Гливек (иматиниб мезилат) в лечении истинной полицитемии - эффективность

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

Фармакологическое действие

Фармакология

Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе ( ХМЛ ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ , экспрессирующих c-kit мутации.

Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.

После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. C_max достигается в течение 2–4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25–1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т_1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь 14 C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.

В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3–20 лет: 3–11 лет (n=3), 12–18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260–570 мг/м 2 /сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.

Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242–257 мг/м 2 /сут.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18–83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

Гливек (иматиниб мезилат) в лечении истинной полицитемии - эффективность

Лечение при постполицитемическом миелофиброзе с миелоидной метаплазией (МММ) - эффективность

Лечение в постэритремической стадии истинной полицитемии (ИП) определяется характером гематологического исхода. В целом это миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), но с различной величиной селезенки, различием гематологических данных и гистоморфологии костного мозга — от гиперклеточного до диффузно-фиброзного.

Принципы лечения в стадии постэритремического миелофиброза с миелоидной метаплазией (МММ) аналогичны таковым при ХИМФ, с тем отличием, что при первом могут сохраняться повышенные показатели красной крови и, следовательно, необходимость в эксфузиях крови. Хотя опасность лейкозогенного действия цитостатических препаратов в этой стадии резко возрастает, их приходится назначать для контроля над прогрессирующим лейкоцитозом, нарастающим числом промежуточных форм белого ряда и спленомегалией. Большого опыта терапии ИФН-а этой стадии истинной полицитемии (ИП) еще нет, и вряд ли он будет очень успешным.

Следует отметить, что клинические и гематологические проявления миелофиброза с миелоидной метаплазией (МММ) неоднозначны. У целого ряда больных темпы роста селезенки весьма умеренны, анемии нет и предметом коррекции оказывается один тромбоцитоз. Возможно, что для таких больных средством выбора будет анагрелид, но нами применялась Hydrea в течение длительного срока с хорошей переносимостью и эффектом.

По опыту отечественной гематологии, лейкозогенное действие Hydrea несравненно меньшее, чем у алкилирующих агентов, назначения которых в этой стадии действительно лучше избегать.

Для больных, завершивших эритремическую стадию периодом стабилизации, активная терапия может и вовсе не потребоваться.

Терапевтическая тактика в случаях прогрессирующего увеличения селезенки при отсутствии лейкоцитоза и ромбоцитоза проблематична. Попытки применения Hydrea в небольших дозах приносят малый эффект. Терапевтические возможности ИФН-а в подобной ситуации пока не определены. Нужно помнить, что прогрессирование спленомегалии может быть обусловлено не только нарастанием экстрамедуллярного кроветворения, но и внутрипеченочной портальной гипертонией (ПГ), обычно без больших анатомических предпосылок для этого.

Это так называемый функциональный блок в печени, что подтверждают результаты секционного исследования печени у умерших от пищеводных кровотечений. Больные с данным осложнением подлежат спленэктомии (СЭ), которая, однако, не гарантирует дальнейшего гематологического благополучия.

Лечение анемического синдрома в этой стадии осуществляется с учетом патогенеза анемии. Оно тождественно его лечению при ХИМФ, включая назначение спленэктомии (СЭ) при гемолитическом характере анемии.

Лечение анемии, вызванной нарушенным образованием эритроцитов в результате замещения кроветворного костного мозга диффузным миелофибро-зом, или неэффективного эритропоэза, или смены ведущей эритроидной линии пролиферации на гра-нулоцитарную, является наиболее трудной задачей. Это в полной мере относится и к рефрактерной си-деробластной анемии, предстадии острого лейкоза. Любая из указанных выше предпосылок к развитию анемии, в сущности, относится к числу терминальных состояний и плохо поддается коррекции, в том числе андрогенами и цитостатиками, глюкокортико-стероидами и ИФН-а.

