Гипнотики - классификация, показания, побочные эффекты
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 21.12.2024
Неконтролируемое употребление снотворных средств, особенно в пожилом возрасте, сопровождается когнитивными и психомоторными нарушениями, сопряжено с высоким риском падения с переломом шейки бедра, повышает заболеваемость и смертность. Существуют различные подходы к лечению зависимости от снотворных препаратов, но основным является постепенная их отмена в сочетании с психотерапией. Альтернативой снотворным средствам в лечении тревоги и бессонницы могут стать антидепрессанты, в том числе тразодон.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: бессонница, барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты, лечение зависимости, когнитивно-поведенческая терапия, тразодон, insomnia, barbiturates, benzodiazepines, Z-drugs, management of abuse, cognitive-behavioral therapy, trazodone
Гипнотики и препараты, их замещающие
Выделяют следующие основные группы снотворных средств: барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты.
Несмотря на принадлежность к разным химическим группам и неидентичные фармакологические свойства, препараты этих групп являются агонистами рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), облегчая ее нейротрансмиссию. Все эти снотворные средства, подобно этанолу, относятся к супрессорам центральной нервной системы и оказывают преимущественно затормаживающее влияние на нервные процессы.
Барбитураты использовали как снотворные средства в период с 1910-х по 1960-е гг., затем их вытеснили хлордиазепоксид и диазепам, появившиеся в 1960-м и 1963-м соответственно, а впоследствии и другие бензодиазепины. Бензодиазепины (в качестве средства лечения бессонницы, а не по другим клиническим показаниям) с начала 1990-х гг. постепенно начали уступать место Z-препаратам.
К снотворным препаратам в определенной мере можно отнести антигистаминные (противоаллергические) средства, седативное и снотворное действие которых обычно рассматривается в качестве побочных эффектов, но нередко используется и врачами, и пациентами как альтернатива истинным гипнотикам. При этом антигистаминные средства не являются агонистами ГАМК, и их прием не сопровождается возникновением зависимости и состоянием отмены после прекращения употребления. Однако в то же время антигистаминные препараты могут оказывать сходное с истинными гипнотиками неблагоприятное влияние на нервные и психомоторные функции.
Последствия бесконтрольного приема снотворных средств
От 6 до 20% взрослого населения стран Западной Европы регулярно принимают снотворные препараты (гипнотики) – это происходит как под контролем врача, так и бесконтрольно [1, 2]. Лица, употребляющие снотворные препараты в связи с бессонницей, редко обращаются к врачам, в связи с чем данный вид зависимости определяется как тихая (или молчаливая) аддикция [3]. Чаще всего снотворные средства принимают пожилые люди, поскольку они в большей степени страдают расстройствами сна, подвержены депрессиям и склонны к необоснованным тревогам, однако риск для здоровья и жизни, связанный с приемом этих препаратов, в этом возрасте очень высок.
Неконтролируемое употребление снотворных средств может привести:
- к привыканию при употреблении малых доз, что ведет к формированию зависимости от препаратов (необходимо увеличивать их дозу для достижения снотворного эффекта) и развитию состояния отмены;
- парадоксальным эффектам: повышается возбудимость или развивается спутанность сознания вместо ожидаемого седативного и снотворного действия;
- нарушению памяти, внимания и других когнитивных функций;
- нарушению координации и мышечной слабости;
- падению с возможными переломами костей (самым драматичным из которых является перелом шейки бедра), особенно в пожилом возрасте, причем риск падений зависит от принимаемого препарата (например, он существенно выше при употреблении диазепама в сравнении с другими бензодиазепинами, особенно с оксазепамом [4]);
- повышению риска смерти.
Для того чтобы оценить последствия употребления снотворных средств, D.F. Kripke и соавт. (2012) проанализировали электронные медицинские документы пациентов, принимавших и не принимавших препараты для лечения бессонницы (10 529 и 23 676 человек соответственно), при этом учитывались 12 типов коморбидных расстройств у больных. Средний возраст пациентов в группах – 54 года. Продолжительность динамического анализа составляла 2,5 года.
Исследование показало, что прием любых снотворных препаратов более чем в три раза повышал риск преждевременной смерти, причем риск зависел от дозы препаратов и частоты их употребления. Помимо увеличения смертности прием снотворных средств привел к росту частоты злокачественных опухолей, и это никак не было связано с имеющимися у пациентов заболеваниями [5]. Важно подчеркнуть, что отмеченные показатели были устойчивы в каждой группе.
По некоторым данным, употребление снотворных средств повышает риск суицидов у пожилых лиц, в то время как прием антидепрессантов, напротив, способствует снижению частоты самоубийств в популяции [6, 7].
Барбитураты и лечение зависимости от них
По фармакологическим свойствам производные барбитуровой кислоты значительно уступают более современным аналогам – бензодиазепинам и Z-препаратам, что служит причиной все более редкого использования этих препаратов в клинической практике.
К недостаткам барбитуратов относят:
- узкий спектр фармакологического действия при отсутствии противотревожного (анксиолитического) эффекта и неудовлетворительной противосудорожной активности;
- быстрое развитие толерантности;
- нарушение структуры сна;
- выраженное последействие с дневной сонливостью;
- значительная способность вызывать зависимость.
Авторы Кембриджского руководства по лечению в психиатрии (Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry, 2011) отмечают отсутствие современных рандомизированных контролируемых исследований фармакотерапии зависимости от барбитуратов и объясняют это редкостью злоупотребления этими препаратами в наши дни, оговариваясь, что более ранние исследования, датированные 1970–1980-ми гг., характеризуются серьезными методологическими недостатками [2].
В связи с невысокой частотой применения барбитуратов расстройства, связанные с употреблением этих препаратов, представляют сравнительно редкую клиническую проблему. Однако в случае необходимости для лечения зависимости от барбитуратов следует заменить препараты короткого действия препаратами длительного действия (фенобарбиталом) либо диазепамом с последующей постепенной их отменой.
Бензодиазепины и лечение зависимости от них
Бензодиазепины являются агонистами рецепторов ГАМК и связываются со специфическими участками ГАМКа-рецепторов (бензодиазепиновых рецепторов). Это лежит в основе их седативного, противотревожного, миорелаксирующего, противосудорожного и снотворного эффектов.
В зависимости от преобладающих фармакологических эффектов бензодиазепины применяют в качестве снотворных средств, антиконвульсантов, транквилизаторов или средств для наркоза. Иногда один и тот же препарат (например, мидазолам) может использоваться как снотворное средство, а также как средство для неингаляционного наркоза или управляемой седации. Диазепам – один из наиболее мощных бензодиазепинов – применяется в качестве транквилизатора, снотворного препарата, средства лечения эпилепсии (в том числе эпилептического статуса) и препарата выбора в лечении синдрома отмены алкоголя.
Способность бензодиазепинов вызывать зависимость, или наркогенный потенциал (abuse potential), обусловлена быстротой их проникновения в мозг и развития клинических эффектов, что в свою очередь зависит от степени липофильности конкретного лекарственного средства. Например, скорость устранения тревоги и наркогенный потенциал короткодействующего алпразолама значительно превосходят соответствующие показатели хлордиазепоксида, который отличается пролонгированным фармакологическим действием с отставленным началом.
Бензодиазепины (как и другие снотворные средства) по своим фармакологическим эффектам сходны с алкоголем, что определяет их способность облегчать состояние отмены последнего и предупреждать возникновение алкогольных судорожных припадков и алкогольного делирия. Этим же объясняется наркогенный потенциал данных веществ и близость клинических проявлений алкогольной зависимости и зависимости от бензодиазепинов.
Лечение зависимости от бензодиазепинов (как и от других снотворных средств) предполагает решение двух задач:
1) устранение собственно зависимости, включая физический (толерантность и состояние отмены) и психологический компоненты;
2) лечение бессонницы и тревоги, лежащее в основе немедицинского употребления снотворных средств, альтернативными препаратами, не вызывающими зависимость.
В этой связи можно выделить следующие подходы к лечению зависимости [2]:
- постепенное снижение дозы препарата, вызвавшего зависимость;
- замена препаратов короткого действия аналогами длительного действия с последующим уменьшением их дозы;
- замена препаратов аналогами с менее выраженной способностью вызывать зависимость с последующей постепенной отменой;
- непосредственное лечение синдрома отмены.
Оптимальной стратегией лечения зависимости от бензодиазепинов в пожилом возрасте является постепенная контролируемая отмена, облегчаемая психотерапией, наиболее предпочтительной является когнитивно-поведенческая терапия [8].
Снотворные препараты в качестве средства лечения бессонницы обычно замещаются нейролептиками или антидепрессантами. Нейролептики в значительно меньшей степени, чем антидепрессанты, позволяют устранить бессонницу и тем более тревогу. Кроме того, нейролептики часто вызывают нарушение когнитивных функций и, что наиболее важно, их прием вне показаний (off label) ассоциирован с повышением смертности в пожилом возрасте. По этим причинам предпочтение отдается антидепрессантам.
К числу антидепрессантов выбора в лечении зависимости от бензодиазепинов можно отнести тразодон (препарат Триттико). Тразодон является единственным антидепрессантом, в перечне показаний к назначению которого указана зависимость от снотворных средств. Снотворные эффекты препарата обусловлены его способностью блокировать 5-HT2-рецепторы (семейство серотониновых рецепторов).
Тразодон относится к антагонистам 5-HT2A/C-рецепторов и ингибиторам обратного захвата серотонина. Сложным типом влияния на нейротрансмиссию серотонина объясняется особый фармакологический профиль препарата, а именно сочетание тимоаналептического (антидепрессивного) эффекта и отчетливого действия на состояние тревоги и бессонницу [9].
Препарат хорошо переносится пожилыми пациентами, что повышает его ценность как антидепрессанта, анксиолитика и средства лечения зависимости от гипнотиков в геронтологической практике.
Показано, что тразодон улучшает сон у пациентов, страдающих бессонницей на фоне болезни Альцгеймера.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном E.F. Camargos и соавт. (2014), тразодон, назначенный при болезни Альцгеймера в дозе 50 мг на ночь, увеличивал продолжительность сна на 42,5 минуты по сравнению с плацебо и способствовал увеличению удельной доли ночного времени, приходящегося на сон, на 8%. Как и плацебо, тразодон не вызывал дневной сонливости, когнитивных нарушений и нейромоторной дисфункции [10].
Z-препараты и лечение зависимости от них
Z-группа включает следующие лекарственные средства: зопиклон, золпидем, залеплон. Название группы определяется заглавной буквой Z в названиях большинства (но не всех) входящих в нее препаратов. Исключениями являются структурно близкий к золпидему анксиолитик алпидем и химически сходный с залеплоном индиплон, обладающий снотворно-седативным эффектом.
Z-препараты обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам и сходными с бензодиазепинами фармакодинамическими свойствами, но отличаются от них более выгодной фармакокинетикой.
По мнению многих врачей, назначение Z-препаратов позволяет избежать ряда проблем, связанных с приемом бензодиазепинов, но представление о большей безопасности первых по сравнению со вторыми не имеет, по мнению некоторых экспертов, достаточных оснований [2].
Несмотря на то что Z-препараты не оказывают или оказывают незначительное влияние на архитектуру сна, в целом они характеризуются тем же спектром побочных действий, что и бензодиазепины, включая нарушение когнитивных и психомоторных функций, неблагоприятное влияние на поведение и вождение автомобиля.
Экспериментальное плацебоконтролируемое исследование с участием 101 здорового добровольца в возрасте 21–45 лет (мужчин и женщин в равной пропорции) без расстройств сна показало существенное ухудшение внимания и других значимых для вождения автомобиля когнитивных функций в утренние часы (в среднем в течение 11 часов) после приема на ночь зопиклона в дозе 7,5 мг (что составляет среднюю терапевтическую дозу). Авторы подчеркивают, что врачи нередко рассматривают профиль фармакологического действия зопиклона как благоприятный и обычно недооценивают его нежелательное влияние на нейромоторные функции в безопасных, по их мнению, дозах [11].
Более того, по некоторым данным, Z-препараты чаще вызывают падение и переломы костей у пожилых лиц, чем препараты с более продолжительным фармакологическим действием, особенно если они принимаются в повышенных дозах или в сочетании с другими психоактивными веществами, включая алкоголь [12].
Прием Z-препаратов ассоциируется с повышением риска снохождения и галлюцинаций.
Как и в случаях с бензодиазепинами, прием Z-препаратов может приводить к эскалации доз препаратов и появлению других признаков злоупотребления и зависимости, особенно у лиц, склонных к употреблению психоактивных веществ, включая алкоголь, и пациентов с психическими расстройствами.
L.G. Wang и соавт. (2011) сообщают о двух наблюдениях значительного превышения доз золпидема. В первом случае пациентка 43 лет принимала золпидем в дозе 200–400 мг на ночь для улучшения сна (рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг и лишь в некоторых случаях может повышаться до 15–20 мг), а во втором – пациентка 34 лет принимала золпидем каждые 15–30 минут с целью достижения эйфории и расслабления, общая суточная доза составила 400–500 мг. Отмена золпидема в обоих случаях привела к быстрому развитию тревоги, беспокойства, бессонницы и тонических судорог [13].
Указав на то, что сегодня практически отсутствуют исследования оптимальных протоколов лечения зависимости от снотворных Z-группы, P. Tyrer и K.R. Silk (2011) отметили, что при назначении этих препаратов необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, что и при применении бензодиазепинов [2].
Фармакологическое сходство бензодиазепинов и Z-препаратов, а также близость клинических проявлений зависимости от этих лекарств позволяют предполагать, что оптимальные методы лечения зависимости от транквилизаторов с высокой вероятностью могут быть эффективными в устранении зависимости от золпидема и его аналогов.
Собственный опыт автора указывает на возможность успешного преодоления зависимости от Z-препаратов путем постепенного уменьшения их дозы с одновременным назначением противосудорожных препаратов (для предотвращения пароксизмальных состояний) и антидепрессантов, включая тразодон (Триттико), с целью нормализации сна и устранения тревоги.
Гипнотики - классификация, показания, побочные эффекты
Информация для пациентов о седативных средствах, улучшающих сон и снотворных медикаментах
В настоящее время на рынке существуют близкие по своим свойствам трициклическим антидепрессантам транквилизаторы, такие как опипрамол (инзидон®), антигистаминный препарат гидроксизин и серотонин-рецепторный антагонист буспирон. Низкая седация и отсутствующий аддиктивный потенциал являются преимуществами буспирона, к его недостаткам относятся латентность действия, а также, в отличие от бензодиазепинов, более низкий потенциал анксиолитического действия.
Информация для пациентов о седативных средствах, а также улучшающих сон и снотворных медикаментах:
1. Седативные средства (транквилизаторы)
К наиболее частым психическим расстройствам относятся состояния тревоги, напряжения и беспокойства. Они могут быть настолько сильными, что необходимо лечение с применением на определенный период седативных средств. Данные лекарственные средства являются высокоэффективными и обладают относительно быстрым действием, однако они не устраняют лежащие в основе причины. Лечение состояний тревоги и напряжения, возникающих вследствие повседневного стресса, в норме не должно осуществляться с использованием одного лекарственного средства! При имеющемся или имевшем место в прошлом заболевании, связанном с медикаментозной, алкогольной или наркотической зависимостью, нельзя использовать транквилизаторы бензо-диазепинового типа. Действие успокоительных средств в сочетании с алкоголем может значительно усилиться.
1.1 Транквилизаторы бензодиазепинового типа
Диазепам (например, Валиум), лоразепам (например, Лорафен), бромазепам (например, Лексотанил), оксазепам (например, Нозепам") и др.
Преимущества: быстрое успокаивающее и снимающее тревогу действие при хорошей переносимости
Возможные нежелательные действия: опасность развития привыкания и зависимости, усталость, головокружение, замедленная реакция, провалы в памяти в период после приема препарата, головные боли, расстройства дыхания, единичные состояния спутанности сознания, парадоксальные реакции с состоянием возбуждения
1.2 Слабодействующие нейролептики, вызывающие сон
Хлорпротиксен (например, Труксал), мелперон (например, Европан), пипамперон (например, Дипиперон), прометазин (например, Атосил) и др.
Преимущество: отсутствие опасности развития привыкания, что делает возможным применение у пациентов, склонных к зависимости
Возможные нежелательные действия: легкое снижение артериального давления, учащение пульса, сухость во рту, расплывчатое зрение, сложности при мочеиспускании, вялость кишечника
2. Снотворные и лекарственные средства для улучшения сна
20-30% населения и около 80% пациентов с психическими расстройствами страдают нарушениями сна. В зависимости от вида нарушения сна и имеющегося основного заболевания/сопутствующего заболевания врач выбирает один из указанных ниже медикаментов. Вне зависимости от выбора медикамента требуется строго следить за рекомендованной врачом дозировкой, временем приема и продолжительностью лечения. Это чрезвычайно важно для избежания или минимизации опасности развития привыкания и зависимости, которая присуща некоторым из данных медикаментов.
2.1 Бензодиазепины
Лорметазепам (например, Ноктамид), темазепам (например, Планум) и др.
Преимущество: хорошее действие, вызывающее сон, при хорошей переносимости
Возможные нежелательные действия: опасность развития привыкания и зависимости, усталость, ограниченная скорость концентрации и реакций (также при управлении автомобилем!), усиленная бессонница при резкой отмене препарата, мышечная слабость при высокой дозировке, очень редко обратное (парадоксальное) действие, сопровождающееся бессонницей и состояниями возбуждения
2.2 Сходные с бензодиазелинами вещества
Зопиклон (например, Имован), золпидем (например, Санвал), залеплон (Анданте)
Преимущество: хороший эффект при короткой продолжительности действия и хорошем самочувствии в течение дня, возможна относительно беспроблемная отмена препарата, низкая опасность развития зависимости
Возможные нежелательные действия/недостатки: иногда горький вкус зопиклона, редко - головокружение при применении золпидема
2.3 Нейролептики, вызывающие сон
Хлорпротиксен (например, Труксал), мелперон (например, Европан), пипамперон (например, Дипиперон) и др.
См. выше, в пункте «Седативные средства (транквилизаторы)»
2.4 Растительные препараты
Валериана (например, Балдриан-Дисперт, Валдисперт), хмель (например, Седахопф) и др.
Преимущество: очень хорошая переносимость
Недостаток: эффективны только при легких расстройствах сна
2.5 Вызывающие сон антидепрессанты
Доксепин (например, Апонал'), тримипрамин (например, Стангип), амитриптилин (например, Саротен), мапротилин (например, Лудиомил) и др. Данные лекарственные средства обсуждаются в пункте «Антидепрессанты»
2.6 Хлоралгидрат
Например, Хлоралдурат
Преимущество: быстрый эффект при которой продолжительности действия
Возможные нежелательные действия/недостатки: стремительная потеря эффекта при регулярном применении, возможна тошнота, вероятно развитие привыкания и зависимости
Важная ссылка: В данной статье для большей наглядности представлены лишь наиболее известные возможные нежелательные действия (это не означает, что все они появляются часто). Данная статья не заменяет разъяснительной беседы с назначающим препарат врачом и более полной информации, содержащейся в каждой упаковке препарата.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Бензодиазепины - классификация, показания, побочные эффекты
Клинический профиль действия бензодиазепинов:
- снятие страха
- седация
- расслабление мышц (особенно характерно для диазепама и тетразепама; лечение центральной спастики)
- противоэпилептическое действие особенно характерно для диазепама и тетразепама (используются для лечения эпилепсии)
Фармакология и биохимия бензодиазепинов:
- бензодиазепины усиливают сдерживающее действие GABA-нейронов, вступая в соединение со специфическими бензодиазепин-рецепторами
- подразделение бензодиазепинов в соответствии с их фармакокинетическими свойствами и периодом полураспада (ППР):
• ультракороткого действия, ППР до 5 ч
• короткого и среднего действия, ППР от 5 до 24 ч
• продолжительного действия, ППР более 24 ч
- процесс обмена веществ осуществляется в печени посредством оксидативной биотрансформации и конъюгации с глю-куроновой кислотой
- многие бензодиазепины имеют общий активный метаболит, нордиазепам, и являются, собственно, про-наркотиками (прекурсоры)
- активные метаболиты отвечают за излишнюю продолжительность эффекта (опасность кумуляции, чрезмерная продолжительность)
Бензодиазепины, которые в настоящее время имеются в продаже на территории нашей страны:
1. Транквилизаторы:
Алпразолам (Тафил)
Бромазепам (Лексотанил)
Диазепам (Валиум)
Дикалия клоразепат (Транксилиум)
Клобазам (Фризиум)
Лоразепам (Тавор)
Медазепам (Рудотель)
Нордазепам (Транксилиум НГ)
Оксазепам (Нозепам)
Празепам (Деметрин)
Хлордиазепоксид (Элениум)
2. Бензодиазепиновые противоэпилептические препараты:
Диазепам (Валиум)
Клобазам (Фризиум)
Клоназепам (Ривотрил)
Нитразепам (Итэн Н)
3. Бензодиазепиновые миорелаксанты:
Диазепам (Валиум)
Тетразепам (Мусарил)
4. Бензодиазепиновые снотворные:
Бротизолам (Лендормин)
Лопразолам (Сонин)
Лорметазепам (Ноктамид)
Нитразепам (Итэн Н)
Темазепам (Сигнопам)
Триазолам (Халцион)
Флуразепам (Далмадорм)
Флунитразепам (Рогипнол)
5. Бензодиазепиновые наркотические вещества: Мидазолам (Дормикум)
Практическое применение бензодиазепинов:
- основные показания:
• состояния страха и напряжения
• премедикация
• экстренная медицина (например, инфаркт миокарда)
- важнейшие симптомы:
• состояния страха и возбуждения
• дополнительное медикаментозное лечение при депрессивных расстройствах
• синдромы отмены
• ступор/кататония
• Опасность терапии с применением бензодиазепинов представляет собой «медикаментозное ограждение души» (кажущееся решение проблемы)
• Особенно важной является разработка общего плана лечения, в который в большинстве случаев необходимо включить психотерапию (поведенческую терапию) и/или методики расслабления
• Назначение бензодиазепинов должно носить краткосрочный характер (не более 3 мес.) и осуществляться при исключении пациентов, имеющих в анамнезе зависимость
Важно: Зависимость от малых доз!
Важно: Применение транквилизаторов и снотворных в течение более 2 мес, требует документированного обоснования!
• В отдельных случаях необходимо длительное назначение бензодиазепинов, если психотерапия невозможна или безрезультатна, а отмена бензодиазепинов в данном случае может привести к психосоматической декомпенсации
• Очень важным является выяснение причин (стрессоры, манера поведения!)
Важно: Тревога является частым симптомом депрессивных расстройств: в этом случае антидепрессанты - это лекарственные средства первого выбора.
• Назначение самой низкой, но действенной дозировки (от одного до трех раз в день)
• Отменять бензодиазепины следует медленно и постепенно (избежание феномена рикошета: возвращение или усиление первоначальной симптоматики)
• Пациентам, потенциально склонным к зависимости, в качестве транквилизаторов следует назначать либо малые нейролептики, либо седативные антидепрессанты
Важно: Слишком частый прием бензодиазепинов менее проблематичен, нежели слишком длительный.
Показания к применению бензодиазепинов (Laux)
| Основные | Общепринятые/прочные | Возможные | Сомнительные/спорные |
| Страхи, генерализованные страхи | Паническое расстройство | Фобическое расстройство | Депрессивное расстройство (краткосрочно; легкой и средней степени тяжести) |
| Нарушения сна Диссомния/бессонница | Страх при соматических заболеваниях (соматопсихическое расстройство; например, после перенесенного инфаркта) | Парасомнии Ступор Мания | Шизофренические психозы |
| Кататонический ступор | Психотическая ажиатация | Соматоформное расстройство | Спастический колит |
| Заболевания, протекающие с приступами Эпилептические приступы Столбняк | Фебрильные судороги | Эпилепсия Эклампсия | Злокачественный нейролептический синдром |
| Синдром мышечной скованности | Синдром беспокойных ног Хорея Миоклонус | Нарушение непроизвольных движений Дистония/Дискинезия | Острые мышечные спазмы |
| Премедикация (показания к операции, эндоскопия, кардиоверсия) Неотложная медицина (седация) | Абстинентный алкогольный синдром Кокаиновая/ЛСД-интоксикация | Спастические расстройства Адъювантная терапия Лечение онкологических заболеваний/химиотерапия) | - |
Побочные действия и противопоказания бензодиазепинов:
• На начальном этапе применения могут появиться усталость, снижение концентрации, мышечная слабость, а также некоторое снижение умственных способностей
• Признаки относительной передозировки: головокружение, нарушение координации, атаксия и дизартрия проявляются, в первую очередь, у лиц старшего возраста (внимание: опасность внезапного падения!)
• Противопоказаниями являются: myasthenia gravis, острые алкогольные и медикаментозные интоксикации, а также интоксикации психотропными веществами, синдром внезапной остановки дыхания во время сна, первый триместр беременности и период грудного вскармливания
Побочные действия и признаки/синдромы отмены при применении бензодиазепиновых транквилизаторов (Laux):
1. Побочные действия:
- седация, нарушение координации
- головокружение
- нарушение артикуляции
- мышечная слабость
- расстройства памяти
- нарушения аппетита/сексуальные расстройства
- «эффект маскировки», бегство от реальности
- парадоксальное действие - психическая зависимость
2. При длительном применении:
- личностные изменения (апатия, равнодушие, снижение стимулов/влечения)
- дисфорически-депрессивное настроение
- редко: зависимость
3. Признаки/синдромы отмены:
- рикошет (расстройства сна, страхи)
а) Легкие синдромы:
- вегетативные расстройства (потливость, тремор, тахикардия)
б) Специфические синдромы:
- сенсорные расстройства восприятия (оптические искажения, световая чувствительность, лифтное головокружение)
- феномен деперсонализации/дереализации (нарушенное отношение к окружающему миру, суетливость, рассеянность, сексуальные фантазии)
в) Тяжелые синдромы (после высоких доз):
- делирий
- церебральные приступы судорог
- психозы
Гипнотики: достижения современной психофармакологии
Для цитирования: Аведисова А.С. Гипнотики: достижения современной психофармакологии. РМЖ. 2002;25:1191.
ГНЦ судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва
П од термином «расстройства сна» – «инсомния» принято понимать нарушение количества, качества или времени сна (МКБ – 10), что, в свою очередь, может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти, состояниям тревожности, то есть к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инсомния принадлежит к наиболее распространенным симптомам (по частоте встречаемости ее можно сравнить с гипертермией). Так, почти каждый человек (90%) хотя бы раз в жизни страдал этим расстройством, а ежегодно недостаток сна испытывают не менее 1/3 взрослого населения. Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60% жалуются на трудности засыпания, примерно 20% – трудности пробуждения и остальные – на те и другие расстройства. При психогенно обусловленных невротических психических расстройствах частота встречаемости инсомнии достигает 80%.
Учитывая чрезвычайную значимость для человека «беспроблемного сна», довольно высокий уровень неудовлетворения сном в популяции, а также отчетливую терапевтическую эффективность гипнотиков, становится понятным, почему эти препараты в настоящее время являются наиболее часто применяемыми препаратами. Показания для применения гипнотиков чрезвычайно широки. Они включают эпизодическую инсомнию (длительностью до одной недели), возникающую вследствие повышенной чувствительности к внешним раздражителям (шуму, свету и т.д.), стрессов обыденной жизни (как эмоционально негативных, так и позитивных), чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание, неправильного применения медикаментозных препаратов (например, психостимуляторов), особого режима работы (десинхронозоз при сменной работе). Гипнотики показаны при кратковременной инсомнии (длительностью от одной до трех недель), которая возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом. Назначают гипнотики и при хронической инсомнии (длительностью более трех недель), которая наблюдается не только как первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в структуру психической или соматитческой патологии.
Проблема фармакотерапии расстройств сна гипнотиками в современном ее представлении распадается на две самостоятельные задачи.
Первая из них – выбор препарата, вызывающего сон и по своему гипнотическому эффекту приближающегося к так называемому идеальному гипнотику, требования к которому сформулированы Prinquey N. в 1993 году. Такой препарат должен: способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе; не иметь преимуществ при увеличении дозы (для избежания наращивания дозы самими пациентами); снижать число ночных пробуждений.
Вторая задача намного шире и касается не количественных оценок, а качественных показателей, характеризующих влияние гипнотика на организм человека в целом, поиска препаратов, вызывающих сон, но в меньшей степени вмешивающихся в его сложноорганизованную структуру; препаратов, восстанавливающих присущие организму собственные автоколебательные процессы, не влияющих на привычки обыденной жизни, дневное самочувствие и функционирование, т.е. не снижающих качество жизни.
В настоящее время уже можно констатировать появление на фармацевтическом рынке трех поколений гипнотиков.
К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные препараты, пропандиол, хлоралгидрат. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение небензодиазепиновых гипнотиков включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон) и производное имидазопиридина – (золпидем). Причем к современным гипнотикам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке, относятся как зарубежные препараты, так и отечественные (Релаксон).
Основные различия представленных поколений гипнотиков проявляются при анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров оценки их эффекта, переносимости и безопасности, рассмотрение которого отражает прогресс фармакологии и психофармакотерапии к синтезу и использованию наиболее эффективных и безопасных препаратов.
Открытия в области молекулярной биологии позволили расширить наше представление о фундаментальных механизмах гипнотического эффекта. Основным биологическим субстратом действия гипнотических препаратов является рецепторный ГАМК–бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный комплекс, размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном, как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определена локализация и функция его основных подтипов – w 1, w 2 и w 5. Подтип w 1(BZ) расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной области и ответственен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы w2 и w5 локализуются главным образом в спинном мозге и периферических тканях и связаны с возникновением множества других эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК–бензодиазепинового–хлорного комплекса. Причем нарастание избирательности действия соответствует увеличению безопасности и переносимости их применения. Наименьшей селективностью характеризуются гипнотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Например, барбитураты, влияя на хлорный канал, вызывают недифференцированный процесс торможения, который можно сравнить с недифференцированным воздействием шоковых методов терапии психотических состояний, и вызывают «вынужденный» сон, близкий по своим характеристикам к наркотическому. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов, что увеличивает аффинитет ГАМК к ГАМК–рецептору и в результате также приводит к увеличению числа открытых хлорных каналов. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности, Их биологическим «субстратом» действия являются подтипы w 1 и w 2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением «чистого» гипнотического эффекта.
Фармакодинамические отличия гипнотиков трех поколений касаются различий в очередности появления их фармакологических эффектов при наращивании дозировок. Так, барбитураты характеризуются одновременным появлением разнообразных эффектов (гипнотического, антиконвульсивного, миорелаксирующего, анксиолитического, амнестического) при достаточно низких дозировках. Бензодиазепины, в отличие от препаратов первого поколения, относятся к препаратам с более отчетливо выраженными дозозависимыми эффектами: гипнотическое действие препарата возникает вслед за анксиолитическим при наращивании дозировок препаратов. Характерной особенностью гипнотиков третьего поколения является появление сначала гипно–седативного действия, а уже в последующем при увеличении дозировок препаратов – транквилизирующего и остальных эффектов.
Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими их основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Общим положением в этом отношении, приближающим гипнотик к «идеальному», является необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение терапевтического действия длительностью «нормального» сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизации (коньюгация) и др. Высокой скоростью всасывания отличаются ряд препаратов как второго, так и третьего поколения – золпидем, зопиклон, флунитразепам, триазолам, флуразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют принимать даже лежа в постели. Аккумуляция гипнотика и последующая его способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяется прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная аккумуляция препарата. Таким образом, наблюдается наименьшая возможность появления дневной сонливости и снижения работоспособности. Период полувыведения препаратов третьего поколения является наиболее коротким (например, золпидема – 2,5 часа, зопиклона – 5 часов), тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуются длительным периодом полувыведения (например – флуразепам – 80 часов, нитразепам – 28 часов, флунитразепам – 19 часов, эстазолам – 17 часов).
Различия гипнотиков трех поколений по количественным параметрам оценки их действия заключаются в выраженности их влияния на: длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений. Эту оценку обычно проводят при помощи квантифицированных методов оценки (например, оценочной шкалы Шпигеля). Одним из количественных показателей оценки действия гипнотиков является оценка эффективности сна, которая определяется, как частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели. При этом чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате применения гипнотика (когда продолжительность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие.
Различия гипнотиков трех поколений по качественными параметрам оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта «последействия», нормализация психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сон–бодрствование. Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений), имеет первостепенное влияние на «самочувствие следующего дня», нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, то есть включает тот круг проблем, на которые сфокусирована концепция качества жизни. Более того, как показано в наших исследованиях, собственно бессонница не является для большинства людей (как здоровых, так и страдающих инсомнией) приоритетным фактором в иерархии их представлений о здоровье, в том числе психическом. Большую ценность для них имеет самочувствие в дневное время и его ухудшение под влиянием снотворных препаратов. Качество пробуждения отражается в психофизиологическом функционировании – наличие или отсутствие повышенной утомляемости, сонливости, нарушений координации и др. При этом физическое самочувствие оценивается в различное время дня: утром, в полдень, в середину дня, 17–18 часов и вечернее время. По сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности (так называемыми явлениями последействия).
Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также обнаруживают преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов, которые укорачивают 1,3,4 и REM–стадии сна, и бензодиазепинов, увеличивающих 2 стадию и уменьшающих 3 и 4 стадии сна, применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна.
Наименее изученным из факторов, влияющих на качество сна, является циркадианный ритм сон–бодрствование, рассматривающийся, как фундаментальное свойство живых организмов, в формировании которого ведущая роль принадлежит эндогенным механизмам. Необходимость учета биоритмологического типа человека при выборе гипнотика отражает общие особенности психофармакотерапии, позволяющие использовать конституционально–биологические характеристики человека (например, биоритмологический тип) в качестве критерия его адаптации, в том числе к лекарственному воздействию. Проведенный нами сравнительный анализ результатов терапии инсомнии гипнотиками разных поколений в зависимости от биоритмологического типа человека показал, что улучшение качественных показателей сна при лечении препаратами третьего поколения происходит при восстановлении основных его параметров в пределах, свойственных в норме определенному биоритмологическому типу, что является одним из показателей улучшения качества сна.
Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов – выраженная седация, нарушения координации, повышение веса тела, кожные высыпания, подавление дыхательных функций, влияние на пульс, АД, температуру тела, высокий риск лекарственных взаимодействий, развития врожденных дефектов и геморрагических заболеваний у новорожденных (проникновение через плаценту и в молоко матери), летальность в мегадозах и др. Применение других гипнотиков первого поколения также связано с довольно высоким риском возникновения нарушений координации, седации, антихолинергических эффектов, нарушения функции почек, парадоксальными эффектами ЦНС, с возможностью провокации судорог у больных с органическим поражением головного мозга, тератотоксичностью в высоких дозах, экскрецией с грудным молоком (антигистаминные препараты) или со значительными ограничениями использования – печеночная, почечная, кардиологическая патология, гастрит, пептическая язва, дыхательная недостаточность (хлоралгидрат).
Существенно лучше переносимыми и более безопасными являются гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, беременностью и периодом лактации (проникают через плаценту и в молоко матери), сочетанием с алкоголем, а немногочисленные побочные эффекты в основном связаны с чрезмерной седацией и миорелаксацией в дневное время. Третье поколение гипнотиков практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности и периода лактации, аллергических реакций), а побочные эффекты (головокружение, головная боль, горечь во рту и др.) в основном являются дозо–зависимыми.
Необходимо также упомянуть специфические нежелательные явления, с которыми связано применение гипнотиков. Речь идет об особых состояниях при кратковременном и длительном использовании препаратов. При кратковременном – парадоксальные эффекты, явления антероградной амнезии, возникающие обычно при наличии дополнительных вредностей (органическая «почва», расстройства личности, явления переутомления, сочетание с алкоголем и др.).
Неким особняком стоит проблема длительного применения гипнотиков и связанные с ней проблемы злоупотребления, зависимости и «rebound»–инсомнии. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев лекарственной зависимости, сложности в дифференциальной диагностике синдрома отмены, «rebound»–феноменов и обострения инсомнии, а также трудности в проведении длительных контролируемых исследований приводят к большому разбросу данных о распространенности привыкания к гипнотикам. Кроме того, часто просто невозможно разграничить явления зависимости и трудности, возникающие при отмене эффективного препарата, контролирующего инсомнию (по аналогии с антигипертоническими средствами у больных с повышенным давлением). В последние годы появились исследования, в которых поднимаются вопросы степени риска развития злоупотребления и зависимости при длительном применении гипнотиков. При этом обращается внимание, что настоящее привыкание к этим препаратам возникает редко, а злоупотребление ими обычно связано с пациентами с расстройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными средствами. Другими словами, поведение «истинно зависящего» сильно отличается от поведения обычного человека, принимающего гипнотики. Последний использует лекарственный препарат в тех дозах и в то время, которое рекомендуется врачом, и предпочитает, скорее, уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем наращивать дозы и продлевать прием препарата. Таким образом, при рассмотрении проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (гипнотика) на больного, принимающего его. При этом подчеркивается, что для пожилых людей наибольшей проблемой, вызывающей страх, является не предполагаемая зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие назначаемых им препаратов в аптеках.
Общим требованием при назначении гипнотиков являются тщательность отбора пациентов. Осторожность в этом случае следует проявлять при некоторых особенностях клинико–психопатологического состояния (панические расстройства), возраста (пубертат), личности (пассивно–зависимые черты), а также при склонности к возникновению иных зависимостей (алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами). Рекомендуется по возможности поддерживать низкие или средние дозировки препарата или использовать различные «флюктуирующие» дозы, а также проводить дробные короткие курсы терапии с так называемыми лекарственными каникулами. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограничении длительности использования гипнотиков 4–6 неделями необходимо знать правила его отмены при хроническом применении. Отмена препарата в этом случае должна проводиться в течение 1–2 месяцев. Разумный темп снижения дозы препарата, который следует соблюдать, равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его отмены (например, если период отмены составляет 4 недели, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стратегий (плацебо, правил гигиены сна, психотерапевтических методик – методик релаксации, биологической обратной связи, стимулирования контроля, ограничения сна, когнитивной психотерапии и др.), а также учитывать потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий «совладания» с инсомнией (алкоголизация, злоупотребление психоактивными веществами и т.п.).
Таким образом, современное состояния фармакологического рынка гипнотиков позволяет при их выборе отдавать преимущество новейшим препаратам (третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями молекулярной биологии и фармакологии и имеющим ряд существенных преимуществ перед более «старыми» лекарственными средствами.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача–терапевта
Для цитирования: Остроумова О.Д. Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача–терапевта. РМЖ. 2010;18:1122.
Снотворные лекарственные средства (ЛС) вызывают сон или облегчают его наступление. Выделение снотворных препаратов в отдельную группу носит услов¬ный характер, поскольку гипнотический (снотворный) эффект имеется у различных классов психотропных ЛС. Снотворные препараты применяют для лечения инсомнии, которая является одним из наиболее распространенных нарушений. Так, эпидемиологические работы, посвященные нарушениям сна, показывают, что около 24% людей предъявляют жалобы на нарушения сна – инсомнию. Ранее использовавшийся термин «бессонница» признан неудачным, так как, с одной стороны, несет негативный смысловой «заряд» для пациента (агрипнии, полного отсутствия ночного сна, достигнуть маловероятно), а с другой, не отражает патофизиологической сущности происходящих в это время процессов (проблема не в отсутствии сна, а в неправильной его организации и протекании).
Согласно Международной классификации расстройств сна (2005), инсомния определяется как «повторяющиеся нарушения инициации, продол¬жительности, консолидации или качества сна, случающиеся несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушениями дневной деятельности различного вида».
Причины инсомнии многообразны: стресс, неврозы, психические заболевания; неврологические заболевания; соматические заболевания (в том числе сердечно–сосудистые); психотропные препараты, алкоголь, токсические факторы; эндокринно–обменные заболевания, синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ во сне; двигательные нарушения во сне), болевые феномены, внешние неблагоприятные условия (шум, влаж¬ность и т.д.), сменная работа, перемена часовых поясов, нарушенная гигиена сна. Следует подчеркнуть, что наиболее часто инсомния связана с психическими факторами (особая роль принадлежит тревоге и депрессии) и потому может рассматриваться как психосомнические расстройства.
В целом при специальном исследовании (полисомнографии) у больных инсомнией отмечается сокращение длительности сна, увеличение числа пробуждений, а также нарушается физиологическая представленность разных фаз сна (увеличивается 1–я стадия и представленность бодрствования, уменьшаются 3–я и 4–я стадии фазы медленного сна, а нередко сокращается время фазы быстрого сна). С клинической точки зрения, идеальный снотворный препарат должен обеспечивать быстрое засыпание, не нарушать (не усугублять имеющиеся отклонения) физиологических фаз сна, а в идеале улучшать структуру ночного сна, не иметь эффекта «последействия» (разбитость, вялость, головные боли, снижение работоспособности после пробуждения), не вызывать привыкания и синдрома отмены.
Следует обратить особое внимание на важность поддержания (восстановления) различных фаз сна. Ведь сон человека представляет целую гамму особых функциональных состояний мозга – 1–ю, 2–ю, 3–ю и 4–ю стадии фазы медленного сна и фазу быстрого сна. Функции сна различны для фазы медленного сна и фазы быстрого сна. Основная функция фазы медленного сна – восстановительная. Вместе с тем в последние годы стало ясно, что в функцию медленного сна входит и оптимизация управления внутренними органами. Функции фазы быстрого сна – переработка информации, полученной в предшествующем бодрствовании, и создание программы поведения на будущее. Во время фазы быстрого сна клетки мозга чрезвычайно активны, однако информация от органов чувств к ним не поступает и на мышечную систему не подается.
Медицинское и социальное значение инсомнии сейчас активно изучаются. Инсомнию нельзя отнести к разряду легких недомоганий. Недостаток сна проявляется в быстром утомлении в дневное время, снижении активности и работоспособности. Кроме того, проведенные исследования показали, что редких случаях длительные и выраженные расстройства сна могут приводить к более серьезным последствиям – усилению психических нарушений и снижению познавательных способностей. Показано, что инсомния тесно ассоциирована с так называемыми психосоматическими заболеваниями – артериальной гипертензией, хроническим гастритом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др. В проводившихся недавно в России исследованиях, в том числе в нашей клинике, было показано, что у больных с нарушениями сна гипертоническая болезнь течет более тяжело и труднее корректируется.
Безусловно, первым лечебным мероприятием должно быть устранение причины инсомнии. Однако в ряде случаев сделать это невозможно. Очень часто встречаются ситуации, когда назначения «этиологического» лечения инсомнии недостаточно для полной ее коррекции и требуется дополнительное применение снотворных препаратов. Поэтому общие принципы выбора снотворных ЛС необходимы врачам всех специальностей.
Снотворные препараты классифицируют по химическому строению и продолжительности действия (табл. 1).
Механизм действия снотворных средств. Все снотворные средства укорачивают время засыпания (латентный период сна) и удлиняют продолжительность сна, но по–разному влия¬ют на соотношение парадоксального и медленноволнового сна (табл. 2). Пре¬параты, оказывающие минимальное воздействие на основные фазы сна, наиболее предпочтительны при лечении инсомнии («бессонницы»). Так, например, барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяже¬лых случаях инсомнии, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, подавляя парадоксальную фазу. Барбитураты, взаимо-действуя с аллостерическим участком ГАМК–рецепторного комплек¬са, повышают рецепторную чувствительность к ГАМК. Считают, что снотворный, противосудорожный и транквилизирующий эффекты барбитуратов обусловлены ГАМК–ергическим действием. Наряду с раскрытием ионных каналов для ионов хлора они угнетают адренер¬гические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран для ио¬нов натрия, и подавляют дыхание митохондрий нервной ткани. Замед¬ляя восстановление синаптической передачи, барбитураты угнетают стимулируюшие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга.
Наиболее широко в качестве снотворных препаратов в настоящее время применяют производные бензодиазепинового ряда, которые также усиливают тормозное влияние ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС) за счет повыше¬ния рецепторной чувствительности. В отличие от барбитуратов они в меньшей степени изменяют нор¬мальную структуру сна (несколько редуцируют представленностъ как парадоксальной фазы, так и медленноволнового сна и увеличивают число «сонных веретен»), значительно менее опасны в отношении формирования лекарственной зависимости и не вызывают выражен¬ных побочных эффектов.
Зопиклон и золпидем являются представите¬лями совершенно новых классов химических соединений. Механизм действия этих ЛС отличается от бензодиазепинов. Золпидем изби¬рательно действует на WI бензодиазепиновые рецепторы, представ¬ляющие собой супрамолекулярный комплекс ГАМК–А рецепторов. Следствием этого является облегчение ГАМК–ергической нейропере¬дачи. Зопиклон непосредственно связывается с макромолекулярным хлорионным комплексом, регулируемым ГАМк. Увеличение потока поступающих ионов Cl вызывает гиперполяризацию мембран и тем самым сильное торможение ассоциированного нейрона. В отличие от бензодиазепинов новые препараты связываются только с центральны¬ми рецепторами и не обладают сродством к периферическим бензоди¬азепиновым рецепторам. В отличие от бензодиазепинов зопиклон не влияет на продолжительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу сна, важную для физического восстановления. Золпидем менее последовательно удлиняет медленоволновый сон, но более часто, особенно при длительном применении, увеличивает парадоксальную фазу сна.
Выбор снотворного лекарственного средства следует делать с учетом причин и характера нарушений сна, а также свойств самого препарата (например, длительности действия).
Короткодействующий препарат почти не вызывает кумуляции, но сон может быть пролонгирован недостаточно. И наоборот, препараты со средним и длительным периодом полужизни (период полувыведения, Т1/2) дают хороший восьмичасовой сон, но вызывают утреннюю сонливость. Кроме того, в отличие от долгодействующих препаратов, снотворные с короткой и средней длительностью действия вызывают более резкие явления синдрома отмены с рецидивом нарушений сна (так называемая бессонница отнятия) и обострением дневной тревоги (тревога отнятия).
Барбитураты в терапевтических дозах не оказывают влияния на экскрецию мочи, однако при в/в введении отмечается уменьшение количества мочи из–за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие как непосредственного их действия на почечные канальцы, так и стимуляции антидиуретического гормона.
В последние годы барбитураты все реже применяются в качестве снотворных средств. Это обусловлено несколькими причинами: они часто и быстро формируют лекарственную зависимость; жизненно опасны при передозировке; противопоказаны при алкоголизме, почечной, печеночной или дыхательной недостаточности, порфирии и некоторых других заболеваниях; вызывают многочисленные выраженные побочные эффекты (дневную сонливость, заторможенность, чувство отупения в голове, ослабление концентрации внимания, атаксию, пародоксальные реакции возбуждения и др.); стимулируют метаболическую активность печени, снижая эффективность многих лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, хинидина, глюкокортикостероидов, пероральных антидиабетических и эстрогеннопрогестероновых препаратов, трициклических антидепрессантов, некоторых антибиотиков и сульфаниламидов) и влияют на другие фармакокинетические параметры многих ЛС.
При лечении длительной невротической бессонницы, в которой ведущую роль играют тревожные переживания, хороший результат дает однократное (на ночь) применение бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения (диазепам, флунитразема, нитразепам, клоразепам и др.). При транзиторных или временных нарушениях сна, связанных, например, с эмоционально–стрессовыми переживаниями, смещением циркадианных ритмов, в ночь перед хирургическим вмешательством например, часто используют снотворные с коротким (мидазолам, зопиклон, золпидем и др.) или средним периодом полувыведения (продолжительностью действия).
Однако нередко при приеме бензодиазепиновых производных отмечают нарушения памяти, в том числе в виде антероградной амнезии. Эти расстройства особенно часто встречаются у лиц пожилого возраста. Следует помнить, что при лечении пожилых людей терапию снотворными ЛС следует начинать с небольших доз (примерно на 50% меньше обычной), повышение доз нужно проводить более постепенно.
Длительного приема снотворных средств следует избегать в связи с возможностью быстрого развития явлений привыкания к ним.
В качестве снотворных нередко используют некоторые антигистаминные средства (табл. 1 и 2). Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, обладают значительным «последействием» (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов является отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении.
Одним из представителей антигистаминных средств, используемых в качестве снотворных средств, является доксиламина сукцинат (Донормил), известный с 1948 г. Этот препарат класса этаноламинов из группы блокаторов гистаминовых H1–рецепторов. Оказывает седативное и атропиноподобное действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, при этом не оказывая отрицательного влияния на фазы сна. Доксиламина сукцинат хорошо абсорбируется из кишечника. Cmax достигается через 2 ч после приема таблеток, покрытых оболочкой, и через 1 ч после приема таблеток шипучих. Доксиламина сукцинат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения (T1/2) составляет 10 ч. Выраженность седативного действия сопоставима с барбитуратами. Длительность действия – 6–8 ч. Основная часть активного вещества (около 60%) выводится в неизмененном виде с мочой.
Показанием к применению Донормила являются расстройства сна. Пациентам в возрасте старше 15 лет назначают по 1/2–1 таблетки за 15–30 мин до сна. Продолжительность лечения – до 2 нед. Из побочных эффектов возможны дневная сонливость, а также сухость во рту, нарушения аккомодации, запор, задержка мочеиспускания (связаны с холиноблокирующим действием препарата). Однако следует отметить, что все побочные эффекты встречаются очень редко и выраженность их в абсолютном большинстве случаев минимальна. Противопроказаниями к применению Донормила являются: глаукома; затрудненное мочеиспускание, обусловленное доброкачественной гиперплазией предстательной железы; беременность (хотя в экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного, эмбриотоксического действия препарата); лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 15 лет; повышенная чувствительность к препарату.
Следует также отметить, что пациентам, которым показана диета с ограничением поваренной соли, следует учитывать, что в каждой шипучей таблетке содержится 484 мг натрия. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя. Пациент должен быть информирован о том, что при пробуждении среди ночи после приема препарата возможна заторможенность или головокружение. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие: при одновременном приеме с антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, опиоидными анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами наблюдается усиление угнетающего действия Донормила на ЦНС. При одновременном приеме Донормила с атропином или другими атропиноподобными средствами, имипрамином, противопаркинсоническими антихолинергическими препаратами, дизопирамидом, производными фенотиазина повышается риск возникновения антихолинергических побочных эффектов: сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания. Этанол усиливает седативное действие Донормила.
Эффективность и безопасность Донормила у больных с нарушениями сна, в том числе и при наличии соматической патологии подтверждена целым рядом исследований. Так, Я.И. Левин и соавт. проводили открытое несравнительное исследование препарата Донормил у больных инсомнией. Исследователи сообщили, что под влиянием Донормила улучшились такие субъективные характеристики сна, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утреннего пробуждения, что в конечном счете привело к увеличению суммарной балльной оценки на 37% (анкета, оценивающая субъективные характеристики ночного сна), при этом данный показатель почти достиг уровня здоровых людей. Объективные полисомнографические исследования подтвердили «субъективную» эффективность Донормила, о чем свидетельствуют: снижение длительности засыпания, увеличение длительности сна, увеличение времени фазы быстрого сна, улучшение индекса качества сна. Авторы сообщают, что переносимость лечения Донормилом была хорошей. Все пациенты полностью прошли планируемый курс лечения. Кроме того, на фоне терапии Донор¬ми¬лом не было отмечено ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний. В 81% случаев врачи оценивали эффективность препарата на «5» и «4», безопасность в 97,9% – на «отлично» и «хорошо».
Целью исследования, выполненного под руководством д.м.н. С.П. Маркина, было изучение нарушений сна у постинсультных больных и возможности их коррекции с помощью Донормила. Всего обследовано 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте 50–60 лет, перенесших ишемический инсульт давностью 2–3 недели. Различные нарушения сна отмечались в 100% случаев.
Согласно проведенному анкетированию до лечения нарушения сна выявлены более чем у половины больных, а пограничные значения функции сна – у четверти из обследованных. Были нарушены все анализируемые параметры ночного сна: время засыпания, продолжительность и качество сна, качество пробуждения, наблюдались ночные пробуждения, сновидения. В дальнейшем все пациенты были разделены на основную и контрольную группы. Пациенты основной группы принимали Донормил в дозе 15 мг (1 таблетка) за 15–30 мин до сна на протяжении 14 дней. Больные же контрольной группы получали лишь плацебо.
Как показали результаты исследования, применение Донормила способствовало достоверному улучшению сна (включая сон по всем его характеристикам) у пациентов, получавших Донормил. Так, сократилось время засыпания, увеличилась продолжительность сна, реже отмечались ночные пробуждения и сновидения, улучшилось качество сна и пробуждения. У пациентов, которым не проводили коррекцию выявленных нарушений сна Донормилом (контрольная группа или группа плацебо), изменений параметров ночного сна через 2 нед. наблюдения не зафиксировано.
Также сообщается, что Донормил не давал побочных эффектов и хорошо переносился больными. Полученные данные позволили автору сделать вывод о том, что применение Донормила при лечении инсомнии у больных, перенесших инсульт, способствует нормализации сна и при этом хорошо переносится.
Таким образом, учитывая высокую безопасность доксиламина, возможно рекомендовать его в качестве препарата «первой линии» в лечении первичной инсомнии, при отсутствии у пациента очевидных противопоказаний к его назначению: гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания различного генеза, беременность, кормление грудью, возраст до 15 лет. Все это позволяет рекомендовать широкое использование данного препарата для использования в общеклинической практики для коррекции инсомнии у больных с соматической патологией.
Литература
1. Левин Я.И. Радости и печали сна. //РМЖ 2008. Болевой синдром. Специальный выпуск, с. 27–31.
2. Левин Я.И., Стрыгин К.Н. Донормил в терапии инсомнии. //Лечение нервных болезней. 2005, .том 6, № 2 (16).
3. Клиническая фармакология. Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса. Москва, издательская группа «ГЭОТАР–Медиа», 2008, с. 972–979.
4. Маркин С.П. Влияние нарушений сна на эффективность восстановительного лечения больных, перенесших инсульт. //РМЖ 2008, т. 16, № 12, с. 1677–1681.
Читайте также: