Дифференциальный диагноз и лечение вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 06.11.2024

Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников: причины и механизмы развития

Заболевание обусловлено врожденным дефектом биосинтеза кортикостероидов, приводящим к избыточной продукции андрогенов.
Этиология заболевания обусловлена врожденным генетически обусловленным дефектом ферментативных систем, принимающих участие в нормальном биосинтезе коры надпочечников. Это положение находит подтверждение в семейном характере проявления заболевания и наличии некоторых элементов нарушения биосинтеза кортикостероидов у родственников больных. Патогенез заболевания обусловлен недостатком ферментов (3b-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы), участвующих в биосинтезе кортикостероидов. Считают, что основную роль играет недостаток 21-гидроксилазы, что препятствует образованию кортизола в достаточных количествах. Недостаток кортизола приводит к растормажи-ваниго гипоталамо-гипофизарной системы и увеличению продукции АКТГ.

Усиление биосинтеза стероидных гормонов при этом идет по пути избыточного образования андрогенов и соответственного увеличения выделения с мочой их метаболитов (17-кетостероидов). Вместе с этим избыточная стимуляция функции коры надпочечников может приводить к поступлению в кровь дезоксикортикостерона и, возможно, некоторых стероидов, не продуцируемых надпочечниками в нормальных условиях. Избыточный синтез андрогенов приводит к неправильному формированию половых органов, т. е. возникает диссоциация между генотипом и фенотипом при развитии организма.

Обычно у детей с женским генотипическим полом появляются аномалии развития женских половых органов (гипертрофия клитора, недоразвитие влагалища, образование урогенитального синуса), которые являются результатом внутриутробной нормальной эволюции мюллеровых протоков. Ненормальное развитие половых органов часто при рождении таких детей значительно затрудняет определение истинного пола. Усиленная продукции андрогенов после рождения приводит к дальнейшей вирилизации организма (чрезмерное развитие мускулатуры, гипертрихоз, акне, огрубение голоса, нарушение или отсутствие менструаций).

Гиперплазия коры надпочечников у лиц с генетическим мужским полом вызывает преждевременное половое созревание у мальчиков; вначале ускоряется рост, увеличивается половой член, появляются вторичные половые признаки, появляются эрекции, половое влечение, но сперматогенез отсутствует.

В тех случаях, когда наступает недостаток 11-гидроксилазы, биосинтез кортикостероидов идет по пути образования избыточного количества минералокортикоидов. Недостаток Зр-дегидрогеназы и 21-гидроксилазы приводит к резкому снижению биосинтеза минералокортикоидов и возникновению солетеряющего синдрома в результате потери организмом натрия и хлоридов, при задержке калия. Если блокада биосинтеза кортикостероидов наступает на уровне образования прегненолона, то дети погибают от острой недостаточности коры надпочечников.

Патологическая анатомия. Анатомически обнаруживается гиперплазия надпочечников с увеличением их веса до 60—80 г. Гиперплазия диффузная и узелковая наблюдается в сетчатой зоне, пучковая и клубочковая интактны или гипоплазированы. Обращает на себя внимание несоответствие наружных половых органов, имитирующих мужские, и наличие яичников — женский псевдогермафродитизм.

Дифференциальный диагноз и лечение вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников

Диагноз у лиц с генетическим женским полом устанавливается на основании клинической картины заболевания, признаков вирилизации у девочек, а также наличия неправильно сформированных половых органов с пренатальной формой вирилизирующей гиперплазии. Большое значение для диагностики заболевания имеет исследование выделения метаболитов андрогенов: 17-кетостероидов, андростерона, этиохоланолона, дегидроэпиандростерона, выделение которых значительно увеличивается и указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов.

Убедительные результаты, подтверждающие диагноз, дает проба с дексаметазоном, позволяющая дифференцировать вирилизирующую гиперплазию и адреногенитальный синдром, обусловленный опухолью коры надпочечников. При вирилизирующей гиперплазии коры после введения дексаметазона наблюдается значительное снижение выделения 17-кетостероидов с мочой, что не характерно для опухолей надпочечников. Для решения вопроса о наличии женского псевдогермафродитизма главную роль играет исследование полового хроматина, который у женщин с развитием половых желез по мужскому типу всегда положителен, что подтверждает истинный генетический пол больных. Диагностика заболевания у мальчиков и подростков основывается на признаках преждевременного полового созревания и увеличении выделения характерных метаболитов андрогенов с мочой, пробе с дексаметазоном. У взрослых мужчин диагностика заболевания представляет большие трудности и основывается на значительном увеличении выделения метаболитов андрогенов с мочой.

Заболевание у женщин необходимо дифференцировать с синдромом Штейна — Левенталя, при котором не наблюдается значительного увеличения выделения с мочой 17-кетостероидов, сохраняются молочные железы и общий женский облик; при гинекологическом осмотре выявляются увеличенные кистозно измененные яичники. О дифференциальной диагностике с вирилизирующими опухолями коры надпочечников было сказано выше. Необходимо помнить и о вирилизирующих опухолях яичников (арренобластома, лютеома и др.). При которых не отмечается увеличения в моче надпочечниковых фракций андрогенов.

Значительные трудности возникают при дифференциальной диагностике с ложным мужским гермафродитизмом, где также могут быть выражены признаки вирилизации. Решающее значение имеет определение генетического пола при помощи полового хроматина, который оказывается отрицательным, что характерно для генетических мужчин. При диагностике женского псевдогермафродитизма у новорожденных необходимо помнить о вирилизации обусловленной приемом во время беременности матерями андрогенных препаратов.
Заболевание у мальчиков необходимо дифференцировать с преждевременным половым созреванием, обусловленным опухолями шишковидной железы и гипоталамической области.

Лечение вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников

Единственным методом лечения врожденной вирилизующей гиперплазии коры надпочечников является применение глюкокортикоидов, которые способствуют уменьшению секреции АКТГ и восполняют недостаток глюкокортикоидов в организме. В результате уменьшения продукции АКТГ уменьшается синтез андрогенов и некоторые клинические признаки вирилизации подвергаются обратному развитию (восстанавливаются менструации, может наступить беременность и роды, уменьшается гирсутизм, увеличиваются молочные железы). Пороки развития половых органов устраняются пластической операцией.

При гипертонической форме заболевания лечение глюкокортикоидами способствует нормализации артериального давления, компенсируется также и минералокортикоидная недостаточность. При явлениях острой недостаточности коры надпочечников проводится лечение, применяемое при аддисоническом кризе. Ранняя диагностика врожденной вирилизующей гиперплазии коры надпочечников имеет большое социальное значение, так как позволяет установить паспортный пол (соответствующий генетическому), поскольку ошибочное установление пола в дальнейшем при проведении лечения приводит к необходимости изменить его на женский, что в возрасте старше 3 лет является часто психической травмой для больных.

Врожденная гиперплазия надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников – увеличение объема надпочечников вследствие дефекта ферментов стероидогенеза в корковой зоне, приводящего к компенсаторному росту органа для устранения гормональной недостаточности. Проявляется признаками гиперандрогении у детей обоих полов, вследствие чего наружные половые органы развиваются неправильно. Также характерно нарушение водно-солевого обмена и регуляции артериального давления со склонностью к его снижению. Врожденная гиперплазия надпочечников диагностируется на основании данных лабораторного обследования. Проводится заместительная гормональная терапия и хирургическая коррекция наружных половых органов.

Общие сведения

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой целую группу заболеваний со схожей клиникой, однако лежащие в основе генетические мутации могут быть разными. Раньше нозология носила название адреногенитальный синдром. Частота встречаемости клинически выраженных форм составляет примерно 1 случай на 12 тысяч новорожденных. Около 0,01% в структуре заболеваемости приходится на стертые формы, проявляющиеся в подростковом возрасте, часто клинически незначимые. Врожденная гиперплазия надпочечников является актуальной проблемой в педиатрии, поскольку продуцируемые надпочечниками гормоны имеют множество органов-мишеней, а значит, последствия их недостатка в организме проявляются масштабно. Дефицит гормонов оказывает влияние на рост и развитие ребенка, приводя к серьезным последствиям.

Причины врожденной гиперплазии надпочечников

Заболевание развивается вследствие генетического дефекта в каком-либо звене стероидогенеза в надпочечниках. Повреждение может коснуться одного или нескольких ферментов, которые участвуют в синтезе гормонов, продуцируемых в коре надпочечников. Мозговой слой, как правило, не затрагивается. Причины мутаций в генах, отвечающих за синтез участников стероидогенеза и их правильную работу, остаются неизвестными. В настоящее время доказан аутосомно-рецессивный механизм наследования, то есть для манифестации врожденной гиперплазии надпочечников необходимо, чтобы оба родителя имели дефектный ген.

Патогенез заболевания сводится к нарушению синтеза глюкокортикоидов, минералкортикоидов и других гормонов, продуцируемых надпочечниками. Как следствие, возрастает концентрация адренокортикотропного гормона (АКТГ), поскольку именно он является предшественником вышеперечисленных гормонов и стимулирует их усиленное образование. Результатом влияния АКТГ на орган-мишень становится увеличение корковой зоны надпочечников, то есть гиперплазия. Несмотря на увеличение размеров, концентрация продуцируемых надпочечниками гормонов не возрастает, поскольку имеет место нарушение цепочки их синтеза. Таким образом, врожденная гиперплазия надпочечников в клинике проявляется симптомами дефицита гормонов на фоне избытка их гормона-предшественника – АКТГ.

Классификация врожденной гиперплазии надпочечников

Клиническая классификация имеет менее сложную структуру. Выделяют три формы врожденной гиперплазии надпочечников: простую (вирильную), сольтеряющую, неклассическую (стертую, позднюю). Простая форма заболевания сопровождается нарушением развития первичных половых признаков у детей обоих полов – гиперандрогенией у девочек, и макрогенитосомией у мальчиков. Для сольтеряющей формы характерны те же симптомы, уже в период новорожденности возможны приступы острой надпочечниковой недостаточности (адреналовые кризы). Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников проявляется отсрочено, чаще всего – в период полового созревания. Ввиду позднего начала раньше эта форма считалась приобретенной, однако в настоящее время доказано, что в ее основе лежит генетический дефект.

Симптомы врожденной гиперплазии надпочечников

Заболевание (за исключением поздней формы) проявляется с рождения, хотя первые признаки можно заметить еще антенатально, во время проведения УЗИ-скрининга. После родов педиатр сразу может диагностировать неправильное развитие наружных половых органов у девочек. Как правило, речь идет об увеличенном клиторе, но иногда может встречаться и полностью сформированный половой член, а также недоразвитие или полное отсутствие влагалища и матки. Что касается мальчиков, то у них отмечается усиленное развитие наружных половых органов и увеличенные их размеры. Иногда при врожденной гиперплазии надпочечников у детей обоих полов наблюдается гиперпигментация кожи. Это связано с избыточным синтезом меланина, предшественником которого также является АКТГ.

Помимо нарушения полового развития, отмечаются симптомы недостаточности глюкокортикоидов или минералкортикоидов либо обеих групп гормонов (в зависимости от уровня генетического дефекта). Характерно пониженное давление при учащенном сердцебиении, бледность или мраморный оттенок кожи. В то же время, такие дети кажутся физически более развитыми в сравнении со здоровыми новорожденными, отличаются крупными размерами, усиленным развитием мышц и скелета, небольшим размером родничков. Врожденная гиперплазия надпочечников впоследствии может проявляться преждевременным половым созреванием с ранним оволосением, которое у пациентов всегда предшествует развитию вторичных половых признаков.

Острая надпочечниковая недостаточность может возникать при любой форме заболевания, однако при сольтеряющей форме она отмечается достаточно рано, примерно на второй неделе жизни. Осложнение сопровождается критическим падением артериального давления, тахикардией, срыгиваниями или рвотой. Наблюдается диарея и прогрессирующая потеря массы тела. Адреналовый криз требует немедленного лечения в отделении интенсивной терапии, поскольку данное осложнение врожденной гиперплазии надпочечников часто приводит к летальному исходу. Симптомы заболевания также могут усиливаться после стрессовых ситуаций, например, в подростковом возрасте.

Диагностика врожденной гиперплазии надпочечников

Первичная диагностика проводится во время УЗИ-обследования беременных. Иногда во время первого или (чаще) второго акушерского УЗИ можно заметить неправильное развитие половых органов. При подозрении на врожденную гиперплазию надпочечников возможно проведение дополнительных лабораторных исследований, позволяющих определить уровень гормонов и концентрацию различных ферментов адреналового стероидогенеза. Ранняя диагностика позволяет специалистам определиться с дальнейшей тактикой ведения беременности, а также начать терапевтические мероприятия еще до родов.

В настоящее время осуществляется массовое обследование новорожденных на некоторые наследственные патологии, в число которых входит врожденная гиперплазия надпочечников. После рождения ребенка заболевание диагностируется на основании неправильного развития наружных половых органов, но подтвердить диагноз и установить конкретную форму этого состояния можно только на основании результатов лабораторной диагностики. Золотым стандартом является проба с АКТГ, позволяющая достоверно определить его высокую концентрацию. Кроме того, данная проба необходима для того, чтобы исключить вторичный дефицит гормонов надпочечников.

Дополнительные анализы выявляют гиперкалиемию и гипонатриемию, метаболический ацидоз и снижение концентрации глюкозы в крови. Уровень продуктов метаболизма надпочечников определяется также в моче. Проводится определение костного возраста, который у пациентов значительно ускорен. Установить его позволяет серия рентгенограмм области запястья. Кроме того, возможна генетическая диагностика заболевания, однако данный метод является дорогостоящим, и его использование обосновано только в случае установленного семейного анамнеза, то есть случаев врожденной гиперплазии надпочечников в семьях родителей больного.

Лечение и прогноз

Проводится заместительная гормональная терапия. Корректируется уровень глюкокортикоидов, минералкортикоидов. Назначение гормонов возможно также при установлении врожденной гиперплазии надпочечников до родов. В этом случае устраняется гиперандрогения у девочек, поэтому наружные половые органы формируются правильно. Однако антенатальная гормональная терапия в настоящее время является предметом дискуссии. Основные ее осложнения для матери – отеки, артериальная гипертензия и значительная прибавка массы. Отдаленное влияние на плод в настоящее время изучается. Кроме гормональной терапии, осуществляется хирургическая коррекция половых органов. Операцию лучше провести как можно раньше, однако ее срок обязательно оговаривается с родителями.

Прогноз заболевания сомнительный. Своевременная диагностика и терапия позволяют в значительной мере скорректировать гормональные нарушения и предотвратить их дальнейшее развитие. Однако необходим постоянный контроль концентрации гормонов, поскольку любой внешний или внутренний стрессовый фактор становится причиной изменения усвояемости препаратов. Результатом может быть развитие острой надпочечниковой недостаточности, часто приводящей к летальному исходу ввиду стремительного течения осложнения. В целом можно сказать, что врожденная гиперплазия надпочечников поддается контролю, но заболевание представляет серьезную опасность на протяжении всей жизни. Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании родителей, имеющих данную патологию в анамнезе.

Клиника вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников и ее формы

Заболевание значительно чаще встречается у лиц женского пола и может выявляться как при рождении (пренатальная форма), так и после рождения (постнатальная форма). Клиническая картина заболевания во многом зависит от сроков выявления заболевания, а также от характера нарушения ферментных систем в процессе биосинтеза кортикостероидов.

По клиническому течению выделяют несколько форм заболевания: 1) вирильную, 2) солетеряющую и 3) гипертоническую. Пренатальная форма заболевания характеризуется увеличением продукции андрогенов во внутриутробном периоде вначале второго триместра беременности. Влияние андрогенов выражается в неправильном формировании половых органов и при рождении у детей возникают клинические признаки женского псевдогермафродитизма: гипертрофия клитора, напоминающая мужской половой член, увеличение больших и недоразвитие малых половых губ, гипоплазия матки и влагалища, урогенитальный синус. Вскоре после рождения появляется оволосение на лобке и в подмышечных впадинах.
Рост таких детей вначале ускорен, затем прекращается в результате закрытия эпифизарных зон роста. При этом наблюдается диспропорциональное строение туловища — короткие ноги и длинный торс.

Солетеряющая форма заболевания, кроме указанных выше признаков вирилизации, характеризуется желудочно-кишечными нарушениями в виде тошноты, рвоты, срыгивания, выражено похудание, снижено артериальное давление, отмечается гипогликемия, уменьшение уровня натрия и хлоридов в крови и увеличение калия. Эта форма заболевания чаще развивается у детей до одного года.

Гипертоническая форма заболевания характеризуется вирилизацией у девочек и преждевременным половым созреванием у мальчиков в сочетании со стойкой гипертонией и свойственными ей осложнениями.

Постнатальная форма вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников развивается в предпубертатном периоде и довольно редко у людей более старшего возраста. У девочек во время полового созревания появляются признаки вирилизации, т. е. гипертрофируется клитор, появляются волосы на верхней губе и подбородке, голос грубеет, отмечается увеличение мышечной силы, молочные железы не развиты или гипопластичны, менструации нарушаются или полностью прекращаются, строение туловища напоминает мужское.

У взрослых женщин при наличии вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников также появляются признаки вирилизации, нарушается менструальный цикл и уменьшаются или атрофируются молочные железы. Имеет место общий гипертрихоз, гирсутизм, рост волос на лобке по мужскому типу. В некоторых случаях на фоне нарушенных менструаций может возникнуть беременность, что представляет собой проявление редких неполных синдромов заболевания. Заболевание у подростков и взрослых мужчин возникает довольно редко. Выявлению болезни препятствует отсутствие ярких клинических признаков заболевания.

Так, в период полового созревания заболевание проявляется признаками преждевременного полового созревания, ускорением роста, ранним появлением усов и бороды, большой мышечной силой и ранним закрытием эпифизарных зон. Сперматогенез чаще отсутствует. Нередко проявления заболевания сопровождаются гипертонией. Выделение с мочой 17-кетостероидов у женщин и мужчин значительно превышает нормальные величины.

Адреногенитальный синдром ( ВДКН , Врожденная дисфункция коры надпочечников )

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

МКБ-10

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282.

Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Причины

У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.

У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B.

По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.

Патогенез

В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.

Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.

Классификация

Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:

Сольтеряющий. Самый тяжелый вариант патологии, проявляющийся в первый год жизни ребенка грубыми нарушениями строения наружных половых органов у девочек и их увеличением у мальчиков. Активность 21-гидроксилазы составляет не более 1%. Значительное нарушение стероидогенеза приводит к выраженным соматическим нарушениям — рвоте, поносу, судорогам, чрезмерной пигментации кожи. Без лечения такие дети умирают в раннем возрасте.
Простой вирильный. Течение заболевания менее тяжелое, чем при сольтеряющем варианте. Преобладают проявления неправильного развития гениталий у младенцев женского пола, увеличение их размеров у мальчиков. Признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Уровень активности 21-гидроксилазы снижен до 1-5%. С возрастом у пациентов нарастают признаки вирилизации вследствие стимулирующего действия андрогенов.
Неклассический (постпубертатный). Наиболее благоприятная форма АГС, явные признаки которой возникают в период полового созревания и в репродуктивном возрасте. Наружные половые органы имеют нормальное строение, может быть увеличен клитор у женщин и половой член у мужчин. Функциональность 21-гидроксилазы снижена до 20-30%. Заболевание выявляется случайно при обследовании в связи с бесплодием или нарушениями менструальной функции.

Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.

Симптомы

Сольтеряющий и простой вирильный

При антенатальных формах заболевания основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально.

У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста. У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение.

Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Неклассический

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне.

Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи. Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи.

По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает.

У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ), молекулярно-генетические тесты. Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
Стероидный профиль (17-КС). Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
Измерение базальной температуры. Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

Лечение бесплодия. При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III — аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации. Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
Лечение врожденных форм АГС. Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов — клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

Читайте также: