороков сердца, легких, почек.
Диагностический алгоритм:
Алгоритм ведения новорожденных с полицитемией
Диагностика истинной полицитемии - критерии
Клиника истинной полицитемии - стадии, осложнения
Начало истинной полицитемии довольно вариабельно.
В отдельных случаях развивается нефрогенная АГ, предпосылкой к которой является осложнение уратовым диатезом и хроническим пиелонефритом, а также нарушение микроциркуляции в почках.
Между тяжестью плеторы при истинной полицитемии и величиной АГ нет прямого параллелизма. Поскольку истинная полицитемия чаще болеют лица пожилого и старого возраста, высока вероятность сопутствующей эссенциальной АГ, особенно в случаях, когда эксфузионная терапия не приводит к нормализации АД.
Для истинной полицитемии очень характерен кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, который наблюдается у 50—55 % больных. Его объясняют повышенным образованием гистамина, однако, антигистаминные препараты неэффективны при данном синдроме, что вызывает сомнение в достоверности этого объяснения. Устранить его частично или полностью удается с помощью терапии ИФН-а.
К висцеральным осложнениям истинной полицитемии относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, частота которых составляет 10—17 %, если ее рассчитывать по клиническим данным, и значительно выше, если это делать по результатам поисковой гастроскопии. Помимо язв при истинной полицитемии почти постоянно находят гиперемию слизистой оболочки и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки.
Нефролитиаз иногда становится главной клинической проблемой, приводит к обструкции мочеточников, вызывает осложнение хроническим пиелонефритом с последующим развитием острой и хронической почечной недостаточности (одна из реальных причин смертельного исхода в эру, предшествующую широкому применению аллопуринола с лечебной и профилактической целями).
Статистика сосудистых осложнений широко варьирует в отдельных публикациях, что объясняется различиями отбора больных, сроков наблюдения, особенностями предшествующего лечения, возрастом больных и значением дополнительных факторов риска.
По данным группы по исследованию истинной полицитемии (PVSG, США), у леченных кровопусканиями частота тромботических осложнений составила 29,2 % за все время наблюдения. У 35 % больных они явились причиной смерти. У леченных цитостатическими препаратами риск тромботических осложнений уменьшился, но не исчез полностью. В исследовании Gruppo Italiano Study Policitemia (GISP), основанном на ретроспективном анализе течения заболевания у 1213 больных, частота тромбозов сосудов составила 3,4 % в год; в 30 % они явились причиной смерти.
Тромбоз мозговых сосудов составил 70 % всех артериальных тромбозов. Частота микроциркуляторных нарушений при нелеченой истинной полицитемии составила, по данным GISP, 68—80 % всех тромбофилических осложнений.
Микроциркуляторные тромбофилические осложнения чаще всего и наиболее наглядно проявляются клинической картиной эритромелалгии. Этим термином обозначаются приступы острых жгучих болей в кончиках пальцев верхних или нижних конечностей, сопровождающиеся их резким покраснением или посинением и отеком. Боль снимается приемом аспирина, что подтверждает патогенетическую связь этого синдрома с внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов, к которой в дальнейшем добавляются тромбообразование в артериолах, воспаление и пролиферация эндотелия.
Упорная эритромелалгия может быть предвестником тромбоза более крупного сосуда с развитием некроза пальцев ног, стоп, голеней. Они не являлись редкостью в период, предшествующий широкому применению цитостатиков и дезагрегантов тромбоцитов.
Тромбозы коронарных сосудов в процессе динамического наблюдения отмечаются у 7—10 % больных. Инфаркт миокарда может быть первым проявлением нераспознанной ИП, в том числе и у женщин, не имеющих других факторов риска. Это подтверждают и данные GISP: 30 % инфарктов миокарда пришлись на период, предшествующий постановке диагноза. Достаточно часты безболевые формы инфаркта миокарда или его атипическое течение. ЭКГ-признаки инфаркта миокарда нередко со временем полностью нивелируются.