Попытки лечения макроцитарных анемий фолиевой кислотой нами неоднократно предпринимались, но почти всегда безуспешно. Назначение препаратов железа при оставшемся от плеторической стадии его дефиците оправдано, если дефицит железа подтвержден исследованием уровня феррити-на. Показатели транспортного фонда железа часто дают ошибочные результаты.

Лечение тромбоцитопении также определяется причиной ее развития. Как и при ХИМФ, она является показанием к спленэктомии, если обусловлена гиперспленизмом. К тромбоцитопении может привести предшествующая цитостатическая терапия, и особенно терапия миелосаном. В подобных случаях спленэктомия не показана. Тромбоцитопения при малом числе мегакариоцитов в костном мозге и при преобладании мелких и атипичных по структуре форм чаще всего является проявлением миелодисплазии. В этих случаях спленэктомия неэффективна и не должна назначаться.

Опыт спленэктомии центра РАМН включает 12 больных. Повышенной кровоточивостью сопровождались практически все спленэктомии. Осложнения тромбофлебитами наблюдались у 2/3 пациентов почти у всех имелся тромбоцитоз в послеоперационном периоде. Двое больных погибли от осложнений, связанных с операцией. Причины смерти 2 больных — миелодисплазия, у 3 — острый лейкоз.

Продолжительность жизни у перенесших спленэктомию больных составила 1,5 года — 8 лет.

При анализе отдаленных результатов спленэктомии у нас не сложилось впечатления, что операция явилась причиной развития острого лейкоза, скорее, она не предотвратила его развития. Целесообразность спленэктомии в случаях миелодисплазии крайне сомнительна; когда же больные оперируются по поводу компрессионного синдрома при гематологической стабильности, портальной гипертонии, гемолитической анемии, достигаются хорошие результаты.

В постэритремической стадии возрастает необходимость в симптоматическом лечении. Объектами этой терапии становятся истощение больного, при котором показаны анаболические гормоны, гиперкатаболический синдром, когда полезными оказываются кортикостероиды (преднизолон в суточной дозе 10—15 мг), уратовый диатез, при котором необходима терапия аллопуринолом, и сосудистые тромбофилические и геморрагические осложнения. Для симптоматической терапии массивной спленомегалии (в случаях, когда спленэктомия противопоказана) применяется гамма-терапия.

Прежде она назначалась часто, но получаемые результаты были кратковременными (в среднем 7—8 месяцев), цитопенические осложнения — нередкими, темпы роста селезенки после ее временного сокращения — возрастающими. Это объясняет общее крайне сдержанное отношение к данному методу лечения.

Лечение острого лейкоза у больных истинной полицитемией (ИП) проводится по общим правилам и иногда успешно.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Анагрелид (гвиназолин) в лечении истинной полицитемии - эффективность

Новым в лечении истинной полицитемии является применение анагрелида (гвиназолина). Этот препарат не является цитостатиком, не действует на ДНК и оказывает изолированное влияние на созревание мегакариоцитов и синтез тромбоцитов. В выводах по результатам когортных исследований группы по изучению анагрелида, США, сообщается, что снижение числа тромбоцитов при истинной полицитемии было достигнуто у 78 % больных через 28 дней (

Сторонники применения данного препарата вместо Hydrea и ИФН-а аргументируют свою позицию необходимостью отказа от препаратов с лейкозогенным риском (Hydrea) и возможностью более значительного снижения числа тромбоцитов, чем это обычно достигается при традиционном лечении, что должно привести к снижению частоты исходов в миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ) и тромботических осложнений. Этот тезис не вызывает сомнений, но обеспечивает ли анагрелид подобный эффект в дозах, которые хорошо переносятся, пока неизвестно.

Одноростковая направленность его действия заставляет сомневаться в том, что анагрелид будет адекватным всем задачам лечения истинной полицитемии. Отечественная гематология пока располагает малым собственным опытом его применения, а опыт других авторов будет обобщен в главе, посвященной эссенциальной тромбоцитемии, при которой применение этого препарата выглядит более обоснованным и результативным. Там же обсуждаются вопросы дозировки, тактики лечения и меры по устранению осложнений.

Следует отметить, что данный препарат применяется уже более 10 лет. Врачи научились, пользуясь системой гибких дозировок, уменьшать частоту осложнений, лечить их, улучшили отбор больных на терапию анагрелидом в пользу больных молодого возраста, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.

Проблема выбора лечения истинной полицитемии (ИП) сохраняет свою актуальность. По рекомендациям PVSG, которыми продолжают руководствоваться и сейчас, больные моложе 50 лет должны лечиться кровопусканиями как самостоятельным методом лечения истинной полицитемии; больные старше 70 лет — 32Р и алкилирующими агентами, а для возраста 50—70 лет предлагается дифференцированный выбор терапии.

Рекомендация применять алкилирующие агенты у больных старше 70 лет представляется обоснованной. Эти препараты сами нормализуют показатели красной крови, что избавляет больных от кровопусканий, которые для них трудны в организационном плане. Естественно, что и применение Hydrea у больных преклонного возраста вполне целесообразно.

За прошедшие десятилетия практика терапии истинной полицитемии (ИП) обогатилась новыми препаратами, что учитывают вместе с факторами риска приводимые ниже рекомендации итальянских авторов.

Под малыми дозами аспирина подразумевается 50—100 мг/сут. Плеторический компонент истинной полицитемии при любом виде циторедуктивной терапии устраняется кровопусканиями.

Обсуждаются результаты клинических исследований Гливека (иматиниба мезилата) у больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО). Подчеркивается, что эффективность Гливека при ГИСО доказана, а целью проводимых исследований является отработка режимов терапии, а также определение возможности отмены препарата при достижении эффекта и целесообразности его адъювантного применения после радикально выполненных операций.

Гливек (иматиниба мезилат) – таргетный препарат, ингибитор тирозинкиназ рецепторов факторов роста C-KIT, PDGFRa, BCR–ABL. Гливек показал высокую эффективность у больных с диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и со всеми стадиями хронического миелолейкоза. Первоначально Гливек был создан как препарат для лечения хронического миелолейкоза, а позже была доказана его высокая эффективность при лечении ГИСО.

В настоящее время Гливек разрешен FDA и Минздравсоцразвития РФ к клиническому применению при:

ГИСО;
всех стадиях хронического миелолейкоза.

Гливек при гастроинтестинальных стромальных опухолях

В исследованиях I фазы установлено, что оптимальным режимом лечения больных с диссеминированными ГИСО является применение Гливека в дозе 400 мг/сут ежедневно. В таком режиме препарат следует принимать до появления признаков прогрессирования заболевания. В исследованиях I–II фазы показана высокая эффективность Гливека у больных с диссеминированными ГИСО: частичный регресс достигнут у 54–74 % больных, стабилизация болезни – у 17–37 %, полный регресс – у 1 % [2].

В настоящее время проводятся исследования III фазы US (S0033) и EORTC (n = 1640), целью которых было сравнение двух дозовых режимов приема Гливека: 400 и 800 мг/сут. Первоочередной целью этих исследований было оценить общую выживаемость пациентов в сравниваемых группах. В обоих исследованиях все пациенты рандомизированы на две группы: одна получала Гливек в дозе 400, другая – 800 мг/сут. При появлении признаков прогрессирования заболевания дозу Гливека увеличивали с 400 до 800 мг/сут.

На ASCO-2007 представлены объединенные данные этих исследований [3]. К моменту публикации время наблюдения за больными составило 45 месяцев. Полученные данные суммированы в табл. 1.

Эти исследования показали, что Гливек в дозе 800 мг/сут позволяет незначительно увеличить безрецидивную выживаемость, однако не улучшает общую выживаемость. Отмечено преимущество применения Гливека в дозе 800 мг/сут у больных с мутацией гена С-KIT в 9-й экзоне (группа больных, мало чувствительных к Гливеку). Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными ГИСО следует назначать Гливек в дозе 400 мг/сут, а при выявлении прогрессирования заболевания увеличивать дозу до 800 мг/сут, что может позволить добиться повторного эффекта у 1/3 больных.

В настоящее время до конца не ясно, как долго следует продолжать лечение Гливеком в случае достижения контроля над болезнью, а также возможно ли прекращение лечения по достижении частичной ремиссии и стабилизации болезни.

Blay J. и соавт. изучали в исследовании III фазы French Sarcoma Group (BFR 14) [4] возможность прекращения лечения Гливеком больных с диссеминированными ГИСО в случае достижения длительного контроля над болезнью. В исследование были включены 159 больных с диссеминированными ГИСО. В течение года 58 пациентов постоянно принимали Гливек в дозе 400 мг/сут без признаков прогрессирования болезни. Затем пациенты были рандомизированы на две группы: одна группа продолжила прием Гливека, другая прекратила принимать препарат. При выявлении признаков прогрессирования в группе, прекратившей прием препарата, лечение Гливеком возобновлялось. Через 37 месяцев после рандомизации прогрессирование болезни отмечено у 29 из 32 (91 %) пациентов, прекративших лечение, и у 16 из 26 (62 %), продолживших терапию. Прекращение терапии ассоциировалось со снижением медианы времени до прогрессирования до 6 месяцев. Вторичный ответ на лечение после возобновления приема препарата удалось достичь у 24 из 26 (92 %) оцененных пациентов. Двухлетняя выживаемость в группе, прекратившей прием препарата, составила 87 %; в группе, продолжившей прием, – 92 %. Результаты исследования показали, что прекращение приема Гливека после достижения эффекта у больных с диссеминированными ГИСО резко уменьшает время до прогрессирования, но в то же время не влияет на общую выживаемость. Таким образом, прекращение лечения Гливеком после достижения эффекта – возможный вариант лечения больных, особенно тех, у которых постоянный прием препарата невозможен в связи с индивидуальной непереносимостью.

Известно, что эффективность лечения зависит от локализации мутации. Наиболее чувствительными к Гливеку являются ГИСО с мутациями в 11-й экзоне (встречаются у 66,1 % больных), наименее чувствительным – т. н. дикий тип, который характеризуется первичной резистентностью к препарату и отсутствием мутаций генов

C-KIT и PDGFR (встречаются у 12 % больных). Cioffi A. и соавт. провели исследование, целью которого было выявление типа мутаций генов C-KIT и PDGFRα у больных, ответивших на лечение Гливеком. В исследовании участвовали 276 пациентов. В мутационный анализ был включен 31 больной, длительность лечения которого составила от 3 до 5 лет (медиана – 4 года). Мутация гена C-KIT в 11-й экзоне выявлена у 14 из 15 пациентов, у которых оказалось возможным выполнение анализа мутаций. Исследование показало, что наиболее прогностически благоприятной группой больных, которые могут получить эффект от длительного лечения Гливеком, являются больные с мутацией гена в 11-й экзоне [5]. Это соответствует полученным ранее данным [6].

Принимая во внимание высокую эффективность Гливека при диссеминированных ГИСО, высокий риск рецидива после радикально выполненных операций, интересным было изучение применения Гливека в качестве адъювантной терапии.

В настоящее время активно изучается целесообразность адъювантного применения Гливека у больных с ГИСО. Исследования по адъювантному применению Гливека представлены в табл. 2.

Первые результаты по адъювантному применению Гливека получены по исследованию Z9001 (ACOSOG). Они были представлены Dematteo R. и соавт. на ASCO-2007 [7]. В исследование участвовали 708 пациентов, которым была выполнена радикальная операция по поводу операбельных ГИСО. Все пациенты были рандомизированы на две группы: группа, получавшая Гливек 400 мг/сут в течение года после операции в адъювантном режиме, и группа плацебо. Медиана наблюдений составила 1,2 года, у 21 % пациентов отмечено прогрессирование заболевания. Безрецидивная выживаемость в течение года в группе Гливека составила 97 %, а в группе плацебо – 83 % (p = 0,0000014). Медиана общей выживаемости достигнута не была. Планируемое время наблюдения составляет 10 лет. Таким образом, первый промежуточный анализ показал, что адъювантная терапия Гливеком снижает относительный риск прогрессирования на 67,5 %.

В настоящее время существует алгоритм по определению риска рецидива при ГИСО после выполнения радикального оперативного лечения и, следовательно, определения группы больных, которым в большей степени показано проведение адъювантной терапии Гливеком. Разделение на группы риска проводится по размеру и митотическому индексу опухоли (табл. 3).

Znan W.H. и соавт. изучали эффективность адъювантной терапии Гливеком у больных ГИСО с высоким риском рецидива (размер опухоли – более 5 см и наличие – более 5 митозов в 50 полях зрения при увеличении 400) [8]. В исследование были включены 57 пациентов с ГИСО высокого риска. С 2004 по 2005 г. всем больным выполнено радикальное хирургическое лечение по поводу первичной опухоли. При медиане наблюдения 12 месяцев метастазы появились только у двух больных. Медиана безрецидивной выживаемости составила 12,8 месяца. Таким образом, проведение адъювантной терапии Гливеком у больных с операбельными ГИСО высокого риска является многообещающей стратегией.

Экспрессия генов C-KIT и PDGFRα выявлена во многих других злокачественных опухолях, в связи с чем интересна возможность применения Гливека у больных с такими новообразованиями [9]. В настоящее время ведется множество исследований по применению Гливека при немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, раке предстательной железы, в которых выявлена экспрессия генов C-KIT и PDGFRα.

Переносимость комбинации была удовлетворительной. Нейтропения III степени отмечена у одного больного (6,7 %), тромбоцитопения IV степени – также у одного больного (6,7 %). Данные по эффективности комбинации ожидаются в ближайшее время.

Известно, что ген PDGFRα влияет на давление интерстициальной жидкости в опухоли. Ингибиторы PDGFRα, снижая давление интерстициальной жидкости, улучшают доставку цитостатиков в опухолевую ткань и усиливают их противоопухолевый эффект.

Haley B.B. и соавт. изучали в исследовании I–II фазы Гливек в комбинации с доцетакселом у больных с местно-распространенным раком молочной железы (МРРМЖ) [11]. В исследование были включены 12 больных с МРРМЖ. Гливек применяли в дозах 400, 600, 800 мг/сут в течение 2 недель, затем вводили доцетаксел в дозе 30 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с перерывом в неделю. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота, рвота, диарея, слабость, миалгии, сыпь. В составе комбинации оптимальной оказалась доза Гливека 400 мг/сут. Объективный клинический ответ составил 25 %. Наблюдались одна полная и две частичные ремиссии. К сожалению, в данной работе не представлены данные о частоте полной морфологической ремиссии.

Appleman L.J. и соавт. изучали возможность усиления противоопухолевого эффекта доцетаксела у больных с гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) при его применении в комбинации с Гливеком за счет ингибирования последним тирозинкиназы PDGFRα [12]. В исследование были включены 19 пациентов. У 5 больных отмечено снижение ПСА более чем на 50 %. Оптимальным режимом оказался доцетаксел в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели + Гливек 400 мг/сут ежедневно.

Таким образом, эффективность Гливека при ГИСО доказана. Целью проводимых исследований по изучению Гливека при ГИСО являются отработка режимов лечения, а также определение возможности отмены препарата при достижении эффекта и целесообразности его адъювантного применения после радикально выполненных операций. Гливек активно изучается и при других злокачественных опухолях (рак молочной железы, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого), в которых выявлена экспрессия генов C-KIT и PDGFRα.

Филоненко Д.А., Мещеряков А.А., Медведева Б.М., Анурова О.А., Степанова Е.В., Личиницер М.Р.

К настоящему времени опубликованы результаты исследований III фазы: US (S0033) и EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [3, 4]. В обоих исследованиях все пациенты были рандомизированы в две группы, получавшие 400 и 800 мг/сут Гливека соответственно.

В исследовании US (S0033) участвовали 694 пациентов. Основной целью этого исследования была оценка общей выживаемости пациентов в двух сравниваемых группах. Медиана общей выживаемости на момент публикации еще не была достигнута. Двухлетняя выживаемость составила 78 % в группе пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут, и 73 % – в группе пациентов, получавших препарат по 800 мг/сут. Безрецидивная выживаемость в группе 400 мг составила 50 %, в группе 800 мг – 53 %. Одно из условий исследования – увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при выявлении признаков прогрессирования в группе пациентов, получавших 400 мг/сут. У 164 больных обнаружено прогрессирование заболевания, в 88 случаях из 164 доза Гливека была увеличена с 400 до 800 мг/сут. Медиана длительности наблюдения за пациентами, которым удвоили дозу препарата (до 800 мг/сут), составила 307 дней, при этом у 5 (7 %) из 68 оцененных пациентов отмечен частичный регресс, а у 20 (29 %) – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования у пациентов при увеличении дозы Гливека составила 4 месяца медиана общей выживаемости – 19 месяцев.

Ни по показателям общей выживаемости, ни по показателям времени до прогрессирования, ни по эффективности лечения данное исследование не обнаружило преимуществ назначения Гливека в дозе 800 мг/сут против 400 мг/сут при диссеминированных GIST. Однако отмечено, что у больных с прогрессированием на дозе Гливека 400 мг/сут удается добиться эффекта при удвоении дозы (до 800 мг/сут).

В исследование EORTC были включены 946 пациентов. Все больных рандомизировали в две группы по 473 пациента в каждую. Пациенты 1-й группы получали Гливек в дозе 400 мг/сут, 2-й группы – 800 мг/сут. Одним из условий исследования было, как и в исследовании US (S0033), увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при прогрессировании процесса на фоне стандартной дозы. Эффективность применения Гливека в двух группах составила: в 5 % случаев – полная ремиссия, в 47 % – частичная ремиссия, в 32 % – стабилизация болезни. Общая выживаемость в течение 2 лет достигла 69 % в группе 400 мг, 74 % – в группе 800 мг. Время до прогрессирования было на 5 месяцев больше в группе 800 мг, чем в группе 400 мг. Из 97 пациентов, которым суточная доза при прогрессировании была увеличена с 400 до 800 мг/сут, у 2 – достигнута частичная ремиссия, у 30 – стабилизация болезни.

Более поздние результаты опубликованы в апреле 2005 г. [5]. Прогрессирование выявлено у 247 пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут, из них 133 (55 %) увеличили дозу препарата до 800 мг/сут. Медиана времени лечения после увеличения дозы Гливека составила 112 дней, прогрессирование заболевания было ведущей причиной прекращения лечения (у 88,4 % больных). У 3 (2,3 %) пациентов достигнут частичный регресс, у 36 (27,1 %) – стабилизация болезни. Медиана длительности частичного регресса и стабилизации болезни составила 153 дня, медиана времени до прогрессирования – 81 день. У 67 пациентов (53,3 %) отмечены прогрессирование болезни или смерть в течение 3 месяцев. Более одного года без признаков прогрессирования болезни оставались живыми 18,1 % пациентов.

Мета-анализ данных EORTC и US (S0033) исследований (1640 пациентов) показал, что Гливек в дозе 800 мг/сут достоверно (р = 0,017) улучшает безрецидивную выживаемость пациентов с мутацией в экзоне 9 по сравнению с другими генотипами [8]. На основании полученных данных Альянс ведущих американских онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) рекомендовал терапию Гливеком в дозе 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9.

Исследования III фазы показали, что эффективность применения двух дозовых режимов одинакова, и нет существенных преимуществ в общей выживаемости при применении более высокой дозы, хотя увеличение дозы Гливека при выявлении прогрессирования заболевания у части больных позволяет достигать эффекта лечения или стабилизации.

Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными GIST следует назначать Гливек в дозе 400 мг/сут, а при выявлении прогрессирования заболевания увеличивать дозу до 800 мг/сут, что может позволить добиться повторного эффекта.

В марте 2004 г. состоялась консенсусная конференция, на которой были разработаны рекомендации по лечению GIST. Их опубликовали в апреле 2005 г. (Blay J.Y. и соавт.) [6].

Ниже изложены основные положения этих рекомендаций:

для постановки диагноза необходимо обязательное определение иммуногистохимическим методом маркера CD 117 (С-KIT), а также CD 34, liS 100, десмина, гладкомышечного актина; в случае если экспрессии С-KIT в опухоли не выявлено, необходимо определение мутаций в генах KIT и liDGFRA (lilatelet-derived growth factor recelitor);
полная резекция опухоли с негативными краями резекции – стандартное хирургическое лечение;
адъювантное и неоадъювантное назначения Гливека (в настоящее время находится на стадии изучения и не является стандартом терапии GIST);
лечение Гливеком следует начинать при появлении рецидива заболевания после радикальной операции или первоначально диссеминированных GIST;
рекомендуемая стартовая доза Гливека – 400 мг/сут;
при возникновении прогрессирования на дозе Гливека 400 мг/сут ее следует удвоить (до 800 мг/сут), что в 2,3 % случаев приводит к частичному регрессу, а в 27,1 % – к стабилизации болезни [4];
лечение Гливеком проводится до момента прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости препарата;
эффективность терапии Гливеком оценивают не только по уменьшению размеров опухоли (RECIST-критерии), но и по снижению плотности по данным компьютерной томографии (КТ) с внутривенным контрастированием;
роль хирургического лечения при метастатических GIST в настоящее время до конца не изучена. Существуют данные, что хирургическое лечение показано на фоне терапии Гливеком в том случае, если возможно удалить все опухолевые узлы в момент достижения максимального эффекта (т. е. когда опухоль на фоне лечения становится резектабельной) [7].

С 2001 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН организован центр по лечению больных GIST. В отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей РОНЦ Гливек назначен 32 больным, страдающим GIST в поздней стадии, у которых была выявлена следующая локализация первичной опухоли: желудок – 43,7 % случаев, тонкая кишка – 37,5 %, толстая кишка – 9,4 %, без ясного первичного очага – 9,4 %. Первичная опухоль удалена у 21 (65,6 %) пациента. Медиана времени от операции до прогрессирования болезни составила 13 месяцев (4–267 месяцев). Ко времени назначения Гливека у 11 (34,3 %) больных первичная опухоль была неудаленной, метастазы в печени обнаружены в 84,4 % случаев, в брюшной полости – в 71,8 %, в легких – в 3,1 %, в костях – в 3,1 %. У всех больных до применения Гливека диагноз GIST установлен по данным гистологического и иммуноморфологического исследований. До лечения и затем каждые 3 месяца больным выполнялась КТ, ультразвуковая томография осуществлялась каждые 1,5 месяца.

Гливек назначали по 400 мг ежедневно длительно. Медиана времени наблюдения составила 22,5 месяца (от 3 до 53 месяцев). Лечебный эффект проанализирован у 31 пациента и оценен по изменению размеров опухолевых узлов, согласно стандартным критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), изменению плотности опухолевых узлов (дополнительно), а также времени до прогрессирования.

Длительная стабилизация болезни (Ћ 6 месяцев) наблюдалась у 8 (25 %) больных, а более 10 месяцев (от 22 до 50 месяцев) – у 5 пациентов. Таким образом, частичная ремиссия и длительная стабилизация достигнуты в 93,7 % случаев. Раннее прогрессирование болезни при назначении Гливека отмечено только у одного пациента.

Изменение структуры опухолевых узлов в случаях частичного эффекта или длительной стабилизации выражалось в образовании кистозных полостей. Такое явление не описано при других злокачественных опухолях.

Побочные эффекты Гливека оценены у всех 32 больных. Токсичность препарата была минимальной, как правило I–II степени, и не требовала сопутствующего лечения. Наиболее часто отмечались периорбитальные отеки, сохранявшиеся в течение всего лечения. В начале терапии возможно появление сыпи, тошноты, диареи, однако на фоне продолжающегося лечения интенсивность и частота этих побочных эффектов уменьшаются, что может быть связано со снижением средней концентрации препарата при его длительном применении.

Клинический случай 1. Больной П. 1942 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль прямой кишки с метастазами в печени.

В мае 2005 г. в РОНЦ в отделении колопроктологии выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки по поводу опухоли среднеампулярного отдела прямой кишки, при ревизии органов брюшной полости обе доли печени замещены массивными метастазами, интраоперационно признанными нерезектабельными. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль прямой кишки, III степень злокачественности, CD 117 – (2+), CD 34 – (3+), виментин – (2+).

С июня 2005 по декабрь 2005 г. пациент получал лечение Гливеком в дозе 400 мг/сут. При оценке эффекта через 3 месяца отмечена стабилизация болезни по критериям RECIST, однако наблюдалось формирование кистозных полостей, резкое снижение плотности определяемых очагов в печени с 51 (плотность соответствует солидному образованию) (рис. 2а) до 20 ЕДН (плотность соответствует жидкости) (рис. 2б). Лечение Гливеком было продолжено, через 6 месяцев отмечено прогрессирование заболевания: появление новых очагов мягкотканой плотности (рис. 2в).

Клинический случай 2. Больная Н. 1952 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки с метастазами по брюшине.

В апреле 2004 г. в РОНЦ РАМН была выполнена резекция тонкой кишки, надвлагалищная ампутация матки с придатками по поводу GIST тонкой кишки. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль тонкой кишки, II степень злокачественности по системе FNCLCC, CD 117 – (3+), виментин – (2+), гладкомышечный актин – (1+).

По данным КТ, при динамическом наблюдении выявлены множественные метастазы по брюшине. Под передней брюшной стенкой в проекции большого сальника определено множество узлов, размеры одного из конгломератов на уровне пупка – до 9,0 і 5,7 см, сзади от мочевого пузыря опухолевый конгломерат, сливающийся с изображением петель толстой кишки и задней стенкой мочевого пузыря общим размером 13,2 і 10,3 см, в брюшной полости большое количество свободной жидкости.

С декабря 2005 г. назначен Гливек в дозе 400 мг/сут. На момент начала лечения у больной были жалобы на увеличение живота в объеме, учащенное мочеиспускание, пальпировался массивный опухолевый конгломерат в брюшной полости (рис 1а).

Через три месяца от начала лечения отмечен выраженный клинический эффект: уменьшение живота в объеме, нормализация мочеиспускания, при пальпации живота опухолевый конгломерат, определяемый ранее, перестал определяться (при контрольной КТ в марте 2006 г. отмечен частичный регресс, уменьшение размеров опухолевого конгломерата на 47 %). При контрольном обследовании в июне 2006 г. (через 6 месяцев от начала лечения) отмечен полный эффект, по данным КТ брюшной полости и малого таза, опухолевых узлов не определялось (рис. 1б). Пациентка до настоящего времени получает Гливек в дозе 400 мг/сут (17 месяцев), полный эффект сохраняется (по данным последнего обследования в мае 2007 г.).

В настоящее время ведется дальнейшее изучение эффективности терапии Гливеком, методов оценки результатов лечения, рациональной тактики при прогрессировании после частичного регресса или стабилизации болезни, осуществляется анализ молекулярно-биологических маркеров.

Читайте также: