Ганглиозидозы. Болезнь Сандхофа и ювенильный ганглиозидоз

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 21.12.2024

GM₂-ганглиозидо́з — тяжёлое наследственное заболевание, развивающееся в результате дефицита или недостаточной активности фермента гексозаминидазы и накопления в клетках ганглиозидов [1] . Относится к лизосомным болезням накопления и имеет три варианта, связанные с мутациями в разных генах, которые оказывают вляние на активность общей гексозаминидазы. Два варианта заболевания больше известны под индивидуальными именами, полученными в честь авторов, впервые описавших их клиническую картину: болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа. Третий вариант этой болезни носит название GM₂ ганглиозидоз, вариант АБ. Болезнь Тея — Сакса вызвана мутацией в гене HEXA, кодирующий альфа-субъединицу гексоаминидазы А. Болезнь Сандхоффа вызвана мутацией в гене HEXB, кодирующий бета-субъединицу гексоаминидаз А и Б. GM2 ганглиозидоз, АБ вариант связан с нарушением в гене GM2, кодирующий белок-активатор GM2A [2] .

Содержание

Историческая справка

В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса. Позже разработан тест на TSD, и болезнь Тея — Сакса становится известной как модель для проведения «массового скрининга» в медицинской генетике. Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств [4] [5] .

Долгое время болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа и AБ вариант GM₂ ганглиозидоза не дифференцировались и определялись клинически как одно заболевание. Этому способствовало то, что все три варианта GM₂ ганглиозидоза связаны с нарушением одного метаболического пути и проявлялись сходной симптоматикой. В большинстве случаев генных расстройств их именование и классификация отражают историю обнаружения, а также попытки классифицировать на основе данных биохимической, патофизиологической и генетической диагностики. Тем не менее, три GM₂ ганглиозидоза обнаружены и названы отдельно. Каждый из вариантов представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект субъединицы, необходимой для активации фермента.

Эпидемиология

Все три расстройства: Болезнь Тея — Сакса, Болезнь Сандхоффа и промежуточный вариант — GM₂ ганглиозидоз, АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) редко встречаются в общей популяции.

Патогенез

Заболевание характеризуется недостаточностью β-гексозаминидаз (А или Б) — ферментов лизосом, участвующих в катаболизме производных жирных кислот [1] — ганглиозида GM₂ и глобозида.

Бета-гексозаминидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах, который расщепляет липиды. В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-гексозаминидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды вызывают проявление характерных клинических симптомов. Большинство вариантов GM₂ ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг) и способствуют его быстрой биодеградации. За исключением редких форм с поздним началом, GM₂ ганглиозидозы являются фатальными [1] .

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования [6] . Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM₂ ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Классификация

Клиническая картина

Клинические признаки всех вариантов болезни во многом сходны, проявляются в младенческом возрасте (инфантильные формы) и характеризуются отставанием в физическом развитии, которое становится явным в возрасте от 3 до 6 месяцев. В дальнейшем развивается и быстро прогрессирует неврологическая симптоматика [6] .

Болезнь Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса (известная как ранняя детская амавротическая идиотия) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему (спинной и головной мозг, а также менингеальные оболочки). К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXA , расположенного в локусе 15q23-24, ведущая к дефекту лизосомного фермента бета-N-ацетил-гексозаминидазы А. Новорождённые с данным наследственным заболеванием в первые месяцы жизни развиваются нормально. Однако, в возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребёнок теряет зрение, слух, способность глотать. Появляются судороги. Мышцы атрофируются, наступает паралич. Летальный исход наступает в возрасте до 4 лет.

Болезнь Сандхоффа

Является редким, аутосомно-рецессивным нарушением обмена веществ, сопровождающимся прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXB , расположенного в локусе 5q13, критичная для лизосомных ферментов бета-N-ацетил-гексозаминидазы А и Б. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея — Сакса. Наиболее распространённая детская форма болезни Сандхоффа, как правило, является фатальной в раннем возрасте.

Вариант АБ GM₂ ганглиозидоза

GM₂ ганглиозидоз, вариант АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз и обусловлен недостаточностью активатора (белкового кофактора), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата [6] . Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́, называемого GM₂ активатор. Данный бело́к-кофактор, необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.

Диагностика

Заподозрить наличие данного заболевания позволяет микроцефалия, наличие судорожных припадков, вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б) [6] .

См. также

Напишите отзыв о статье "GM2-ганглиозидоз"

Примечания

Литература

Ссылки

Восковидный липофусциноз нейронов (тип 1 • тип 2 • тип 3 • тип 4 • тип 5 • тип 6 • тип 7 • тип 8 • тип 9 • тип 10)

Отрывок, характеризующий GM2-ганглиозидоз

Ганглиозидозы

б) тип II - ювенильный системный липидоз (болезнь Дерри).

GМ2 - ганглиозидозы:

а) болезнь Тея-Сакса;

б) болезнь Сандхоффа;

в) юношеская форма.

Семейный нейровисцеральный липидоз

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Основной дефект -недостаточность b-галактозидазы, отщепляющей концевую галактозу от GМ₂-ганглиозида.

У детей выявляется задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, слабость сосания и крика. Наблюдаются характерные изменения лица и костей: гипертелоризм, выступающий лоб, гипертрофия десен, кифосколиоз, сгибательные контрактуры суставов. Происходит вакуолизация клеток костного мозга и лимфоцитов. Наблюдается нарастание GМ₁ ганглиозида в клетках головного мозга, а также мукополисахаридов и ганглиозидов во всех органах и тканях.

В начале 2-го года жизни ребенка появляются тонико-клонические судороги, затруднения при глотании, в дальнейшем развивается децеребральная ригидность. Смерть наступает от сопутствующих бронхолегочных инфекций. Лечение не разработано.

Болезнь Тея- Сакса.

Американский врач W.Tay в 1881 году наблюдал ребенка в возрасте 1 года с выраженной слабостью мышц туловища и конечностей, Sashs назвал синдром амавратической семейной идиотией.

Болезнь Тея-Сакса является GМ₂- ганглиозидом, при котором имеется дефект N-ацетил- b- D- гексозаминидазы А.

Клиническая картина довольно типична: до 4-5 месяцев ребенок развивается нормально. После простудных заболеваний, прививок дети становятся апатичными, вялыми, перестают сидеть и держать голову, узнавать мать. В течение 2-4 мес. развивается тяжелый дефект психики: бессмысленный, нефиксированный взгляд, амимичное лицо, беспричинная улыбка. Постоянным симптомом, выявляющимся с рождения или в первые месяцы, является феномен "гиперакузии"- повышение двигательной реакции на слуховые раздражители. У таких детей отмечается плохой сон, приступы насильственного смеха или плача, нередко заканчивающиеся судорогами, мышечный гипертонус, позднее прорезывание зубов, раннее появление симптома "вишневого пятна или косточки" на глазном дне, который развивается вследствие атрофии ганглиозных клеток сетчатки и просвечивания сосудистой оболочки. Обычно параллельно распаду психических функций нарастают значительные нарушения со стороны двигательной сферы: слабость мышц, обездвиженность, тетрапарез. Наблюдается характерное для болезни Тея-Сакса изменения тонуса мышц: симптом "трупного мешка"- если ребенка взять на руки, голова и конечности свешиваются как плети.

При болезни Тея-Сакса в нейронах (главным образом в ЦНС) содержатся мембранозные цитоплазматические тельца. Наблюдается пролиферация микроглии. В спинном мозге аналогичные изменения наиболее выражены в клетках передних рогов.

Постоянным проявлением болезни Тея-Сакса является гидроцефалия, хотя при люмбальной пункции, давление спиномозговой жидкости может быть нормальным или пониженным, т.е. гидроцефалия носит характер ex vacuo ( происходит заполнение жидкостью пространств, освобождаемых атрофирующимися участками мозга). При исследовании липидов в ткани головного мозга выявляется повышение содержания сфингомиелина и цереброзидов в сером веществе, значительное снижение уровня холестерина, ФЛ и цереброзидов в белом веществе. Это свидетельствует о нарушении процессов миелинизации. Изменение метаболизма миелина определяется накоплением в мозге ганглиозидов (уровень GМ₂ ганглиозида увеличивается в 100 раз).

Ганглиозидозы. Болезнь Сандхофа и ювенильный ганглиозидоз

GМ 1 -ГАНГЛИОЗИДОЗ

(СЕМЕЙНАЯ ИНФАНТИЛЬНАЯ АМАВРОТИЧЕСКАЯ ИДИОТИЯ С ПОРАЖЕНИЕМ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, БОЛЕЗНЬ ЛАНДИНГА, ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ НОРМАНА-ЛАНДИНГА)

GANGLIOSIDOSIS GENERALIZED GM1; TYPE I GANGLIOSIDOSIS; GENERALIZED GM1, INFANTILE FORM GANGLIOSIDOSIS; GENERALIZED GM1, TYPE 1 BETA-GALACTOSIDASE-1 DEFICIENCY; GLB1 DEFICIENCY; GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I, WITH CARDIAC INVOLVEMENT, INCLUDED; GANGLIOSIDOSIS, GENERALIZED GM1, TYPE I, WITH CARDIAC INVOLVEMENT, INCLUDED

Генетика : Мутации гена лизосомной -галактозидазы (GLB1; MIM *611458).Ген картирован на коротком плече 15 хромосомы (локус 3p21-p14.2.)

Тип наследования : аутосомно-рецессивный.

Эпидемиология :Частота заболевания составляет в среднем 1:40000. В Японии наблюдается высокая частота взрослой формы болезни

Патогенез : Недостаточность феpмента пpиводит к наpушению дегpадации в лизосомах ганглиозида GМ1, являющегося важным компонентом мембpан нейpонов, и наpушению дегpадации кеpатансульфата - большого компонента гликозаминогликанов экстраклеточного матрикса хpящевой ткани.

Клинические проявления : На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три клинических формы. Различают остpую инфантильную (тип 1), позднюю инфантильную/ювенильную (тип 2) и взpослую/хроническую фоpмы (тип 3). Инфантильная форма. В большинстве случаев, после короткого, относительно нормального периода развития, обычно в 3 - 6 месяцев, возникают первые симптомы заболевания. Манифестными симптомами в неонатальный период являются нарушение вскармливания (отказ от еды, слабость сосания, отрицательная весовая кривая, срыгивания), генерализованный или локальный отек конечностей, гипертpихоз, диффузная мышечная гипотония. В дальнейшем происходит регресс психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония трансформируется в мышечную ригидность, также выявляются сухожильная гиперрефлексия, патологические рефлексы, бульбарно-псевдобульбарный синдром, корковая глухота и слепота. Во втором полугодии жизни, как правило, наблюдается гепатоспленомегалия, иногда - асцит. В 50% случаев - макулодистрофия по типу "вишневой косточки". Поздняя инфантильная /ювенильная фоpма. Возраст начала заболевания - на первом году жизни или в возрасте от 2 до 6 лет. Течение заболевания медленно прогрессирующее, чаще дебютирует задержкой психомоторного развития. На втором году жизни появляются миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, нарастает мышечный тонус вплоть до децеребрационной/декортикационной ригидности, возникает атрофия зрительных нервов. Течение заболевания для всех форм неуклонно прогрессирующее.

Лечение : Методов эффективной теpапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия. Для лечения форм с высокой остаточной активностью фермента разрабатываются методы лечения с применением фармакологических шаперонов.

Болезнь Сандхоффа - Sandhoff disease

Болезнь Сандхоффа, является лизосомным генетическим, нарушение накопления липидов вызванный наследственной недостаточностью для создания функциональных бета-гексозаминидаз A и B. [1] [2] Эти катаболические ферменты необходимы для разрушения компонентов нейрональной мембраны, ганглиозида GM2, его производного GA2, глобозида гликолипида в висцеральных тканях, [1] и некоторые олигосахариды. Накопление этих метаболитов приводит к прогрессирующему разрушению центральной нервной системы и, в конечном итоге, к смерти. [1] [3] Редкий аутосомно-рецессивный [4] [5] нейродегенеративное расстройство клинически почти неотличимо от Болезнь Тея – Сакса, еще одно генетическое заболевание, которое нарушает бета-гексозаминидазы A и S. Существует три подгруппы болезни Сандхоффа в зависимости от того, когда появляются первые симптомы: классический детский, ювенильный и поздний взрослый.

Содержание

Симптомы

Симптомы болезни Сандхоффа клинически невозможно определить по Болезнь Тея – Сакса. Классическая детская форма болезни имеет самые тяжелые симптомы и ее невероятно сложно диагностировать в таком раннем возрасте. [6] Первые признаки симптомов проявляются в возрасте до 6 месяцев, и родители замечают, когда ребенок начинает регрессировать в своем развитии. Если у детей была способность самостоятельно сидеть или ползать, они теряли эту способность. Это вызвано медленным разрушением мышц тела ребенка из-за накопления GM2. ганглиозиды. Поскольку тело не может создавать ферменты это необходимо в Центральная нервная система, он не может прикрепиться к этим ганглиозидам, чтобы разрушить их и сделать нетоксичными. При таком накоплении появляются несколько симптомов, таких как мышечная / моторная слабость, резкая реакция на громкие звуки, слепота, глухота, неспособность реагировать на стимуляторы, респираторные проблемы и инфекции, умственная отсталость, судороги, вишнево-красные пятна на сетчатке. , увеличенная печень и селезенка (гепатоспленомегалия ), пневмония, или же бронхопневмония. [7]

Две другие формы болезни Сандхоффа имеют похожие симптомы, но в меньшей степени. Взрослые и юношеские формы болезни Сандхоффа встречаются реже, чем младенческая. [8] В этих случаях жертвы страдают когнитивными нарушениями (умственной отсталостью) и потерей мышечной координации, что ухудшает и в конечном итоге лишает их способности ходить; также появляются характерные красные пятна на сетчатке. Однако взрослая форма болезни иногда протекает легче и может привести только к мышечной слабости, которая ухудшает ходьбу или способность вставать с постели. [9]

Причины

Болезнь вызывают два родителя, несущие мутировавший ген и передающие его своим потомкам. Даже если оба родителя носят болезнь в своих геном вероятность того, что у них родится ребенок, содержит генетический код болезни (см. рисунок справа), составляет всего 25%. [10]

Каждая форма болезни вызвана различиями в различных мутациях генома, в частности, кодоны 14 экзоны в гене HEX B, расположенном в хромосоме 5 (см. рисунок внизу), что приводит к различиям в серьезности симптомов. [6] Разница в кодонах имеет следствием ингибирование двух ферментов, расположенных в лизосомы нейронов центральной нервной системы. Лизосомы содержат различные ферменты, расщепляющие побочные продукты и токсины, чтобы гарантировать, что они не накапливаются в достаточном количестве, чтобы нарушить функцию центральной нервной системы. [7]

С помощью рестрикционных ферментов было обнаружено, что мутация на хромосома 5 особенно в пределах аллеля C1214T, вызвавшего у взрослых начальную форму болезни Сандхоффа. У пациента с симптомами инфантильной или ювенильной формы имеется мутация экзона I207V от отца и делеция из 16 пар оснований от матери, которая может располагаться на пяти экзонах, экзонах 1–5. [11]

Мутации и полиморфизм

Статьи о частотах болезни Сандхоффа среди различных групп людей содержат несоответствия друг другу. Сообщалось о более чем 25 мутациях, помимо новых. [5]

В одной статье говорится, что болезнь Сандхоффа обычно встречается у людей нееврейского происхождения. [12]

Другие говорят, что чаще встречается:

креольское население северных Аргентина[13]
коренные Métis в Саскачеван[10] сообщества из Кипр[14]

Открытие нескольких мутаций в Евреи ашкенази может отражать предвзятость установления а не высокая частота среди популяции, потому что евреи-ашкенази были целевой группой в программе массового обследования на болезнь Тай-Сакса. Несколько редких мутаций SD были обнаружены, когда исследователи разрешили случаи дефицита фермента у предполагаемых носителей TSD, но о случаях самого заболевания не сообщалось. [5] [15]

Однако, поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, оно, вероятно, обнаруживается в любой этнической группе, переходящей из поколения в поколение через носителей, не проявляясь в их потомстве. Даже если в семье может не быть в анамнезе болезни Сандхоффа, у двух человек может родиться ребенок с этим заболеванием. Поскольку болезнь Сандхоффа была обнаружена только в 1968 году, в течение многих лет болезнь оставалась незамеченной из-за ошибочных диагнозов. [ нужна цитата ]

Патофизиология

Двуаллельные патогенные варианты в HEXB ген вызывают болезнь Сандхоффа. Ген предоставляет инструкции по созданию белка, имеющего решающее значение для ферментов. бета-гексозаминидаза А и бета-гексозаминидаза B, [16] которые действуют в нервных клетках, расщепляя жирные вещества, сложные сахара и молекулы, связанные с сахарами. В частности, бета-гексозаминидаза А расщепляет жирное соединение, называемое ганглиозидом GM2. Мутации в HEXB Ген нарушает активность этих ферментов, предотвращая распад ганглиозида GM2 и других молекул.

В результате прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозида GM2, приводит к разрушению нервных клеток, вызывая признаки и симптомы, связанные с болезнью Сандхоффа. [ нужна цитата ]

Диагностика

Болезнь Сандхоффа может быть обнаружена с помощью следующих процедур (до того, как она станет очевидной при физикальном обследовании): биопсия удаление образца ткани из печень, генетическое тестирование, молекулярный анализ клетки и ткани (для определения наличия генетического нарушение обмена веществ ), ферментный анализ, а иногда и анализ мочи чтобы определить, хранятся ли вышеупомянутые соединения в организме ненормально. Чтобы ребенок страдал от этого заболевания, оба родителя должны быть носителями, и оба должны передать мутацию ребенку. Таким образом, даже в случае, если оба родителя имеют мутацию, вероятность того, что их ребенок унаследует заболевание, составляет всего 25 процентов. Часто родителям предоставляется возможность ДНК скрининг, если они относятся к группе высокого риска, чтобы определить их статус носительства до того, как у них появятся дети. Однако также настоятельно рекомендуется пройти тестирование даже тем родителям, у которых в семейном анамнезе не было болезни Сандхоффа. Более 95% семей, в которых есть дети с болезнью Сандхоффа, не имели сведений о предшествующем семейном анамнезе этого заболевания, поскольку мутация HEXB ген не вызывает клинических симптомов, когда присутствует только одна копия, и часто передается незамеченным от одного поколения к другому [6] Естественно, что если человек является носителем мутации, он или она рискуют передать ее будущему ребенку. Тем, у кого есть мутация, рекомендуется генетическое консультирование.

Родители, которые собираются иметь ребенка или имели ребенка с болезнью Сандхоффа, могут иметь PGD или PEGD. PEGD - это предэмбриональная генетическая диагностика для родителей, которым не будет полезна предимплантационная генетическая диагностика из-за их религии или негативного отношения к выбросу эмбрионов. PEGD последовательности генома эмбрион должны быть произведены двумя родителями, если они должны были зачать ребенка. Если в семье есть история болезни Сандхоффа, рекомендуется секвенировать свой геном, чтобы убедиться, что они не являются носителями, или секвенировать геном своего ребенка. [17]

Существует три типа болезни Сандхоффа: классический детский, ювенильный и взрослый с поздним началом. [16] Каждая форма классифицируется по степени тяжести симптомов, а также по возрасту, в котором у пациента проявляются эти симптомы. [18]

Классическая детская форма болезни классифицируется по развитию симптомов в возрасте от 2 до 9 месяцев. Это самая тяжелая из всех форм и может привести к смерти до достижения пациентом трехлетнего возраста. [19] Это наиболее распространенная и тяжелая форма болезни Сандхоффа. Младенцы с этим заболеванием обычно выглядят нормальными до возраста 3-6 месяцев, когда развитие замедляется и мышцы используется для ослабления движения. Больные младенцы теряют двигательные навыки такие как переворачивание, сидение и ползание. По мере прогрессирования заболевания у младенцев развиваются судороги, потеря зрения и слуха. слабоумие, и паралич. An глаз аномалия называется вишнево-красное пятно, который можно определить при осмотре глаз, характерен для этого расстройства. У некоторых младенцев с болезнью Сандхоффа могут быть увеличенные органы (органегалия ) или костные аномалии. Дети с тяжелой формой этого расстройства обычно доживают до раннего детства.
Симптомы ювенильной формы заболевания проявляются в возрасте от 3 до 10 лет, и, хотя ребенок обычно умирает к 15 годам, он может прожить дольше, если находится под постоянным уходом. [20] Симптомы включают: аутизм, атаксия, регресс моторных навыков, нарушение речи и обучаемость. [21]
Начальная форма болезни у взрослых классифицируется по ее возникновению у пожилых людей и влияет на двигательную функцию этих людей. Пока неизвестно, приведет ли болезнь Сандхоффа к сокращению продолжительности жизни этих людей. [6]

Юношеские и взрослые формы болезни Сандхоффа очень редки. Признаки и симптомы могут проявляться в детстве, подростковом или взрослом возрасте и обычно менее выражены, чем симптомы, наблюдаемые при младенческой форме болезни Сандхоффа. Как и в младенческой форме, страдают умственные способности и координация. Характерные черты включают мышечную слабость, потерю мышечной координации (атаксия ) и другие проблемы с движением, речью и психическими заболеваниями. Эти признаки и симптомы широко различаются у людей с поздними формами болезни Сандхоффа. [ нужна цитата ]

В настоящее время болезнь Сандхоффа не имеет стандартного лечения и лечения. Однако человеку, страдающему этим заболеванием, необходимо правильное питание, гидратация и поддержание чистоты дыхательных путей. Чтобы уменьшить некоторые симптомы, которые могут возникнуть при болезни Сандхоффа, пациент может принимать противосудорожные препараты для управления судорогами или лекарствами для лечения респираторных инфекций, а также придерживаться точной диеты, состоящей из продуктов-пюре, из-за трудностей с глотанием. Младенцы с этим заболеванием обычно умирают в возрасте 3 лет из-за респираторных инфекций. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением, потому что он может страдать от аспирации или не иметь возможности перейти от прохода к легким, а не к желудку, и их слюна попадает в легкие, вызывая бронхопневмонию. Пациент также не может кашлять и поэтому должен пройти курс лечения, чтобы встряхнуть свое тело, чтобы удалить слизь со слизистой оболочки легких. Пациентам также назначают лекарства для уменьшения симптомов, включая судороги.

В настоящее время правительство тестирует несколько методов лечения, в том числе: N-бутил-дезоксиноджиримицин у мышей, а также лечение стволовыми клетками у людей и другие виды лечения с привлечением тестовых пациентов. [11] Исследование болезни Сандхоффа, показывающее доказательство принципа генной терапии в модельной системе человека с использованием CRISPR и вирусной генной коррекции, дает шанс для клинических испытаний вылечить болезнь. Ультра-редкое явление - главное препятствие, которое необходимо преодолеть при проведении клинических испытаний. [22] [23]

История

Болезнь Сандхоффа - одна из нескольких форм того, что раньше называлось амавротическим идиотизмом. Это наследственное заболевание характеризуется накоплением липидсодержащих клеток во внутренних органах и нервной системе, умственной отсталостью и нарушением зрения или слепотой. Химический и ферментативный анализ различных пациентов с амавротическим идиотизмом, проведенный Конрадом Сандхоффом (1939-), немецким биохимиком, который привел к идентификации нескольких биохимически различных заболеваний: первое биохимическое описание GM1-ганглиозидоза в 1963 году, [24] Болезнь Сандхоффа в 1968 г., [1] Болезнь Тея-Сакса, [2] [25] AB-вариант GM2-ганглиозидоза [2] [26] и B1-вариант GM2-ганглиозидоза. [27]

Это привело к открытию молекулярного дефекта при болезни Сандхоффа, когда Конрад Сандхофф изучал биохимию сфинголипидов и ганглиозидов в лаборатории профессора Хорста Яцкевица (1912–2002), немецкого биохимика (Институт психиатрии Макса Планка, Мюнхен). ). В октябре 1966 года он получил замороженный материал вскрытия ребенка, страдающего амавротическим идиотизмом. Анализ гликолипидов вскоре показал отличия от всех ранее изученных случаев. Помимо накопления GM2 в нейронах, накопление GA2 было гораздо более выраженным, и в отличие от всех изученных до сих пор случаев болезни Тея-Сакса, глобозид накапливался во внутренних органах и, что наиболее важно, почти полностью отсутствовала активность гексозаминидазы. Болезнь, вызывающая дефицит катаболических ферментов гексозаминидаз, была продемонстрирована с четырьмя различными субстратами (п-нитрофенил-β-DN-ацетилглюкозаминидом, п-нитрофенил-β-DN-ацетилгалактозаминидом, гликолипидом [3H] GA2 и [3H] глобозидом) в четырех разных органах и опубликовано в 1968 году. [1]

Смотрите также

GM2-ганглиозидоз

GM₂-ганглиозидо́з — тяжёлое наследственное заболевание из группы взаимосвязанных генетических расстройств, развивающихся в результате дефицита или недостаточной активности фермента бета-гексозаминидазы и накопления в клетках ганглиозидов [1] . Относится к лизосомным болезням накопления. Эти заболевания больше известны под индивидуальными именами, полученными в честь авторов, впервые описавших их клиническую картину.

Содержание

Аутосомно-рецессивный механизм наследования GM₂ ганглиозидоза: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования [5] . Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

E75 75. Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
- E75.0 75.0 GM₂ ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа, Болезнь Тея — Сакса, GM₂-ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), взрослых, ювенильный.
Клинические признаки всех вариантов болезни во многом сходны, проявляются в младенческом возрасте (инфантильные формы) и характеризуются отставанием в физическом развитии, которое становится явным в возрасте от 3 до 6 месяцев. В дальнейшем развивается и быстро прогрессирует неврологическая симптоматика [5] .

Болезнь Тея — Сакса (известная как ранняя детская амавротическая идиотия) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему (спинной и головной мозг, а также менингеальные оболочки). К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXA , расположенного в локусе 15q23-24, ведущая к дефекту лизосомного фермента бета-N-ацетил-гексозаминидазы А. Новорождённые с данным наследственным заболеванием в первые месяцы жизни развиваются нормально. Однако, в возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребёнок теряет зрение, слух, способность глотать. Появляются судороги. Мышцы атрофируются, наступает паралич. Летальный исход наступает в возрасте до 4 лет.

Является редким, аутосомно-рецессивным нарушением обмена веществ, сопровождающимся прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXB , расположенного в локусе 5q13, критичная для лизосомных ферментов бета-N-ацетил-гексозаминидазы А и Б. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея — Сакса. Наиболее распространённая детская форма болезни Сандхоффа, как правило, является фатальной в раннем возрасте.

GM₂ ганглиозидоз, вариант АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз и обусловлен недостаточностью активатора (белкового кофактора), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата [5] . Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́, называемого GM₂ активатор. Данный бело́к-кофактор, необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.

Заподозрить наличие данного заболевания позволяет микроцефалия, наличие судорожных припадков, вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б) [5] .

Читайте также:

Ганглиозидозы. Болезнь Сандхофа и ювенильный ганглиозидоз

Содержание

Историческая справка

Эпидемиология

Патогенез

Наследование

Классификация

Клиническая картина

Болезнь Тея — Сакса

Болезнь Сандхоффа

Вариант АБ GM2 ганглиозидоза

Диагностика

См. также

Напишите отзыв о статье "GM2-ганглиозидоз"

Примечания

Литература

Ссылки

Отрывок, характеризующий GM2-ганглиозидоз

Ганглиозидозы

Ганглиозидозы. Болезнь Сандхофа и ювенильный ганглиозидоз

Болезнь Сандхоффа - Sandhoff disease

Содержание

Симптомы

Причины

Мутации и полиморфизм

Патофизиология

Диагностика

История

Смотрите также

Рекомендации

GM2-ганглиозидоз

Содержание

Вариант АБ GM₂ ганглиозидоза