Обращает на себя внимание высокая частота асимметрии пульсации a. dorsalis pedis на стопах, достигающая 40 %. Она не зависит от возраста. Чаще всего это тромбофилическое нарушение артериального кровообращения, протекающее клинически бессимптомно, что можно объяснить постепенным развитием окклюзии. Если боли на стороне нарушения пульсации артерии имеются, им свойствен ряд клинических особенностей, по которым можно проводить дифференциальную диагностику с атеросклеротическим поражением сосудов.
Боли жгучие, усиливаются в опущенном положении конечностей и ослабевают в приподнятом. Тепловые процедуры усиливают боль, холод и прием аспирина их уменьшают.
Симптоматика перемежающейся хромоты может наблюдаться у больных истинной полицитемией пожилого возраста, у которых тромбофилические процессы сочетаются с окклюзирующим атеросклерозом этих же сосудов. Причиной внезапных острых болей в стопе может быть эмболия из высоко расположенного артериального тромба, например из подвздошной артерии, как это было в одном нашем наблюдении.
Тромбозы поверхностных и глубоких венозных сосудов нижних конечностей обычно протекают с клинической картиной тромбофлебита, т. е. с элементами воспаления, отека, гиперемии кожи. У нелеченых больных тромбофлебит «склонен» рецидивировать и оставлять после себя бурые пятна, которые как бы «метят» больных эритремией. Нередко развиваются меланодермия нижней трети или всей голени, трофические язвы.
Тромбозы вен верхних конечностей наблюдаются редко, обычно после внутривенных инъекций или кровопусканий, т. е. после травмы сосудистой стенки. Тромбоэмболия легочной артерии, источником которой являются тромбы в глубоких венах нижних конечностей, относится к числу наиболее опасных.
При осложнении тромбозом в системе воротной вены развивается синдром портальной гипертонии с выраженной спленомегалией, варикозным расширением вен пищевода, а со временем и асцитом. Аналогичны проявления и внутрипеченочной портальной гипертонии.
К редким осложнениям истинной полицитемии относится тромбоз надпеченочных вен — синдром Бадда — Киари. Для него характерны резистентный к лечению асцит, выраженная гепатомегалия, умеренное увеличение селезенки, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, желтуха, печеночная недостаточность, резкое общее истощение больных. Возможно острое и подострое течение данного осложнения. Молодой возраст больных с данной патологией, внезапность ее развития при отсутствии анамнеза ХМПЗ у большинства пациентов в подобных случаях вызывают подозрение на реактивную природу изменений крови, что в принципе возможно. Разрешают вопрос об их происхождении культуральные исследования, и часто в пользу истинной полицитемии.
Эпизоды ишемии, особенно церебральной, обычно связаны с временной блокадой капилляров и артериол клеточными агрегатами: эритроцитарнотромбоцитарными, лейкоцитарными и смешанно-клеточными. Тромбоцитоз увеличивает риск развития всех тромбофилических осложнений, хотя прямого параллелизма между степенью тромбоцитоза и частотой сосудистых осложнений обычно не отмечают. Более чем у половины больных выявляется спонтанная агрегация тромбоцитов в кровяном русле. При числе тромбоцитов свыше 900*109/л подобный феномен является скорее правилом, чем исключением. Внутрисосудистая агрегация тромбоцитов составляет основу для микротромбообразования, при этом усиливается контакт тромбоцитов с сосудистым эндотелием.
Тромбоциты больных истинной полицитемии часто находятся в состоянии активации, о чем свидетельствует увеличение содержания в плазме крови пластиночного фактора-4, b-тромбоглобулина и тромбоксана. Ее наиболее вероятной причиной является, «болезнь хранения» (storage pool disease) с немотивированным высвобождением индукторов агрегации. В пользу эндогенной дефектности тромбоцитов свидетельствуют многочисленные функциональные нарушения тромбоцитов, в том числе и снижение индуцированной эпинефрином агрегации тромбоцитов у 80 % больных. Этот дефект характерен и для других ХМПЗ.
Снижение индуцированной адреналином, коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов, по нашим данным, наблюдается у 50 % больных. Данная тромбоцитопатия наряду со склонностью тромбоцитов к спонтанной агрегации, множественными дефектами структуры мембраны тромбоцитов находит объяснение в происхождении тромбоцитов из неопластического клона мегакариоцитов.
Отметим, что при истинной полицитемии наблюдается расхождение в результатах исследования функции тромбоцитов in vivo и in vitro.
По мере удлинения продолжительности заболевания дефектность тромбоцитов возрастает. Очевидно, у части больных тромбоцитопатия носит приобретенный характер. Связь частоты и характера сосудистых осложнений с числом тромбоцитов при истинной полицитемии не столь прямолинейна, как при другом ХМПЗ — эссенциальной тромбоцитемии. Это определяется более многоплановым патогенезом сосудистых осложнений при истинной полицитемии и участием в нем плеторических нарушений гемодинамики, эритроцитов и тромбоцитов.
Эритроциты оказывают стимулирующее воздействие на агрегацию тромбоцитов, что доказывает использование в качестве индуктора агрегации гемолизата собственных эритроцитов: по нашим данным, у 54 % больных с неосложненной истинной полицитемией она повышена даже при применении субпороговых доз этого индуктора.
Роль эритроцитов в гемостазе определяется следующими факторами:
• они содержат и адсорбируют из плазмы вещества и соединения, а также белковые молекулы, влияющие на агрегацию клеток, свертывание крови и фибринолиз; набор этих компонентов почти идентичен содержимому гранул тромбоцитов;
• они определяют реологические свойства крови, особенно в зонах микроциркуляции; в местах сосудистых стазов эритроциты могут агрегировать; они являются мощными индукторами агрегации тромбоцитов, причем этим свойством обладают как разрушенные, так и цельные эритроциты; эритроцитам также свойственны «реакции высвобождения».
Лейкоциты тоже принимают активное участие в гемостазе, определяемое многими факторами, в том числе их способностью взаимодействовать с тромбоцитами (феномен адгезии тромбоцитов к нейтрофильным лейкоцитам, розеткообразование). Клиническим эквивалентом усиленных клеточных взаимодействий с образованием агрегатов могут быть эпизоды периферической сосудистой ишемии, нестабильной стенокардии, нарушений зрения и др. При лейкоцитозе 50 • 109/л и более лейкоцитарно-тромбоцитарную агрегацию можно видеть в мазке периферической крови. Выявляются следующие типы клеточных взаимодействий:
1) адгезия тромбоцитов к единичному лейкоциту (клетки-"наездники");
2) попарная агрегация: 2—3 лейкоцита связываются между собой мостиками из тромбоцитов;
3) клеточная агломерация — большие скопления лейкоцитов и тромбоцитов.
Нарушение клеточной агрегации, очевидно, лежит в основе геморрагического отека.
Этим термином можно обозначить рожеподобную воспалительную гиперемию нижней трети нижних конечностей, происхождение которой неясно. Исследование агрегационной способности тромбоцитов у больных с острой стадией этого осложнения показало ее повышение при стимуляции субпороговыми дозами гемолизата эритроцитов (161 %) и ристомицином (154 %) при повышенном содержании пластиночного фактора-4 (от 52 до 82 % после агрегации тромбоцитов). Отмечено также ускоренное образование пороговых доз тромбина в аутокоагулоло-гическом тесте (АКТ), умеренное замедление Хаге-ман-зависимого фибринолиза, нормальное содержание продуктов деградации фибриногена.
Подобные изменения можно трактовать как вариант локального клеточного микротромбообразования с умеренным повышением агрегационной функции тромбоцитов.
Подтверждением клеточно-агрегационного механизма развития геморрагического отека является быстрый клинический эффект приема аспирина в суточной дозе 1 г или 0,5 г, сопровождавшийся нормализацией уровня пластиночного фактора-4. Таким образом, это также тромбофилическое микроциркуляторное осложнение истинной полицитемии. Оно всегда сопровождается мощной воспалительной реакцией, дающей повод предполагать рожу.
Развитию тромбозов артериальных сосудов способствуют дополнительные факторы. К ним относятся:
1) возраст старше 60 лет;
2) тромбоз сосудов в анамнезе;
3) артериальная гипертония (она учащает риск церебрального инсульта и инфаркта миокарда);
4) сопутствующий окклюзирующий атеросклероз любой локализации;
5) эксфузии крови, если они совершаются без предшествующего введения реополиглюкина и приема аспирина;
6) тромбоцитаферез, производимый без назначения антикоагулянтной и дезагрегантной терапии.
Кровотечения, спонтанные и спровоцированные оперативными вмешательствами, обусловлены нарушениями свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка. Наблюдаются:
• замедление превращения фибриногена в фибрин пропорционально увеличению показателя гематокрита; наибольшие сдвиги наблюдаются при Ht свыше 75 %; гипокоагуляционные сдвиги в конечном звене коагуляции обусловлены антикоагулянтным эффектом увеличенной МЦЭ; потенцирует подобное действие эритроцитов относительная гипофибриногенемия, свойственная истинной полицитемии;
• нарушение ретракции кровяного сгустка, зависящее от нескольких факторов, в том числе и от функции тромбоцитов; образующаяся в процессе свертывания фибринтромбоцитарная сеть, рыхлая и крупнопетлистая, не в состоянии удерживать всю массу эритроцитов, попадающих в сгусток (известный феномен ускользания эритроцитов), этому способствует ригидность и плохая приспособляемость красных клеток к структуре сгустка при его сжатии.
Патогенез микроциркуляторной кровоточивости, клиническими проявлениями которой являются кровоточивость десен, экхимозы на коже, носовые кровотечения, определяется преимущественно снижением агрегации тромбоцитов. Наибольшая корреляция в наших исследованиях выявлена между степенью снижения агрегации на максимальные дозы гемолизата эритроцитов и выраженностью кровоточивости. Последней способствует и снижение прямого активирующего воздействия тромбоцитов на фактор X. Этот тест может быть использован для прогнозирования геморрагических осложнений у больных истинной полицитемией и другими ХМПЗ.
Многие гемостазиологические лаборатории нашей страны систематически совершают методологическую ошибку, исследуя свертывание крови в образцах цельной крови. Получаемый при этом результат всегда один: гипокоагуляция даже в момент тромботических осложнений. Исследуемую кровь нужно разводить до нормального уровня гематокрита. Малый объем плазмы и антикоагулянтный эффект увеличенных в числе эритроцитов в цельной крови объясняют неинформативность данного исследования.
Поскольку истинной полицитемией болеют и женщины молодого возраста, представляет интерес переносимость беременности и ее конечные результаты — судьба плода. Наблюдения над 14 беременными женщинами, страдающими истинной полицитемией, показали высокий риск для плода при данном заболевании матери: только 20 % рождается живыми, а в остальных случаях происходит внутриутробная гибель плода, связанная с нарушением плацентарного кровоснабжения. У принимавших аспирин в дозе 75 мг в сутки и периодическом применении низкомолекулярных гепаринов число живых новорожденных повысилось до 86 %.
Критерии диагностики истинной полицитемии (ИП) разрабатывались и уточнялись в течение многих лет группой по изучению истинной полицитемии (PVSG, США) и другими авторами. Результатом этой работы явились критерии ВОЗ, изложенные в Классификации опухолей (World Health Organisation Classification of Tumors), которая представлена на рисунке ниже.
По мере накопления опыта стало ясно, что и новые методы исследования не всегда разрешают проблему диагностики. Так, в пользу истинной полицитемии расценивается спонтанный рост эритроидных колоний, но этот рост часто очень слаб и нередко его трудно оценивать. С помощью данного признака нельзя провести дифференциальный диагноз с первичными эритроцитозами, поскольку и при них наблюдается та же спонтанность роста.
Определение уровня эритропоэтина (ЭП) в сыворотке крови уже давно используется в целях дифференциальной диагностики истинной полицитемии с вторичными эрит-роцитозами. Для истинной полицитемии характерно низкое содержание ЭП, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов — увеличение содержания ЭП, а при нормальном его уровне — увеличение в ответ на кровопускание, для паранеопластических и почечных — повышение содержания ЭП, но отсутствие ответа на кровопускание.
Исследование эритропоэтина долго считалось строго доказательным даже для тех случаев истинной полицитемии, которые протекали с нормальными показателями гемоглобина и гематокрита.
Высокая оценка диагностических возможностей исследования эритропоэтина была дана в период использования биологического метода. В настоящее время возможности исследования ЭП обогатились радиоиммунным (RIA), иммуноэнзимным (ELIZA) и иммунорадиометрическим (1АМА) методами исследования, что имеет не только позитивные (простота и скорость исследования), но и негативные последствия.
Обнаружен большой разброс в показателях исследования эритропоэтина этими методами, поэтому некоторые авторы сомневаются в его диагностической значимости, а другие предлагают считать низкий уровень сывороточного ЭП лишь малым диагностическим критерием.
Критерии ВОЗ по диагностике истинной полицитемии
Диагностическое значение нейтрофильного лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тромбоцитоза, увеличения содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах хорошо известно. Частота последнего признака, однако, составляет примерно 80 %, т. е. он не абсолютен. Повышение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови при истинной полицитемии обусловлено усилением синтеза белков—носителей витамина В12 гранулоцитами, но этот критерий редко используется на практике и не включен в классификацию ВОЗ.
В классификации ВОЗ в число диагностических признаков включен гистоморфологический критерий диагноза, которому отечественная гематология придает большое значение. По достоверности и практической доступности это исследование превышает значение культурального метода исследования. Важно подчеркнуть, что оно является адекватным методом диагностики ранней доклинической стадии заболевания, протекающей с близкими к норме показателями красной крови.
Европейская группа по исследованию ХМПЗ обозначила гистоморфологические признаки истинной полицитемии, по которым можно проводить дифференциальную диагностику как с вторичными эритроцитозами, так и с другими ХМПЗ — эссенциальной тромбоцитемией и хроническим идио-патическим миелофиброзом. Согласно этим критериям, для ранней стадии истинной полицитемии характерны лишь легкое увеличение клеточности и количественная и качественная патология мегакариоцитов и их кластерное расположение. Такая же картина наблюдается и при ЭТ, поэтому дифференциальный диагноз между этими заболеваниями по морфологическим данным на этой стадии затруднителен.
Для развернутых стадий (авторы выделяют 6 стадий истинной полицитемии) характерны гиперклеточность, гиперплазия мегакариоцитарного ростка с преобладанием крупных полиплоидных форм, возможным наличием микромегакариоцитов, дилатация синусов.
Недавно появившиеся новые возможности диагностики истинной полицитемии и ее дифференциальной диагностики с вторичными эритроцитозами, такие как определение Mpl-рецептора к тромбопоэтину на тромбоцитах, экспрессия гена PRV-1 на гранулоцитах, различия в чувствительности эритроидных предшественников к ЭП и SGF, несомненно, найдут применение в ближайшем будущем.
Для практического врача полезно ознакомиться с причинами трудностей диагностики истинной полицитемии. Возможно смешение истинной полицитемии с вторичными эртроцитозами в тех 30—35 %, когда истинная полицитемия протекает без лейкоцитоза, тром-боцитоза и спленомегалии, являющихся опорными диагностическими признаками. Внешние признаки истинной полицитемии (покраснение кожных покровов и слизистых оболочек) могут быть нивелированы дефицитом железа, очень характерным для истинной полицитемии. Анализ крови при желе-зодефицитной истинной полицитемии характеризуется нормальными или сниженными показателями гемоглобина и гема-токрита при повышенном числе эритроцитов, снижением цветового показателя, гипохромией и микроцитозом эритроцитов.
МЦЭ при этом не увеличена, поэтому клинические симптомы плеторы обычно отсутствуют. В подобных случаях рекомендуется пробная терапия препаратами железа на срок в 1 мес и более, и если после этого показатели красной крови повысятся, диагноз истинной полицитемии становится очевидным.
Внешние проявления истинной полицитемии иногда нивелирует и его осложнение портальной гипертонией (ПГ) в ранней стадии истинной полицитемии и нередко еще до постановки диагноза. Большие размеры селезенки при развитии ПГ являются причиной усиления депонирования и деструкции клеток крови, сводящих на нет их гиперпродукцию.
Затрудняет установление правильного диагноза назначение лечения до уточнения природы красно-кровия: кровопускания нивелируют плетору, а цито-статическая терапия смягчает или устраняет все диагностически важные клинические и гематологические признаки.
Дифференциальный диагноз очень сложен при синдроме Бадда—Киари у лиц молодого возраста, преимущественно женщин, когда он сопровождается не только эритроцитозом, но лейкоцитозом и тромбоцитозом. Лейкемоидные реакции этого типа наблюдаются и при раковых заболеваниях, а также изредка при реноваскулярной гипертонии, обусловленной аномалией развития почечных артерий у лиц молодого возраста (мы имеем несколько подобных наблюдений). Исследование эритроидной культуры помогает расшифровке первичного заболевания.
Диагностические возможности прижизненной трепанобиопсии велики, но они зависят от качества получения биоптата, толщины срезов и применяемых окрасок. На практике редко используются окраски, дифференцирующие мелкие клетки, и методы импрегнации серебром. Результаты исследования могут зависеть от места забора костного мозга, допускается возможность отсутствия морфологических изменений костного мозга при достоверной истинной полицитемии.
В отечественной гематологии не нашло применения исследование содержания железа в костном мозге, имеющее большое диагностическое значение.
Современные достижения в диагностике истинной полицитемии все еще не внедрены в полном объеме в практику отечественной гематологии. При неустановленной причине краснокровия больные не должны подвергаться цитостатической терапии. Они должны быть взяты под диспансерное наблюдение и периодически подвергаться повторному исследованию, пока диагноз не будет поставлен.
Полицитемия новорожденных
Полицитемия новорожденного (код по МКБ-10 - P61.1) диагностируется у новорожденных детей, имеющих венозный гематокрит (Ht) 0,65 или венозный гемоглобин 220 г/л и выше [2, 3, 5, 20, 21, 28, 30, 32]. Гематокрит возрастает прогрессивно по мере увеличения гестационного возраста, следовательно, вероятность полицитемии у переношенных детей выше, чем у доношенных [40, 54].
Частота выявления полицитемии новорожденных оценивается в пределах от 0,4% до 4% у доношенных новорожденных, соответствующих по массе гестационному возрасту. Гематокрит у новорожденного достигает максимума через 6-12 часов после родов, уменьшается к концу первых суток жизни (как правило, к 18 часам жизни), достигая значения пуповинной крови [35].
Полицитемия у новорожденных, как правило, сопровождается повышением вязкости крови [8, 24, 44, 53], что приводит к тканевой гипоксии, ацидозу, гипогликемии, образованию микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла (Уровень доказательности С) [4, 15, 19, 20, 45, 49].
К факторам, увеличивающим риск повышенной плацентарной трансфузии и полицитемии у новорожденного, относятся позднее время пережатия пуповины [12, 17, 26, 37, 46, 50] и положение новорожденного ниже уровня плаценты (Уровень доказательности А) [37, 51, 56, 57].
Полицитемия новорожденных (истинная полицитемия) может быть классифицирована как нормоволемическая и гиперволемическая [35]:
I. Нормоволемическая полицитемия - состояние, характеризующееся нормальным внутрисосудистым объемом крови, несмотря на увеличение количества эритроцитов. Данная форма возникает вследствие избыточного образования эритроцитов по причине плацентарной недостаточности и/или хронической внутриутробной гипоксии плода:
Среди других состояний, предрасполагающих к развитию нормоволемической полицитемии, выделяют эндокринные и генетические заболевания у плода:
хромосомные болезни (трисомии 13, 18, 21).
II. Гиперволемическая полицитемия - характеризуется увеличением ОЦК при одновременном увеличении количества эритроцитов. Подобный вид полицитемии наблюдается в случае острой трансфузии крови плоду:
Однако большинство обсуждаемых симптомов и признаков не являются специфичными и могут также наблюдаться при других многочисленных состояниях у новорожденных (например, при сепсисе, асфиксии, гипокальциемии, дыхательных и сердечно – сосудистых нарушениях).
Плетора (периферический вишневый цианоз)
Внутрижелудочковые кровоизлияния [29]
Гипогликемия. Это можно объяснить повышенным потреблением глюкозы увеличенной массой клеток красной крови либо снижением объема циркулирующей плазмы («снижение глюкозо–транспортной функции»), но точный механизм данного феномена остается не установленным [20, 43]
Гиперкоагуляция с развитием ДВС-синдрома (редко).
2. Периферический гематокрит. Как правило, гематокрит капиллярной крови выше на 5-15% [21, 32].
6. Кислотно-щелочное состояние.
Алгоритм действий при наличии факторов риска и выявлении полицитемии (GPP)
* - в случае появления клинико-лабораторных критериев наличия полицитемии у новорожденного в возрасте более 24-48 часов жизни, необходимо провести дифференциальный диагноз с «ложной полицитемии», оценить убыль массы тела ребенка, при необходимости (если убыль массы тела более 10% и есть симптомы дегидратации) провести мероприятия, направленные на регидратацию.
** - в случае сочетания полицитемии с другой патологией перинатального периода (например, синдромом аспирации мекония, тяжелой церебральной ишемией, ранним неонатальным сепсисом и т.д.), когда основные симптомы и клинические проявления могут быть обусловлены не только и не столько полицитемией, частичную обменную трансфузию следует проводить при повышении уровня венозного гематокрита до 71% и более.
Лечение
Единственный метод лечения истинной полицитемии - частичная обменная трансфузия (Уровень доказательности А) [19, 20, 21, 32, 36, 38, 52].
1. Обязательно получение от законного представителя ребенка информированного согласия на проведение частичной обменной трансфузии.
2. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ПИТН/ОРИТН).
* - пример расчета объема замещения представлен в приложении 1.
6. В качестве основной замещающей среды используется физиологический раствор в силу оптимального соотношения качества и эффективности (Уровень доказательности А) [20, 27].
7. Не применяются плазмозамещающие растворы (в частности альбумин, свежезамороженная плазма). Они не превосходят по эффективности физиологический раствор (Уровень доказательности А) [6, 10, 11, 13, 14]. Применение коллоидов сопряжено с большей частотой развития некротизирующего энтероколита (Уровень доказательности C) [15, 25, 55].
Установить пупочный катетер с присоединенным к нему заранее тройником с соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его.
Объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения физиологического раствора) не должен превышать 5 мл/кг.
Принципы наблюдения ребенка после частичной обменной трансфузии в стационаре и на амбулаторном этапе (GPP) [1]
3. Выписка домой осуществляется при условии удовлетворительного состояния ребенка и отсутствия сопутствующей патологии, требующей перегоспитализации на второй этап выхаживания.
4. Новорожденные, перенесшие полицитемию, подлежат стандартной диспансеризации на амбулаторном этапе.
5. Пример формулировки клинического диагноза: «Полицитемия новорожденного (Р61.1), частичная обменная трансфузия 12.10.2012».
Отдаленные последствия полицитемии в отношении нервно – психического развития остаются предметом дискуссий. В ряде исследований показано, что дети, перенесшие полицитемию, находятся в группе риска по задержке психо-моторного развития и нарушениям речи (Уровень доказательности D) [9, 10, 11, 13, 15, 23, 31, 47].
Информация
Источники и литература
Информация
Коллектив авторов:
1. Захарова Н.И. - Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Мытищинская городская клиническая больница», заместитель главного врача по
2. Романенко В.А. – ГБОУ ВПО Южно-Уральский медицинский университет, кафедра педиатрии, д.м.н., профессор
Читайте также: