Эффективность леводопы. Побочные эффекты леводопы

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 20.12.2024

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Группы противопаркинсонических препаратов

Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Препараты леводопы (Уровень доказательности A)

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D₁, D₂ дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).

На российском рынке есть следующие препараты:

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Ингибиторы КОМТ

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Механизм действия

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Безопасность

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Механизм действия

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В

ЛЕВОДОПА (LEVODOPA) ОПИСАНИЕ

Противопаркинсоническое средство. Является левовращающим изомером диоксифенилаланина - предшественника допамина, в который леводопа превращается под влиянием фермента допа-декарбоксилазы. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита допамина в ЦНС. Однако большая часть поступившей в организм леводопы превращается в допамин в периферических тканях. Образовавшийся в периферических тканях допамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы, т.к. не проникает в ЦНС, кроме того, он вызывает большинство периферических побочных эффектов леводопы. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь.

Только 1-3% активного вещества проникает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально, в основном путем декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через ГЭБ.

Около 75% выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч.

Показания активного вещества ЛЕВОДОПА

Режим дозирования

Индивидуальный. Лечение начинают с малой дозы, постепенно повышая ее до оптимальной для каждого больного. В начале лечения доза составляет 0.5-1 г/сут, средние терапевтические дозы - 4-5 г/сут. При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, в пересчете на леводопу применяют значительно меньшие суточные дозы.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 8 г.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов).

Со стороны ЦНС: часто - самопроизвольные движения, нарушения сна, ажитация, головокружение; редко - депрессии.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, указанные побочные эффекты встречаются реже.

Противопоказания к применению

Выраженные нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистой и/или эндокринной систем, тяжелые психозы, закрытоугольная глаукома, меланома, повышенная чувствительность к леводопе, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется применение леводопы при беременности, за исключением наличия строгих показаний.

При необходимости применения леводопы в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Леводопа противопоказана при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применять при заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Леводопа противопоказана при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек.

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек, легких, эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, особенно при указаниях в анамнезе на инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма; при психических нарушениях, заболеваниях печени, пептической язве, остеомаляции; у пациентов с заболеваниями, при которых может потребоваться применение симпатомиметических средств (в т.ч. при бронхиальной астме), антигипертензивных средств.

Следует избегать внезапного прекращения приема леводопы.

При переводе пациента с лечения леводопой на лечение леводопой с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы прием леводопы следует прекратить за 12 ч до назначения комбинированного препарата.

Одновременное применение леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) не рекомендуется, т.к. возможны нарушения кровообращения, в т.ч. артериальная гипертензия, возбуждение, сердцебиение, покраснение лица, головокружение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения леводопы следует избегать деятельности, при которой требуются высокая концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антацидами повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с бета-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия; со средствами для наркоза - риск развития аритмии.

Имеются данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с диазепамом, клозепином, метионином, клонидином, фенитоином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с солями лития возможно повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций.

При одновременном применении с папаверина гидрохлоридом, резерпином возможно значительное уменьшение противопаркинсонического действия; с суксаметонием - возможны аритмии; с тубокурарином - повышение риска развития артериальной гипотензии.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Применение леводопы в лечении болезни Паркинсона

Препараты леводопы применяются для лечения болезни Паркинсона (БП) с конца 1960 -х годов. Трудно найти в истории неврологии препараты, которые совершили бы такой кардинальный переворот в лечении заболевания, как дофасодержащие препараты. После их внедрения тысячи больных болезнью Паркинсона, прикованных к постели, получили возможность передвигаться, длительное время вести активный образ жизни. Сегодня препараты леводопы называют «золотым стандартом» лечения БП, поскольку до сегодняшнего дня они являются наиболее эффективными в отношении всех основных симптомов паркинсонизма.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Паркинсон, тошнота, рвота, декарбоксилаз, дофамин, бенсеразид, Синдопа

Таблица 2. Распределение больных, получавших синдопу (I группа) и наком (II группа) по полу, возрасту, клинической форме и стадии заболевания

Таблица 3. Оценка эффективности терапии препаратами синдопа и наком по шкале УШОБП, III часть (двигательная активность)

Рисунок 1. Изменение показателей качества жизни по шкале PDQ-39 (общий балл) у пациентов в группе синдопы и накома

Рисунок 2. Изменение показателей качества жизни по шкале PDQ-39 (общий балл) у пациентов в группе синдопы и накома

Таблица 4. Побочных эффекты при применении препаратов синдопа и наком у пациентов с болезнью Паркинсона

Однако применение «чистой» леводопы сопровождалось большим количеством побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, колебаний артериального давления, нарушением сердечного ритма. Решение этого вопроса было найдено W. Birkmayer, который впервые использовал леводопу в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК). Совместное применение ДДК ингибитора и леводопы повышало терапевтическую эффективность леводопы и улучшало переносимость. Механизм, повышающий биодоступность леводопы на фоне ингибитора ДДК, был открыт гораздо позже A. Pletscher и M. DaPrada (1993) (35). Ингибиторы ДДК – карбидопа и бенсеразид – не проникают через гематоэнцефалический барьер, но блокируют трансформацию леводопы в дофамин на периферии, в результате чего число побочных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов уменьшается, а доза леводопы понижается на 60-80% (8, 30). В производство комбинация леводопы и ингибитора ДДК была запущена в 1975 году (43). Первым препаратом, выпущенным в Европе, стал мадопар (леводопа в комбинации с бенсеразидом). Практически параллельно мадопару в США был выпущен синемет (леводопа/карбидопа).

Принятая внутрь леводопа (ароматическая кислота) почти полностью всасывается в тонком кишечнике через систему аминокислотных переносчиков. Аминокислоты, содержащиеся в пище, могут конкурировать с леводопой за транспорт через стенку кишечника. Поэтому леводопа должна приниматься до или после еды с интервалом 45-60 мин. Возможен прием леводопы на пустой желудок. В этом случае эффект препарата наступает быстрее. Если же это невозможно, то лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи (25). Вместе с тем, больным с моторными флюктуациями, чаще всего «пика дозы», лучше рекомендовать прием леводопы с белковой пищей, что замедляет всасывание препарата и способствует достижению его пиковой концентрации. Часть леводопы, несмотря на применение ингибиторов ДДК, метаболизируется на периферии в желудочно-кишечном тракте, эндотелии капилляров, паренхиматозных органах с образованием дофамина (24). В кровяном русле создается избыточная концентрация дофамина, который оказывает воздействие на рецепторы сердечно-сосудистой системы, вызывая аритмии, колебания АД, тахикардию, ортостатическую гипотензию, стенокардию, а также стимулирует незащищенные гематоэнцефалическим барьером рецепторы рвотного центра продолговатого мозга, что проявляется тошнотой, рвотой, потерей аппетита. Постепенная титрация дозы препаратов леводопы в течение 2 недель дает возможность снизить количество побочных эффектов. Можно также рекомендовать прием домперидона (Мотилиум) 10 мг за 20-25 мин. до приема леводопы. Сердечные аритмии контролируют назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона.

Леводопа, преодолевшая гематоэнцефалический барьер, подвергается захвату нигростриарными нейронами и под действием церебральной ДДК метаболизируется в дофамин. Леводопа имеет короткий период полужизни – в среднем 30-60 мин. Вместе с тем, нейроны черной субстанции способны захватывать поступающую извне леводопу, накапливать и постепенно ее высвобождать, т.е. обладают буферной емкостью. Экзогенная леводопа не компенсирует полностью дефицит дофамина. Фармакотерапевтический эффект леводопы объясняется гиперчувствительностью денервированных постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума. Часть леводопы захватывается недофамиминергическими нейронами (серотонинергические нейроны, глиальные клетки), также содержащими ДОФА-декарбоксилазу. Выделение дофамина из этих клеток происходит хаотично. Прогрессирование болезни приводит к критическому снижению количества нигростриарных нейронов. Все большее количество поступающей извне леводопы перерабатывается в глиальных клетках. Сохранившиеся дофаминергические нейроны теряют буферную способность, в результате чего процесс высвобождения дофамина пассивно следует за колебаниями леводопы в крови (9, 10, 43). Пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов в сочетании с их денервационной гиперчувствительностью являются важнейшими причинами развития моторных флуктуаций и дискинезий. Кроме того, активация дофаминовых рецепторов в лимбической системе и коре способствуют развитию зрительных галлюцинаций, возбуждению, нарушениям сна, депрессии, так называемых центральных побочных явлений леводопы, на которые не влияет периферический ингибитор ДДК. Чаще всего эти явления являются результатом передозировки, но могут наблюдаться на фоне стабильной дозы, особенно у пожилых пациентов, а также на фоне обострившегося соматического заболевания или инфекции.

Сроки назначения леводопы широко обсуждаются среди специалистов. С одной стороны имеется элемент леводопафобии, связанной с опасениями нейротоксичности, а также с повышением риска развития моторных флуктуаций и дискинезий. Сторонники этой тактики рекомендуют отложить начало терапии леводопой у молодых пациентов до значимых двигательных нарушений, которые не контролируются приемом недофасодержащих средств. Чаще всего среди препаратов старт-терапии БП называют агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы МАО-В, что обусловлено их возможным нейропротективным эффектом (12, 19, 28, 33, 36, 38, 41, 42). Больным старше 70 лет рекомендуют начинать лечение БП с препаратов леводопы, так как их эффективность выше, а побочные эффекты леводопы не успевают развиться. Подобная тактика соответствует рекомендациям EFNS/MDS-Европейской секции. В то же время ряд других специалистов считает, что отсроченное начало леводопатерапии не позволяет извлечь максимальную пользу из препарата и уровень качества жизни таких пациентов ниже (26).

Опасения по поводу нейротоксичности леводопы основываются на том, что в процессе ферментного окисления дофамина образуются потенциально нейротоксичные вещества – перекись водорода, хиноны, семихиноны, соединения леводопа-нейромеланин, поэтому леводопа, потенциально увеличивая содержания дофамина в мозге, теоретически может активировать механизмы оксидантного стресса, т.е. проявлять нейротоксичность (32). В эксперименте in vitro с культурой допаминергических нейронов действительно показано, что леводопа вызывает гибель нейронов, однако в питательной среде, используемой в этих исследованиях, было либо уменьшенное количество, либо полное отсутствие потенциально нейропротективных глиальных клеток (45). В экспериментах на животных с МФТП (1-метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) и 6-ОHDA (6-гидроксидофамин)-индуци-рованным паркинсонизмом получены противоречивые результаты. Ряд исследователей, S.B. Blunt (1993), T. Fukuda (1996) показали, что хроническое применение леводопы вызывало потерю нигростриарных нейронов по сравнению с контрольной группой животных, не получавших леводопу (6, 18). С другой стороны, 6-месячное применение леводопы с 6-ОHDA-индуцированным паркинсонизмом на крысах фактически способствовало восстановлению стриарной иннервации (29). С этим мнением согласен целый ряд других исследователей – F. Hefti (1981), T.L. Perry (1984), K.P. Datla (2001) (13, 23, 34). H. Okazawa и коллеги (1992) показали, что леводопа способна увеличивать содержание мозгового нейротрофического фактора mRNA в стриатуме мышей (31). В другом исследовании было выявлено, что применение леводопы может приводить к активации естественного антиоксиданта глутатиона (22). Возможно, что противоречивые результаты исследований являются следствием различного возраста животных, включаемых в эксперимент. У молодых животных велики возможности нейрональных детоксицирующих механизмов. Так, для моделирования паркинсонизма у старых крыс доза МФТП требуется в 2 раза меньшая, чем у молодых животных (1, 2). Кроме того, нам до конца неизвестны потенциальные возможности естественных защитных систем в условиях in vivo. В клинических исследованиях прием высоких доз леводопы пациентами без БП не приводил к развитию паркинсонизма (3, 37). Сравнение выживаемости больных с аутосомно-доминантной формой БП до 1969 г. (до внедрения леводопы) и на фоне леводопатерапии показало, что члены семей, получавшие леводопу, имели в 2 раза большую продолжительность жизни (15 лет против 7 лет) (20).

В 35 центрах Северной Америки было проведено большое мультицентровое плацебо-контроли-руемое исследование ELLDOPA. Главная цель этого исследования – оценить влияние разных дозировок леводопы и плацебо на темпы прогрессирования БП у 360 нелеченых пациентов с ранним началом заболевания. Пациенты получали одну из трех дозировок леводопа/карбидопа (150/32.5; 300/75; 600/150 мг/день в трех разделенных дозах) или плацебо в течение 40 недель. Оценка результатов исследования проводилась спустя 2 недели после отмены препарата. В подгруппе плацебо степень нарастания двигательных нарушений была достоверно больше, чем у пациентов, получавших леводопу (17).

Препараты леводопы можно разделить на 2 группы в зависимости от содержащегося в них ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы – карбидопы и бенсеразида (таблица 1). К препаратам, содержащим карбидопу, относят наком, синемет, тидомет, дуэллин, синдопа. Бенсеразид входит в состав единственного препарата мадопар. Как правило, лечение препаратами леводопы начинают с минимальной дозы, постепенно повышая дозировку до эффективной. Обычно средняя доза дофасодержащих препаратов колеблется от 300 до 750 мг/сут. Кратность приема на начальных этапах составляет 3-4 раза в день. Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флуктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.

Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К числу препаратов пролонгированного действия относят мадопар HBS и синемет CR. Особенностью действия этих препаратов является отсроченное по сравнению со стандартными препаратами время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30-60 мин. после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Вместе с тем, биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25-30% процентов. Обычно пролонгированные формы назначают на ночь с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флуктуаций по типу «истощения» дозы (27, 16, 21, 39). Для обеспечения более быстрого включения, особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата.

Быстродействующий диспергируемый мадопар обеспечивает более быстрое включение – в среднем через 15-20 мин. (стандартная форма – через 30-45 мин.). Препарат предназначен для применения в случаях, когда необходимо обеспечить быстрое включение пациента – утренняя или ночная акинезия, акинезия в период «выключения» и т.д. Препарат может быть незаменим у больных с нарушением глотания (27).

В клинической практике нередко возникает потребность перевода больных с одного дофасодержащего препарата на другой в связи с плохой переносимостью препарата или экономической необходимостью. При смене препарата следует учитывать, что в дофасодержащих препаратах может быть различное содержание леводопы, поэтому при переходе с препарата с большим содержанием леводопы на препарат с меньшим ее содержанием нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляют на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема препаратов остается прежней. Сегодня на российском рынке наряду с европейскими препаратами, длительно использующимися в нашей клинической практике, появляются новые препараты других производителей (генерические препараты, т.е. лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими компаниями после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат). При переходе с одного дофасодержащегося препарата на аналогичный другой нужно быть уверенным в сопоставимости их клинического эффекта.

В рамках сравнительного открытого исследования нами была проведена оценка сопоставимости клинических эффектов и переносимости препаратов синдопа и наком. Синдопа и наком в своем составе содержат одинаковый ингибитор ДДК – карбидопу, соотношение леводопы/карбидопы в этих препаратах также одинаковое (10 к 1).

Пациенты были разделены на две группы. Больные I группы (25 пациентов) получали синдопу, пациенты II группы (20 пациентов) – наком. Распределение пациентов по группам было случайным. Пациенты I и II групп были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания.

Критериями включения больных в исследование были наличие у них установленного диагноза БП при неэффективности проводимой ранее терапии агонистами допаминовых рецепторов в возрасте 50-60 лет; непереносимости первично назначенных других препаратов содержащих леводопу; тяжелые проявления паркинсонизма в возрасте 50-70 лет и возраст более 70 лет при первичном назначении препаратов леводопы.

Критериями исключения являлись: выраженные когнитивные нарушения (балл по шкале MMSE менее 18); декомпенсация по сопутствующим соматическим заболеваниям (ИБС, гипертоническая болезнь, обострение язвенной болезни желудка/двенадцатиперстной кишки). Для пациентов, не получавших ранее препаратов леводопы, дополнительным критерием исключения была ортостатическая гипотензия (снижение систолического АД ≥ 20 мм рт. ст. через 2-3 мин. после принятия положения стоя). Для пациентов, уже получающих препараты леводопы, дополнительным критерием исключения явился неадекватный по дозе (не соответствующий индивидуальной оптимальной дозе) прием препаратов леводопы перед включением пациента в исследование и неэффективность предшествующей леводопатерапии при индивидуальной оптимальной однократной и соответственно суточной дозы (не более 400 мг в сутки), т.е. при дозе, прием которой в наибольшей степени снижает симптомы паркинсонизма и не вызывает побочных эффектов или повышенного риска их развития.

Стадия заболевания определялась по модифицированной шкале Hoehn &Yahr. Оценка эффективности и переносимости терапии проводилась на основе субшкалы (двигательная активность) унифицированной шкалы оценки тяжести проявлений БП (УШОБП), шкалы общего клинического впечатления (CGI, подшкал тяжесть, улучшение, степень выраженности побочного эффекта), показателя качества жизни по опроснику PDQ – 39. Безопасность терапии контролировалась результатами ЭКГ, лабораторных анализов крови и мочи (до и после исследования).

Средний возраст больных составил 70,07 ± 4,32. Средний возраст начала заболевания – 66,21 ± 5,38 лет. Среди пациентов 55% (25 пациента) составляли женщины, 45% (20 пациентов) – мужчины. Продолжительность заболевания колебалась от 1 года до 6 лет. По форме заболевания 23 пациента (51%) имели преимущественно дрожательно ригидную форму, и 22 пациента (49%) – акинетико-ригидную форму заболевания. Стадия болезни соответствовала 1-2,5 стадии по шкале Hoehn &Yahr (таблица 2).

Из 45 пациентов с БП 29 больных (64,4%) получали противопаркинсоническую терапию. 23 пациента – агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, 6 – препараты леводопы, 16 (35,6%) не получали предшествующей терапии.

Адекватная суточная доза препаратов синдопы и накома подбиралась индивидуально методом титрования. Исследование включало скрининговый визит с отбором пациентов в группу и назначением препарата, визит через 2 недели на фоне приема препарата с определением индивидуальной оптимальной однократной и суточной дозы препарата, визит через 4 недели и контрольный визит в конце исследования. Продолжительность исследования составила 8 недель. Прием других противопаркинсонических препаратов во время этапа подбора дозы и в течение всего периода не менялся.

Результаты исследования показали, что средняя суточная доза синдопы составила 334,68 ± 53,58 мг, накома 320,79 ± 57,47мг. Сравнительная динамика основных симптомов БП до и после лечения пациентов обеих групп представлена в таблице 3.

Эффективность леводопы. Побочные эффекты леводопы

При первом применении леводопы симптомы паркинсонизма (ригидность, дискинезия и тремор, а также отсутствующее выражение лица, речь и почерк) обычно улучшаются. Однако после нескольких лет лечения возможно уменьшение эффективности из-за прогрессирующей потери дофаминергических нейронов со временем.

Полезные эффекты леводопы могут варьировать во время терапии и приводить к ухудшению симптомов (например, ригидности и дискинезии). Это явление, названное «релейный эффект», приводит к затруднению инициации движения даже при ходьбе или попытке встать со стула. Механизм этого явления непонятен, но «релейный эффект» происходит, когда падает концентрация леводопы в плазме. Более частые, но меньшие дозы леводопы, а также дополнение бромокриптина более низкими дозами леводопы могут уменьшить частоту возникновения этого эффекта.

Полезные эффекты леводопы реализуются главным образом через D2-рецепторы. D2-рецепторы распределены постсинаптически на ГАМКергических нейронах, которые формируют часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация D2-рецепторов ингибирует аденилилциклазу, и, как следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника цАМФ. Уменьшение цАМФ противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь).

Следовательно, ГАМКергические нейроны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры. Есть доказательство, что D1-рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной зоне коры. Активация D1-рецепторов ведет к возбуждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ, что активизирует прямой базально-ганглиевый путь и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре.

В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса, который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.

Побочные эффекты леводопы:
• тошнота, рвота и анорексия;
• гипотензия и сердечные аритмии;
• непроизвольные движения (дискинезы);
• эффект "on-off";
• изменения поведения.

Тошнота, рвота и анорексия — результат возбуждения дофаминергических рецепторов в хеморе-цепторной триггерной зоне области рвотного центра. Эффекты уменьшаются или домперидоном, или ингибитором дофа-декарбоксилазы (например, карбидопой), назначенным с леводопой.

Эффекты леводопы на сердце (обычно тахикардия или экстрасистолия) возникают из-за увеличенного катехоламинового возбуждения после чрезмерного периферического метаболизма леводопы. Хотя такое объяснение гипотензии сомнительно, но есть свидетельства, что возможно центральное воздействие с симпатической активностью. Однако у многих пациентов гипотензия уменьшается при длительном лечении леводопой.

После длительного лечения леводопой развиваются дискинезии, которые вовлекают главным образом мышцы лица и конечностей, особенно когда леводопу используют в комбинации с ингибитором дофа-декарбоксилазы или когда предприняты другие меры к увеличению центрального дофамина. Нарушения движения можно уменьшить путем понижения дозы леводопы, таким образом сокращая центральную дофаминовую концентрацию, но ригидность может появляться вновь.

Эффект "on-off" — это быстрые колебания клинических проявлений: от увеличенной подвижности и общего улучшения к увеличенной ригидности и общему ухудшению способностей пациента выполнять произвольные движения. Эффект возникает внезапно и продолжается от нескольких минут до нескольких часов. В настоящее время нет убедительного объяснения этого эффекта, но подобное ухудшение может происходить, когда падает концентрация леводопы в плазме крови.

Психические изменения включают бессонницу, расстройство и другие нарушения, которые обычно отмечают при шизофрении. При шизофрении увеличивается дофаминергическая активность в мезолимбической области мозга, что можно контролировать нейролептиком типа клозапин.
Другой дофаминовый агонист, мелевдопа, и орально активный агонист D3-рецептора прамипексол также используют для лечения болезни Паркинсона.

- Вернуться в оглавление раздела "фармакология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Медикаментозное лечение болезни Паркинсона: стандарты и перспективы

Алексей ВОДОВОЗОВ, «Ремедиум»

Болезнь Паркинсона (БП) -- одна из самых загадочных неврологических патологий. Несмотря на гигантский качественный рывок, сделанный медициной в XXI в., так и не удалось ни причину заболевания установить, ни научиться его излечивать. Тем не менее результаты некоторых недавних исследований внушают осторожный оптимизм.

БП -- частный случай паркинсонизма, неврологического синдрома, для которого характерны тремор, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и брадикинезия. Он может развиваться по разным причинам, например, как следствие приема некоторых ЛС, в этом случае говорят о вторичном паркинсонизме [1].

БП -- единственный первичный вариант этого синдрома с неизвестной пока что этиологией. Клиническая картина БП связана с массированной прогрессирующей деструкцией нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [2].

Факторы риска БП:

• пожилой возраст (заболевание обнаруживается у 1% людей в возрасте 60 лет и у 4% -- в возрасте 80 лет) [3];
• семейный анамнез (в 15% случаев БП обнаруживалась также у родственников первой ступени) [3];
• употребление морепродуктов или питьевой воды, зараженной цианобактериями (эти микроорганизмы вырабатывают бета-метиламино-L-аланин, аминокислоту, нарушающую работу нейронов, вырабатывающих дофамин) [4];
• химикаты, применяющиеся в сельском хозяйстве (пестициды и гербициды, содержащие хлорорганические соединения или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП));
• проживание вблизи промышленных предприятий и карьеров [5].

Стандартная медикаментозная терапия

БП до сих пор остается неизлечимым заболеванием, предотвращение или прекращение патологического процесса невозможно. Поэтому все имеющиеся методы лечения направлены на смягчение эффектов нейродегенерации.

Большинство разработанных к настоящему времени препаратов, применяемых при БП, действуют на дофаминовую систему с целью облегчения моторных симптомов, которые являются причиной обращения пациентов за медпомощью.

Золотым стандартом терапии таких симптомов, с момента внедрения в практику в 1960-х гг., является леводопа -- прекурсор дофамина. К сожалению, при длительном (5--10 лет) применении и у пациентов с ранним началом БП отмечается снижение ее эффективности и инвалидизирующие моторные осложнения. С тех пор был разработан ряд новых ЛС, которые обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при сниженной частоте моторных осложнений [6]. Таким образом, большинство современных руководств рекомендуют назначать эти препараты на ранних стадиях заболевания [1, 7, 22]. Тем не менее с прогрессированием БП до поздней стадии для достаточного контроля моторных симптомов необходимо присоединение леводопы как наиболее эффективного средства. Лечение болезни на этой стадии, как правило, включает назначение леводопы в сочетании с другими лекарствами.

Леводопа, или L-ДОФА, является прекурсором нейромедиатора дофамина. В отличие от последнего она проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает ее идеальным средством от недостатка дофамина при БП. Однако конвертация леводопы в дофамин происходит и в периферических тканях еще до того, как препарат достигнет места действия. Поэтому леводопу обычно назначают в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) с целью избежать ее преждевременного метаболизма. Леводопа не рекомендована в качестве терапии первой линии на ранних стадиях БП, кроме случаев изначально тяжелых моторных проявлений и некоторых других особых случаев [1, 7]. Этот препарат в комбинации с ИДДК обычно используется в развернутых стадиях БП. К наиболее частым побочным эффектам такого лечения относятся моторные осложнения. Когда эти осложнения становятся тяжелыми и инвалидизирующими, для их контроля могут применяться другие препараты.

Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК)

ИДДК подавляют действие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот – фермента, обеспечивающего синтез дофамина из L-ДОФА. ИДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому метаболизм L-ДОФА ингибируется ими только в периферических тканях. ИДДК назначаются вместе с леводопой, что позволяет снизить ее дозу. Сами эти препараты не связаны с развитием каких-либо побочных эффектов.

Ингибиторы катехолортометилтрансферазы (ИКОМТ)

ИКОМТ подавляют действие катехолортометилтрансферазы -- фермента, утилизирующего ряд нейромедиаторов, включая дофамин. ИКОМТ всегда назначаются в комбинации с леводопой/ИДДК для продления периода их полувыведения. Поскольку эти препараты эффективно устраняют моторные осложнения терапии леводопой, их рекомендуют в качестве дополнения к ней на поздних стадиях БП [1, 7]. Побочные эффекты включают окрашивание мочи в темный цвет и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

АДР представляют собой относительно небольшие молекулы, которые напрямую активируют дофаминовые рецепторы, компенсируя низкий уровень этого медиатора при БП. По химической структуре они делятся на две группы: эрголиновые и неэрголиновые соединения. Эрголиновые АДР (производные спорыньи) были разработаны первыми и имеют широкий профиль рецепторного действия, приводящий к большому числу значимых нежелательных эффектов. Неэрголиновые соединения, разработанные позднее, более селективны и вызывают меньше побочных эффектов. АДР обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при небольшой частоте двигательных осложнений [6]. На ранних стадиях БП ответ на эти препараты в качестве монотерапии может быть вполне удовлетворительным. В силу этого АДР рекомендованы в качестве терапии первой линии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе в развернутых стадиях. Их побочные эффекты включают тошноту, отеки, ортостатическую гипотензию, сонливость, расстройства контроля побуждений и галлюцинации [8].

Ингибиторы моноаминоксидазы-В (ИМАО-В)

ИМАО-В подавляют действие семейства ферментов моноаминоксидаз типа В, которые отвечают за распад дофамина. Согласно большинству руководств, улучшение моторных симптомов под действием этих лекарств умеренно или ограниченно, хотя иногда их можно применять в качестве монотерапии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе/ИДДК на поздних стадиях БП [1, 7, 9]. Побочными эффектами ИМАО-В могут быть головная боль, депрессия, психостимуляция, спутанность сознания и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Амантадин -- «переквалифицировавшийся» противовирусный препарат, антагонист глутаматных NMDA-рецепторов. Хорошо зарекомендовал себя как средство ранней терапии БП с преобладанием ригидности, гипо- и акинезии, в связи с чем включен в стандарты лечения БП [22, 23]. В настоящее время на российском рынке, по данным IMS Health, представлено всего 2 препарата с этим МНН, при этом основная доля рынка как в стоимостном, так и в натуральном выражении принадлежит препарату ПК-Мерц (рис.).

Отличительная особенность ПК-Мерц -- плавная фармакокинетика. Более пологое достижение максимальной концентрации и длительное удержание плато обеспечивает меньшее проявление побочных эффектов. Кроме того, из-за этих особенностей к препарату не развивается привыкание [24].

Амантадин может использоваться в качестве монотерапии первой линии на ранних стадиях БП, если остальные препараты по какой-либо причине не показаны [1, 7]. Он также может принести пользу в качестве дополнения к лечению леводопой/ИДДК, особенно при развитии дискинезий [22]. Инфузионные формы ПК-Мерц также могут быть рекомендованы для купирования в условиях стационара акинетического криза, т. е. острого стойкого усиления гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушением бульбарных функций [23].

Холиноблокаторы

Холиноблокаторы представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют ацетилхолиновую импульсацию. Исторически они были первыми препаратами для лечения БП. Для адекватной оценки эффективности холиноблокаторов на любой стадии БП было проведено недостаточно исследований; на практике чаще всего их назначают лишь при наличии выраженного тремора у пациентов относительно молодого возраста [10].

Перспективные направления терапии

Исследования последнего десятилетия позволили определить целый ряд генов, вовлеченных в патогенез БП. После удачных доклинических исследований в 2003 г. стартовала фаза I клинического исследования на людях. Им вводился вектор, содержащий копию гена, отвечающего за синтез глутаматдекарбоксилазы. Следствием подобного вмешательства стало устойчивое снижение активности субталамического ядра и улучшение состояние пациентов [11]. К 2010 г. таких исследований шло уже 4, однако, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные к 2011 г. [12], в 2012 г. компания обанкротилась и исследования были прекращены [13].

Впечатляюще выглядят результаты применения стволовых клеток. Первые результаты были опубликованы еще в 2009 г., тогда положительная динамика была отмечена у 80% пациентов через 36 нед. после введения стволовых клеток, однако до клинической практики методика так и не дошла [11]. В настоящее время наиболее перспективным считается предварительное создание дофаминпродуцирующих нейронов in vitro с последующим вживлением их в головной мозг. Впервые создать такие нервные клетки удалось итальянским ученым из Института Сан-Рафаэль в 2011 г. [14], а в 2015 г. биоинженеры Гарвардского университета полностью излечили обезьян от смоделированной БП, пересадив в их головной мозг выращенные in vitro нейроны, перепрограммированные из фибробластов [15]. Ожидается, что методика перейдет на стадию клинических исследований в ближайшие 3 года.

После подтверждения диагноза БП лечебное вмешательство ограничено контролем симптомов. Стимуляция дофаминовых рецепторов как дофамином, так и АДР остается главным методом воздействия на моторные проявления БП. Лечение леводопой/ИДДК неизбежно, поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующая нейродегенерация. К сожалению, этот вид терапии хотя и весьма эффективен в отношении двигательных симптомов, тем не менее приводит к тяжелым моторным осложнениям спустя 5--10 лет применения. Поэтому большинство руководств, включая российские, рекомендуют применение других групп препаратов на ранних стадиях БП, например амантадина, чтобы максимально отсрочить назначение леводопы/ИДДК [22]. В настоящее время собрано достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать АДР, ИМАО-В и амантадин в качестве начальной монотерапии и на поздних стадиях болезни в качестве адъювантной терапии [23]. Холиноблокаторы используются для ограниченного контроля симптомов, однако из-за недостатка данных большинство руководств не дает четких рекомендаций по их применению.

Читайте также: