Эстрогены и стероиды при мастопатии. Прогестины в лечении мастопатии

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 10.10.2024

Первой попыткой гормонального воздействия на овуляторный цикл с целью контрацепции у женщин было пероральное применение натурального прогестерона животного происхождения (Ludwig Haberlandt, 1920-е гг.). Однако реальные предпосылки применения гормонов для предотвращения нежелательной беременности сформировались к 50-м годам прошлого века.

В то же время необходимость приема больших дозировок прогестерона до 200—300 мг для подавления овуляции при пероральном пути введения и его быстрая инактивация в желудочно-кишечном тракте, непродолжительное контрацептивное действие, выраженные побочные реакции, проявлявшиеся в виде ациклических кровянистых выделений из влагалища, депрессии, диспептические расстройства и, наконец, прямая зависимость от источников получения биологического материала потребовали иных подходов к решению задачи.

Открытие способа получения прогестерона из растений (Russel Marker, 1930-е гг.) стало важным этапом в расширении сферы применения гормональных препаратов, однако принципиально не повлияло на эволюцию гормональной контрацепции. Потребовались дополнительные изыскания и разработки, которые в конечном итоге привели к появлению многочисленных на сегодняшний день синтетических аналогов прогестерона (синонимы: прогестагены, гестагены, прогестины), в полной мере отвечающих современным критериям эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых с целью контрацепции.

Нобелевский лауреат Григорий Пинкус

В целом исследования проводились по двум основным направлениям.

С одной стороны, в начале 60-х годов ХХ века были синтезированы прогестагены, сходные по своей структуре с прогестероном, обладающие при этом значительно более приемлемыми фармакокинетическими параметрами и получившие название прегнанов или, точнее, ацетилированных прегнановых производных. Относящиеся к ним ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и медроксипрогестерона ацетат на протяжении четырех десятилетий вплоть до сегодняшних дней успешно применяются в составе комбинированных пероральных контрацептивов и, кроме собственно контрацепции, могут быть использованы для коррекции андрогензависимых нарушений кожи (акне, себорея) легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.

С другой стороны, еще раньше (Carl Djerassi, 1951 г.) впервые были получены синтетические прогестагены, сходные по своей структуре с тестостероном и относящиеся к его эстрановым производным: норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрел, линестринол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат и др.

Гестагены с крайне малой андрогенной активностью

Следует отметить, что прогестагенная активность синтезированных эстранов значительно превышала таковую у прогестерона. Однако их концентрация, необходимая для подавления овуляции, по-прежнему оставалась высокой и измерялась в миллиграммах (до 10 мг), что отражалось на побочных эффектах их применения: большей вероятности появления симптомов андрогенизации, нарушении углеводного и жирового обменов, изменении настроения и пр. В то же время выраженные гестагенные свойства эстранов в сочетании с умеренным андрогенным и антиэстрогенным эффектами способствовали их применению для лечения гиперпластических процессов эндометрия на протяжении нескольких десятилетий.

Поиск и разработка еще более активных аналогов прогестерона привели к получению в 1963 г. левоноргестрела, первого полностью синтетического перорального гестагена, относящегося уже к гонановым производным тестостерона (гонанам). Появление левоноргестрела позволило снизить суточную дозировку гестагена до 150 мкг, а затем и до 100 мкг.

Прошло еще более 20 лет, прежде чем в клиническую практику в 80-х гг. прошлого столетия были внедрены новые синтетические этинилированные гонановые производные тестостерона — гестагены с крайне малой андрогенной активностью. Наибольшее применение нашли дезогестрел, гестоден и норгестимат. При этом дозировка гестагена в некоторых современных пероральных контрацептивах была уменьшена до 75 мкг, что позволило использовать этинилированные гонаны, в т.ч. и для коррекции кожных проявлений андрогенизации легкой и средней степени выраженности у женщин, нуждающихся в контрацепции.

Принципиально новые прогестагены

Наконец, на рубеже веков появились два принципиально новых прогестагена: диеногест (1990-е гг.) и дроспиренон (2000е гг).

Характерным свойством так называемого гибридного прогестагена диеногеста, неэтинилированного производного тестостерона, явилась высокая приемлемость вследствие сочетания выраженной селективности к рецепторам прогестерона?— подобно натуральному прогестерону и метаболической устойчивости, свойственной синтетическим 19-норгестагенам (гонанам).

Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на основные виды обмена — белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает выраженными антиандрогенными свойствами, нейтрализуя воздействие повышенных концентраций мужских половых гормонов, вырабатываемых в организме женщины, препятствуя образованию акне, повышенной жирности кожи и избыточному росту волос.

Новый прогестаген дроспиренон является производным спиронолактона и поэтому наделен целым рядом новых фармакологических свойств. Обладая выраженной антиминералокортикоидной активностью, он способствует нейтрализации негативных эффектов альдостерона и препятствует накоплению в организме лишней жидкости, при этом фармакологический профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой у эндогенного прогестерона, но дроспиренон практически не проявляет глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной и эстрогенной активности.

У последующих поколений меньше подобных эффектов

Таким образом, за полувековой период применения пероральных гормональных контрацептивов синтезировано несколько поколений прогестагенов, входящих в их состав. Каждое новое поколение имело меньше побочных эффектов, чем предыдущее, сохраняя или даже усиливая контрацептивные и другие сопутствующие терапевтические свойства. В арсенале современного врача имеются различные гестагены: производные прогестерона, тестостерона, спиронолактона.

Принято выделять 3 поколения гестагенов, производных тестостерона:

первое— норэтинодрел, норэтистерон, этинадиола ацетат, линэстринол
второе — норгестрел, левоноргестрел
третье — гестоден, дезогестрел, норгестимат.

Некоторые авторы выделяют четвертое поколение, к которому относится так называемый гибридный гестаген диеногест.

Биологические эффекты прогестагенов определяются их взаимодействием как с прогестероновыми рецепторами (гестагенный эффект), так и с андрогенными (остаточный андрогенный или, наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералокортикоидными, иногда эстрогенными и другими рецепторами. В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с натуральным прогестероном.

Синтетический этинилэстрадиол наиболее действенный

Практически не влияя на эффективность контрацепции, этинилэстрадиол (ЭЭ) способствует профилактике ациклических кровотечений, поддерживая адекватную трофику эндометрия. В то же время хорошо известно, что большие концентрации эстрогенов усиливают свертываемость крови и способствуют тромбофилии. При анализе результатов клинических исследований установлено, что при снижении дозы этинилэстрадиола в комбинированных пероральных контрацептивах (КОК) частота осложнений снижается, в то время как приемлемость остается достаточно высокой. Именно по содержанию ЭЭ комбинированные гормональные контрацептивы классифицируются как высокодозированные (больше 35 мкг ЭЭ), низкодозированные (больше 20 мкг ЭЭ, но меньше 35 мкг ЭЭ), микродозированные (20 мкг ЭЭ), ультрамикродозированные (15 мкг ЭЭ).

Контрацептивы моно-, двух- и трехфазные

Кроме значительного уменьшения вероятности ациклических кровянистых выделений, эстрогены усиливают секрецию апокриновых и парауретральных желез, предотвращая дискомфорт во влагалище; участвуют в уменьшении секреции сальных желез, способствуя тем самым позитивному косметическому эффекту; способствуют утилизации кальция костной тканью, устраняя остеопороз и активируя функцию остеообразования.

Помимо того, эстрогены снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства.

Исходя из соотношения концентрации активных субстанций (прогестагена и эстрогена) в каждой таблетке/драже, КОК подразделяются на моно-, двух-, трехфазные. Возможно и большее сочетание комбинаций эстрогена и прогестагена в одном КОК — рядом исследователей считается, что такая комбинации более физиологична для женского организма, правда, другие ученые отдают приоритет монофазным гормональным контрацептивам, когда в каждой активной таблетке содержится одно и то же соотношение эстрогена и прогестагена.

Современные препараты стали более безопасны

Таким образом, при практически 100% эффективности современных контрацептивов при правильном применении их выбор, прежде всего, определяется приемлемостью и безопасностью, что в значительной степени зависит от состава прогестагена и эстрогена и их концентрации.

Становится понятным, почему монофазные гормональные препараты, кроме надежной контрацепции, рекомендуются женщинам с нарушениями менструального цикла (олиго-, поли-, дисменорее, предменструальном синдроме), гиперпластических процессах эндометрия, фиброзно-кистозной мастопатии, а также при различных дисадаптационных и стрессовых ситуациях, способствующих перенапряжению нейроэндокринной системы, в том числе после аборта и родов, когда в силу различных обстоятельств женщина не может кормить грудью.

В связи с уменьшением дозы эстрогенов (до 5—7 раз) и гестагенов (до 100—120 раз!) по сравнению со своими предшественниками 60—70-х годов прошлого века современные комбинированные пероральные гормональные контрацептивы стали более безопасны: их можно использовать как у начинающих половую жизнь молодых нерожавших женщин, так и у женщин старшего репродуктивного возраста. Разумеется, в любом случае следует помнить и о возможных противопоказаниях к применению гормональной контрацепции, поэтому выбор метода, продолжительность и режим его использования необходимо обсудить с врачом акушером-гинекологом. Уместно напомнить, что пероральные гормональные контрацептивы являются рецептурными лекарственными сред-ствами.

Максимальная концентрация — в течение двух часов

Наряду с указанным механизмом контрацептивный эффект также обусловлен повышением вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.

Касаясь некоторых принципиальных особенностей современных гестагенов, важно отметить, что антиандрогенное действие КОК (уменьшение жирности кожи и волос, уменьшение acne vulgaris) обусловлено тем, что гестагены подавляют выработку лютеинезирующего гормона, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, в то время как ЭЭ стимулирует синтез в печени глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови.

По разным данным, КОК, содержащие 20—30 мкг ЕЕ, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5—3 раза. Определенный подбор концентраций эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет оказывать либо минимальное влияние на обменные процессы, либо, напротив, помимо обеспечения противозачаточного эффекта, компенсировать имеющиеся нарушения метаболизма в организме женщины. В подавляющем большинстве клинических испытаний показана высокая приемлемость современных КОК, которая в том числе характеризуется и низкой частотой — «мажущих» и «прорывных» ациклических кровянистых выделений при их использовании.

При приеме внутрь всасывание компонентов КОК происходит в верхних отделах тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови, как правило, наблюдается в течение первых 2-х ч. В дальнейшем происходит 2-фазное ее снижение с периодом полувыведения 0,5—1 ч и 18—24 ч для прогестагена и 1—3 и 24 ч для ЭЭ. Ежедневное применение препарата не сопровождается заметной кумуляцией активных веществ и их метаболитов. После поступления в кровь основная часть прогестагена и ЭЭ связывается с альбумином и глобулином плазмы, что обусловливает их длительный эффект. В дальнейшем прогестаген полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. ЭЭ выделяется через почки и через кишечник в соотношении 2/3.

Как принимать контрацептивы

Поиск новых путей введения продолжается

Эстрогены и стероиды при мастопатии. Прогестины в лечении мастопатии

Мастопатия – это доброкачественное дисгормональное заболевание молочных желез, характеризующееся патологическими пролиферативными процессами (разрастаниями) в тканях железы.

Причины мастопатии

Мастопатии подвержены женщины репродуктивного возраста от 18 до 45 лет, пик заболеваемости мастопатией приходится на возраст 30- 45 лет. С точки зрения женской физиологии возникновение мастопатии легко объяснимо. Каждый месяц в организме женщины репродуктивного возраста происходят циклические изменения под влиянием гормонов эстрогена и прогестерона. Эти два гормона не только регулируют двухфазный менструальный цикл, но и имеют прямое влияние на ткани молочных желез.

В норме под воздействием эстрогенов, которые образуются в первую фазу менструального цикла, происходят пролиферативные процессы в молочных железах, т.е. размножение клеток. Прогестерон, который образуется во вторую фазу менструального цикла, ограничивает действие эстрогенов, тормозя процессы пролиферации.

Под влиянием неблагоприятных факторов формируется дисбаланс гормонов – недостаток прогестерона и избыток эстрогенов, что приводит к чрезмерной пролиферации тканей молочной железы, возникает мастопатия.

Иногда мастопатия развивается из-за избыточной выработки гипофизом гормона пролактина. В норме пролактин вырабатывается в больших количествах при беременности и в период лактации для формирования материнского молока. Но бывает так, что пролактин избыточно секретируется и вне беременности, что является патологией и способствует появлению мастопатии.

Различают два вида мастопатий:

1. Узловая (или узловатая) мастопатия с единичным уплотнением- узлом в железе.

2. Диффузионная. В зависимости от структуры узлов, диффузионная мастопатия может быть:

Мастопатия с преобладанием фиброзного компонента
Мастопатия с преобладанием железистого компонента
Мастопатия с преобладанием кистозного компонента (иногда в железе обнаруживают множество кист)
Мастопатия смешанной формы

Симптомы мастопатии:

Выраженность симптомов мастопатии зависит от вида мастопатии, зависит от вида мастопатии, от психологических особенностей женщины и от сопутствующих мастопатии заболеваний. Чаще всего мастопатия выражается в виде тупых ноющих болей в молочной железе накануне менструаций («масталгия» или «мастодиния»). Характерно нагрубание и увеличение объема груди , что связано с отечностью соединительной ткани молочной железы. Данные симптомы наиболее часто беспокоят пациенток с мастопатией (около 90 %), особенно при диффузионной форме мастопатии, когда боли в груди могут носить нестерпимый характер.

Мастопатию многие женщины путают с признаками ПМС (предменструального синдрома) и зачастую подобные симптомы воспринимают как данность от природы.

При наличии вышеописанных симптомов мастопатии или при обнаружении какого-либо образования в молочной железе срочно необходима очная консультация врача - маммолога!

Диагностика мастопатии

Диагностика мастопатии включает:

* подробный опрос и осмотр маммолога . Врач проводит поверхностную и глубокую пальпацию (ощупывание) молочных желез как в положении стоя, так и лежа, поскольку некоторые образования в груди могут смещаться при смене положения. Осматривает соски, проверяет, нет ли каких-либо патологических выделений из сосков. Помимо осмотра груди, маммолог пальпирует лимфатические узлы в подмышечной области, в под - и надключичных областях. Также проводится пальпация щитовидной железы для исключения ее патологии;

* маммографию – рентген молочных желез - проводят на 7-10 день менструального цикла. Снимок делают в 2-х проекциях - прямой и косой. Маммография позволяет определить вид мастопатии и степень выраженности изменений в железе.

* УЗИ молочных желез – наиболее безопасный и простой метод диагностики, чем маммография. УЗИ молочной железы позволяет четко определить структуру образования в груди (киста, фиброаденома и т.д.). УЗИ при подозрении на мастопатию проводят на 5- 10 день менструального цикла для большей информативности.

* При подозрении на онкологию показана биопсия (при помощи тонкой иглы берут кусочек ткани из подозрительного участка для гистологического исследования).

Лечение мастопатии

Лечение мастопатии подбирается индивидуально и зависит от вида и причины мастопатии. Лечение мастопатии может быть консервативным или хирургическим, но начать следует с изменения образа жизни и питания.

Лебедева Татьяна Николаевна – врач-онколог, стаж работы более 19 лет

Гормонотерапия

На сегодняшний день разработано большое количество методов лечения злокачественных опухолей молочной железы, среди которых немалое значение отводится эндокринной терапии. Об ее эффективности при некоторых видах рака молочной железы (РМЖ) известно давно, однако по мере появления новых лекарственных средств гормонотерапия становится все более распространенным видом лечения.

Роль гормонотерапии при РМЖ

Человеческий организм вырабатывает большое количество стероидных гормонов, которые в той или иной мере оказывают влияние на состояние молочных желез. Особую роль при этом играют гормоны яичников – эстрогены и прогестерон. Под их воздействием происходит увеличение или уменьшение объема тканей молочных желез, продуцируется молоко в период грудного вскармливания и т.д.

Учитывая, что опухолевые клетки образуются из тканей молочных желез, они также чувствительны к этим гормонам. Поэтому основная суть гормонотерапии при РМЖ сводится к снижению влияния эстрогенов и прогестерона на молочные железы, и, следовательно, замедлению опухолевого роста, предотвращению метастазирования либо полной регрессии злокачественного процесса.

Селективные модуляторы E р-ров SERM

Препарат: Тамоксифен, Ралоксифен, Торемифен.

Механизм: антагонисты в МЖ, слабые агонисты в эндометрии, костной и других тканях.

Плюсы: повышает МПК (только Ралоксифен).

Минусы: тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы, маточные кровотечения, отеки, рак эндометрия.

Препарат: Летрозол, Анастрозол, Эксеместан.

Механизм: блокируют образование эстрогенов.

Минусы: снижение МПК, приливы, маточные кровотечения.

Препарат: Фульфестрант.

Механизм: антагонист во всех тканях.

Минусы: снижение МПК, приливы.

Препарат: Гозерелин.

Механизм: подавляет секрецию ФСГ, ЛГ, следовательно, эстрогенов.

Плюсы: применение в репродуктивном возрасте.

Минусы: инъекционная форма, снижение МПК, симптомы дефицита эстрогенов.

В современном виде эндокринная терапия включает в себя:

прием лекарственных средств для подавления активности эстрогенов – антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, идоксифен);
искусственное введение в менопаузу с помощью препаратов, снижающих функциональность яичников, хирургическим (овариоэктомия), химическим (лекарственная кастрация) или лучевым методом;
прием медикаментозных препаратов, направленных на снижение в крови уровня эстрогенов и увеличение содержания тестостерона (ингибиторы ароматазы – фадразол, ориметен, форместан);
применение препаратов, содержащих прогестины (провера, мегейс, мифепристон) и тормозящих образование эстрогенов (ведет к уменьшению объема железистой ткани молочной железы и регрессии опухоли).

Основные принципы назначения эндокринной терапии

Эндокринная терапия особенно эффективна в лечении женщин с выключенной (естественным путем или искусственно) функцией яичников, у которых диагностирован гормонзависимый РМЖ, т.е. опухолевые клетки содержат рецепторы и к эстрогенам, и к прогестерону.

Чтобы определить наличие в неопластических клетках рецепторов к половым гормонам, ткани, удаленные во время операции, подвергаются иммуногистохимическому исследованию. В случае их обнаружения гормонотерапия становится приоритетным методом лечения рака молочной железы. Тем не менее, при выявлении только одного вида рецепторов или даже при их отсутствии, эндокринная терапия также дает положительные результаты и улучшает прогноз заболевания.

Гормонотерапия всегда назначается с учетом сохранности репродуктивной функции у женщины, т.е. в зависимости от степени функциональной активности яичников. Лекарства из группы препаратов, показавших выраженное противоопухолевое действие, обычно принимаются непрерывно в течение длительного времени, но в некоторых случаях помимо медикаментозной терапии необходимы дополнительные мероприятия – удаление яичников или приостановление их работы, химиотерапия.

Эстрогены и стероиды при мастопатии. Прогестины в лечении мастопатии

1 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»

Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток с начальными стадиями узловой формы рака молочной железы T1-2N0M0 (РМЖ) и фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) с преобладанием фиброзного компонента, находящихся на лечении на кафедрах хирургии и онкологии ФПК и ППС (кафедра факультетской хирургии и онкологии) на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов II» ОАО «РЖД» в период с 2013–2016 гг., позволило обнаружить принципиальные различия в изменении гормонального баланса при той и иной формах патологии. Определение содержания гормонов в крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «DRG» (Германия) и «АлкорБио» (Санкт-Петербург). Результаты исследований обработаны с использованием программы «MicrosoftExcel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997), «Statistica 99» (версия 5,5 А, «Statsoft, Inc» Москва, 1999), позволяющим определять величину критерия достоверности Стьюдента, достоверности различий. На локальных стадиях РМЖ обнаружено возрастание уровня эстрадиола в крови, на фоне снижения количества прогестерона при отсутствии изменений содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В группе пациенток с ФКМ выявлено менее выраженное увеличение содержания эстрадиола в крови, чем при РМЖ, на фоне значительного возрастания уровня прогестерона и снижения содержания ФСГ. Количество кортизола в крови пациенток с доброкачественной дисплазией молочной железы и на фоне неопластического процесса не изменялось. Таким образом, формирование стадий инициации и промоции при РМЖ связано с нарушением тканевой конверсии гормонов стероидного происхождения, при отсутствии изменений центрогенного влияния ФСГ на внегонадный биосинтез эстрогенов. При ФКМ одновременное увеличение содержания в крови эстрадиола и прогестерона оказывает тормозный эффект на синтез ФСГ.

1. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. На пути к пониманию природы рака. Обзор / Г.И. Абелев, Т.Л. Эрайзер // Биохимия. – 2008. – Т.73, В.5. – С.605-618.

2. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Порошина Т.Е. Функциональная бивалентность эстрогенов и феномен переключения эстрогенного эффекта: роль в развитии возрастной патологии / Л.М. Берштейн, Е.В. Цырлина, Т.Е. Порошина // Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т.48. – С.17-25.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2006. – № 3, т.17. – прилож. 1.

5. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. – Саратов: Изд-во: СГМУ, 2014. – 600 с.

6. Канцерогенез, цитокины и иммунитет: патогенетическая взаимосвязь в динамике развития неоплазий /под общей редакцией В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2014. – 328 с.

7. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. – СПб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2008. – 552 с.

8. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста // Материалы X Российского онкологического конгресса / Б.П. Копнин. – М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – С.99-102.

9. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В. Лихтенштейн, В.С. Шапот // Патологическая физиология. – 1998. – № 3. – С.25-44.

11. Турусов В.С., Белицкий Г.А., Пылев Л.Н., Кобляков В.А. Механизмы действия и классификации химических канцерогенов / В.С. Турусов, Г.А. Белицкий, Л.Н. Пылев, В.А. Кобляков // Канцерогенез / под ред. Д.Г. Заридзе. – М.: Медицина, 2004. – С.204-205.

12. Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза / под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2016.

Рак молочной железы – одно из самых распространенных заболеваний среди женщин, составляет около 18 % в структуре женской онкопатологии и является одной из основных причин смерти женщин после 50 лет, страдающих онкологическими заболеваниями. Обращает на себя внимание тот факт, что одним из факторов риска развития рака молочной железы (РМЖ) является фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), частота встречаемости которой в популяции доброкачественных заболеваний молочных желез достигает 30–70 % случаев [4].

Согласно данным литературы, развитие доброкачественной дисплазии молочных желез связано с инициирующим влиянием гиперэстрогении на фоне абсолютной или относительной недостаточности прогестерона, в то же время, гиперэстрогения является одним из ведущих патогенетических факторов развития РМЖ [3].

Как известно, характерным морфологическим признаком фиброзно-кистозной мастопатии является нарушение соотношения соединительнотканных и эпителиальных компонентов в ткани молочной железы на фоне диффузных гиперпластических и регрессивных процессов [10]. Между тем рак молочной железы – это неопластический процесс, характеризующийся «безудержной» пролиферацией атипичных клеток, связанной с экспрессией протоонкогенов на фоне подавления активности супрессирующих генов и генов апоптоза [5, 6, 10]. К общим закономерностям развития малигнизации клеток различной морфофункциональной организации относятся аплазия, метаплазия, дисплазия, а также формирование инвазивного, деструктивного роста и метастазирование малигнизированных клеток. Клинически значимые метастазы появляются лишь после многоэтапного отбора и прогрессирования чрезвычайно агрессивных атипичных клеток на фоне многократных генных мутаций и хромосомных аббераций или эпигеномных механизмов действия разнообразных канцерогенов физической, химической и биологической природы [1, 3, 9].

Среди химических канцерогенов эндогенной природы ведущее значение имеют эстрогены – мощные стимуляторы пролиферативной активности клеток репродуктивной системы у женщин [3, 11,6].

Одной из актуальных проблем современной онкологии является установление механизмов трансформации доброкачественной дисплазии молочной железы в неопластический процесс, в частности роли гормонального дисбаланса в виде абсолютной или относительной гиперэстрогении в инициации процессов малигнизации эпителиальных клеток молочной железы.

В связи с вышеизложенным, считаем целесообразным провести сравнительную оценку изменений гормонального баланса у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией (с преобладанием фиброзного компонента) и при развитии начальных стадий узловой формы рака молочной железы.

Цель исследования

Установить особенности нарушений содержания в крови гормонов (фолликулостимулирующего гормона, прогестерона, эстрадиола и кортизола), регулирующих процессы пролиферации и дифференцировки органоспецифических клеточных элементов и функциональную активность репродуктивных органов, при доброкачественной дисплазии молочных желез – фиброзно-кистозной мастопатии и узловой форме рака молочной железы без метастазов.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе цели и задач проводилась сравнительная оценка содержания в крови пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией и узловой инфильтрирующей протоковой формой рака молочной железы гормонов эстрадиола, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), кортизола. Исследование гормонального статуса проведено однократно в момент поступления пациенток в стационар, до проведения лечебных мероприятий, на кафедрах хирургии и онкологии ФПК и ППС (кафедра факультетской хирургии и онкологии) на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов II» ОАО «РЖД» в период с 2013–2016 гг.

С целью верификации диагноза были использованы традиционные методы обследования, включающие осмотр и пальпацию опухоли, лимфатических узлов, а также маммографию, ультразвуковую диагностику, методы цитологического и патоморфологического анализа, оценку экспрессии эстрогенов и прогестинов в клетках рака молочной железы.

В каждую из групп наблюдения было включено по 30 пациенток в возрасте 50–60 лет (постменопаузальный и климактерический периоды).

В 1-ую группу были включены пациентки с узловой инфильтрирующей протоковой формой рака молочной железы без метастазов (стадии T1-2N0M0 по системе классификации злокачественных опухолей TNM, издание 6, 2006 г.). Другие морфологические формы РМЖ: дольковый рак, инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутридолькового компонента и др., были исключены из исследования.

Во 2-ую группу включено аналогичное число пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией с преобладанием фиброзного компонента.

В 3-ую группу (контроля) включены 30 пациенток соответствующего возраста без клинически выраженных проявлений какой-либо соматической или гинекологической патологии.

Содержание гормонов в крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «DRG» (Германия) и «АлкорБио» (Санкт-Петербург). Результаты исследований обработаны с использованием программы «MicrosoftExcel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997), «Statistica 99» (версия 5,5 А, «Statsoft, Inc» Москва, 1999), позволяющим определять величину критерия достоверности Стьюдента, достоверности различий.

Результаты исследования и их обсуждение

Прежде всего была проведена сравнительная оценка содержания эстрогенов в крови пациенток с узловой инфильтрирующей протоковой формой РМЖ и фиброзно-кистозной мастопатией с преобладанием фиброзного компонента.

Как оказалось, при той и другой формах патологии, т.е. при развитии неоплазии и доброкачественной дисплазии молочной железы имело место резкое возрастание уровня эстрадиола в крови. Однако уровень эстрадиола в крови у пациенток при РМЖ был значительно выше такового показателя у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией (таблица).

Показатели гормонального статуса крови при фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием фиброзного компонента и узловой форме рака молочной железы у пациенток климактерического и постменопаузального возрастных периодов

ФКМ с преобладанием фиброзного компонента

Узловая форма РМЖ

Примечание: Р – рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля; Р1 – рассчитано по отношению к соответствующим показателям у пациенток с ФКМ.

Как известно, важную роль в регуляции метаболических процессов и дифференцировки клеточных элементов репродуктивных органов отводится прогестинам, обеспечивающим в определенной степени антиэстрогенный эффект на метаболические и пролиферативные процессы. Последнее определило характер исследования содержания прогестерона в крови пациенток указанных групп наблюдения.

Результаты проведенных нами исследований позволили обнаружить, что развитие фиброаденомы молочной железы сопровождалось резким возрастанием уровня прогестерона в крови, в то время как формирование локальных стадий узловой формы РМЖ имело место на фоне некоторого снижения уровня прогестерона по сравнению с показателями контроля. Таблица.

Касаясь характера изменений центрогенных влияний ФСГ на органы репродуктивной системы, следует отметить, что уровень этого гормона в крови при фиброзно-кистозной мастопатии значительно снижался по сравнению с показателями контроля на фоне, как указывалось выше, возрастания уровня эстрадиола и прогестерона у пациенток данной группы наблюдения. Указанный факт свидетельствует о сохранении принципа «обратной связи» или «плюс-минус взаимодействия» между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гонадной системами, а также органами и тканями, обеспечивающими внегонадный синтез половых гормонов в постменопаузальном периоде. Таблица.

В группе пациенток с узловой формой РМЖ уровень ФСГ в крови практически не изменялся по сравнению с таковым показателем контроля, несмотря на резкое возрастание содержания эстрадиола и снижение количества прогестерона в крови. Таким образом, формирование начальных стадий неоплазий молочной железы сочеталось с выраженной гиперэстрогенией периферического происхождения при отсутствии возрастания активирующих центрогенных влияний гипоталамо-гипофизарной системы на органы и ткани – продуценты половых гормонов. При этом избыточная концентрация эстрадиола внегонадного происхождения на фоне недостаточной продукции прогестерона не обеспечивает тормозного эффекта на продукцию ФСГ.

Сравнительный анализ содержания кортизола в крови пациенток с указанными формами патологий молочных желез свидетельствовал об отсутствии каких-либо изменений уровня этого гормона в крови по сравнению с показателем контроля как в группе пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией, так и с узловой формой рака молочной железы. Таблица.

Таким образом, сравнительная оценка состояния гормонального баланса в системе ФСГ, эстрадиола, прогестерона, кортизола при доброкачественной дисплазии и неоплазии молочной железы позволила обнаружить принципиальные различия в соотношении содержания указанных гормонов. Так, в крови пациенток при ФКМ имело место снижение уровня ФСГ и возрастание уровня эстрадиола в крови, при одновременном усилении синтеза прогестерона. В крови пациенток с узловой формой РМЖ (T1-2N0M0) имело место резкое возрастание уровня эстрадиола, выраженного в значительно большей степени, чем при ФКМ, на фоне падения уровня прогестерона и нормального содержания ФСГ.

В соответствии с данными литературы, механизмы активирующего влияния эстрогенов на ткань молочной железы включают прямую стимуляцию клеточной пролиферации за счет воздействия на ДНК при взаимодействии гормона с ядерным рецептором с последующей мобилизацией коактиваторов и формированием транскрипционного комплекса. В то же время, эстрогениндуцированные белки стимулируют пролиферацию клеток эпителия альвеол и протоков, которые, в свою очередь, начинают синтезировать собственные факторы роста. Одновременно возникает стимуляция продукции TGFα, инсулиноподобного фактора роста (IGF) и подавление продукции трансформирующего фактора роста бета (TGF-betа) [9, 8, 13].

Как известно, TGFα – относится к семейству эпидермального фактора роста, стимулирующего митотическую активность клеток эпителиального происхождения. В то же время, TGF-betа тормозит деление опухолевых клеток, активирует их дифференцировку [9, 7, 13].

Касаясь значения выявленного нами факта снижения уровня прогестерона в крови пациенток при РМЖ, следует отметить, что прогестерон поддерживает циклическую пролиферацию молочных желез при нормальном менструальном цикле и в течение беременности, в то же время ограничивает пролиферативный эффект эстрогенов в условиях нормы. Таким образом, одним из патогенетических факторов усиления пролиферативных процессов на начальных стадиях РМЖ является недостаточность синтеза прогестинов, обеспечивающих антагонизирующие эффекты в отношении действия эстрогенов на пролиферативную активность эпителиальных клеток молочной железы. В то же время при ФКМ имеет место резкое увеличение содержания прогестерона в крови и соответственно усиление его антиэстрогенных эффектов.

Как известно, источником эстрогенов в постменопаузальном и климактерическом периодах у женщин является жировая ткань, где происходит тканевая конверсия стероидов при участии фермента ароматазы, активируемого в свою очередь провоспалительными цитокинами: Il-1,6, TNFα и другими соединениями. В то же время малигнизированнные клетки молочной железы продуцируют ряд цитокинов и гормонов, в частности эстрогенов. Проведенные нами ранее клинико-лабораторные исследования цитокинового профиля крови при узловой форме РМЖ (T1-2N0M0) позволили обнаружить возрастание в крови содержания Il1,6, TNF, индуцирующих экстрагонадный синтез эстрогенов [12].

Активация эстрогензависимых генов и усиление продукции эстрогенов при РМЖ обеспечивается не только гормон-рецепторным взаимодействием, но и при участии многофункциональных белков jun и fos. В условиях внегонадного синтеза эстрогенов в климактерическом и постменопаузальном возрастных периодах обнаруживаются значительные количества генотоксических метаболитов с проканцерогенным действием [2, 3].

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, выявленное нами на локальных стадиях узловой формы РМЖ резкое усиление синтеза эстрогенов формируется при отсутствии изменений уровня ФСГ в крови пациенток, т.е. на фоне нормальной функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы. Этот факт свидетельствует об инициирующей роли в развитии гиперсэстрогении при РМЖ, нарушений внегонадной тканевой конверсии стероидов без усиления активирующего влияния ФСГ. Действительно, резкое возрастание уровня эстрадиола в период малигнизации и промоции атипичных клеток указывает на нарушение ряда этапов превращения прогненолона в андрогены с последующей трансформацией в эстрогены при одновременном подавлении синтеза прогестина.

В процессе развития начальных стадий РМЖ так же, как и при формировании ФКМ, отсутствуют изменения содержания кортизола в крови, что свидетельствует о том, что начальные этапы малигнизации клеток не связаны с изменением баланса глюкокортикоидов – гормонов адаптации.

Выводы

1. Развитие процессов малигнизации и промоции клеток на начальных стадиях узловой формы рака молочной железы у пациенток постменопаузального и климактерического возрастных периодов обнаруживало параллелизм с резким увеличением содержания в крови эстрогенов на фоне абсолютного дефицита прогестерона. Развитие абсолютной гиперсэстрогении при неоплазии молочных желез не связано с усилением центрогенного влияния на процессы тканевого внегонадного синтеза половых гормонов со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, на что указывает отсутствие изменений уровня ФСГ в крови пациенток с неоплазией молочной железы.

2. Характерной особенностью гормональных нарушений при доброкачественной дисплазии молочной железы – фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием фиброзного компонента у пациенток постменопаузального и климактерического возрастных периодов является гиперпродукция эстрадиола и прогестерона и оказание ими тормозного влияния на синтез ФСГ.

Усиление внегонадного синтеза эстрогенов и прогестерона при фиброзно-кистозной мастопатии, возможно, приводит к образованию ряда промежуточных генотоксических продуктов метаболизма стероидов, способных вызвать экспрессию протоонкогенов. Последнее находит аргументацию в том факте, что фиброзно-кистозная мастопатия в значительном проценте наблюдений является фактором риска развития РМЖ.

3. Уровень глюкокортикоидов остается в пределах нормы при узловой инфильтрирующей протоковой форме РМЖ и ФКМ с преобладанием фиброзного компонента, что свидетельствует об отсутствии их влияния на развитие начальных стадий малигнизации эпителиальных протоковых клеток молочной железы и формирование пролиферативно-диспластических процессов при ФКМ.

Применение пролонгированных контрацептивов при лечении мастопатии

Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о тесной связи мастопатии с функциональными нарушениями репродуктивной системы.

Рядом авторов показано, что дисгормональные заболевания молочных желез часто сочетаются с дисфункциональными маточными кровотечениями, олиго- и аменореей.

Как известно, нарушения менструального цикла возникают в результате сложных гормональных расстройств в различных звеньях репродуктивной системы. В ряде работ показано, что у больных с мастопатией при аменорее отмечаются гипоэстрогения, снижение содержания прогестерона при умеренной или выраженной гиперпролактинемии. В связи с этим авторы подчеркивают ведущее значение в формировании патологического процесса в молочных железах не абсолютной, а относительной гиперэстрогении, связанной с выраженным и длительным дефицитом прогестерона. Возможно, имеет место повышенная чувствительность ткани молочной железы к сниженному уровню эндогенных эстрогенов.

Многообразные и до конца не выясненные патогенетические механизмы фиброзно-кистозной мастопатии определяют сложность терапии указанной патологии.

Наши исследования последних лет позволили выявить положительное влияние пролонгированных контрацептивов («Норплант», «Депо-провера», «Нористерат») при фиброзно-кистозной мастопатии.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Рядом авторов показано, что дисгормональные заболевания молочных желез часто сочетаются с дисфункциональными маточными кровотечениями, олиго- и аменореей [1, 2].

Как известно, нарушения менструального цикла возникают в результате сложных гормональных расстройств в различных звеньях репродуктивной системы. В ряде работ показано [3], что у больных с мастопатией при аменорее отмечаются гипоэстрогения, снижение содержания прогестерона при умеренной или выраженной гиперпролактинемии. В связи с этим авторы подчеркивают ведущее значение в формировании патологического процесса в молочных железах не абсолютной, а относительной гиперэстрогении, связанной с выраженным и длительным дефицитом прогестерона. Возможно, имеет место повышенная чувствительность ткани молочной железы к сниженному уровню эндогенных эстрогенов.

Материалы и методы

Система «Норплант» состоит из 6 цилиндрических капсул, которые устанавливаются подкожно, предпочтительно на внутренней поверхности левого предплечья, где они остаются V незаметными снаружи и женщина не ощущает их в ходе своей повседневной деятельности.

Каждая из 6 капсул имеет длину 34 мм и диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела. Гормон диффундирует сквозь полидиметилсилаксановую (силастик) стенку капсул со скоростью около 30 мг в день и обнаруживается в плазме в средних концентрациях от 300 до 400 пг/мл.

Подсадку имплантата «Норплант» производят на 5—7-й день менструального цикла в левое предплечье. Продолжительность противозачаточного действия системы «Норплант» составляет 5 лет.

Препарат «Депо-провера» представляет собой водную суспензию микрокристаллов, содержащих 150 мг медроксипрогестерона ацетата в 1 мл.

Препарат «Нористерат» — маслянистый раствор, содержащий 200 мг норэтистеронэнантата в 1 мл. При внутримышечном введении этих доз «Дспо-провера» и «Нористерата» контрацептивный эффект сохраняется до 90 дней. «Депо-провера» или «Нористерат» вводятся на 5—7-й день менструального никла в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы или ь в дельтовидную мышцу. Все последующие инъекции повторяются через каждые 3 мес. При этом надо избежать попадания препаратов в кровеносные сосуды.

Противозачаточное действие системы «Норплант», «Депо- провера» и «Нористерат» основывается на изменении биохимического состава слизи шейки матки, микроструктуры эндометрия и на подавлении овуляции примерно у 50% женщин.

Противопоказаниями к применению «Норпланта», «Депо- провера» и «Нористерата» являются беременность, кровотечения из половых и мочевых путей, онкологические и воспалительные заболевания дюлочных желез, сверхчувствительность к прогестинам, острые и хронические заболевания печени, желтуха, зуд беременных.

По данным литературы, в развитых странах каждая 3 женщина страдает мастопатией. При этом подавляющее большинство составляют больные с диффузной мастопатией.

Нами обследовано 206 пациенток детородного возраста (17—38 лет), которым с целью контрацепции была произведена подсадка «Норпланта» или инъекции «Депо-провера» и «Нористерата».

Результаты и их обсуждение

В результате исследования у 50 из 206 женщин была выявлена фиброзно-кистозная мастопатия. Состояние молочных желез оценивали по данным осмотра, бесконтрастной маммографии, термографии и ультразвуковых исследований.

Данные рентгенологических исследований указывали на наличие диффузной фиброзно-кистозной мастопатии, признаками которой являлись гиперплазия железистой ткани с перестройкой структуры железы по типу аденоза, умеренное развитие железистой ткани с выраженными фиброзно-кистозными изменениями.

Данные термографии выражались в появлении асимметричной тепловой картины с наличием единичных или множественных участков гипертермии часто на фоне гиперваскуляризации.

На эхограммах у больных определялись гипертрофия стромы молочной железы, деформация молочных протоков, неоднородность структуры молочных желез. Средний возраст менархе составлял 12—13 лет. 42 женщины жили регулярной половой жизнью без контрацепции, 5 — нерегулярной, 3 — предохранялись от беременности.

Характерными жалобами у большинстве! больных являлись появление уплотнения в молочной железе, боли, ощущение напряжения и нагруба- ния различной степени выраженности.

У 44 женщин отмечалось нормальное развитие молочных желез, у 6 были гипопластичные железы. У 47 из 50 женщин выявлена диффузная форма мастопатии и только у 3 — узловая форма. Галакторея наблюдалась у 9 из 50 женщин с мастопатией.

Менструальный цикл был регулярным у 27 женщин, у остальных имелись нарушения по типу олигоменореи. Однако у всех женщин базальная температура была монофазной или двухфазной с укороченной II фазой. Показатели кариопик- нотического индекса не превышали 20—45% на протяжении всего менструального цикла.

Результаты исследования содержания эстрадиола, прогестерона и пролактина в крови представлены в таблице.

Как видно из таблицы, содержание эстрадиола в крови у больных с мастопатиями в I фазу

Содержание эстрадиола, прогестерона и пролактина в плазме крови больных мастопатией и у здоровых женщин

Читайте также: