Гомоцистинурия

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

Гомоцистинурия – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

1.2 Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом фермента цистатион-?-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно - рецессивный.

При классической гомоцистинурии вследствие недостаточности цистатион-?-синтазы нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) серосодержащей аминокислоты метионина.

Эти изменения выражаются в повышении уровня метионина и гомоцистеина в сыворотке крови, появлении гомоцистина (не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшении содержания цистина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина, гомоцистина и низкие – цистина.

Изучение влияния высоких концентраций метионина и особенно гомоцистина выявило их патологическое воздействие на органы и ткани больных, что особенно ярко продемонстрировано при исследовании аутопсийного материала и в экспериментах на животных. Установлено, что появление и увеличение концентрации гомоцистина в сыворотке крови способствует образованию некротически-дегенеративных участков в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка и кровеносных сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов.

Известно, что гомоцистин активирует фактор Хагемана, способствуя процессу тромбообразования, обладает низкой растворимостью и может оседать в патологически измененной интиме сосуда, предрасполагая к образованию тромбов.

Энзим цистатион-?-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В₆) зависимым ферментом, поэтому в классической гомоцистинурии выделяют В₆-зависимую и В₆-резистентную формы заболевания (метаболический блок 1 на рисунке 1: В₆ – зависимая форма). Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы, который обусловливает В₆-резистентную форму заболевания (метаболический блок 2),

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы(4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией [1,2,11, 14].

1.3 Эпидемиология

Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Е72.1 – нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

1.5 Классификация

Выделяют следующие клинико-генетические формы классической гомоцистинурии:

В₆-зависимая и В₆-резистентная (метаболические блоки 1 и 2)

гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (метаболический блок 3)
гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (метаболический блок 4)

Примеры формулировки диагнозов:

Гомоцистинурия;
Классическая гомоцистинурия (В6 зависимая форма);
Классическая гомоцистинурия (В6 резистентная форма);
Нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Задержка психомоторного развития, умственная отсталость, снижение зрения, скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки), кардиоваскулярная патология, частые переломы у детей старшего возраста.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками, наличие у близких родственников ранних инфарктов/инсультов.

2.2 Физикальное обследование

Фенотипические черты больных: мягкие слегка вьющиеся светло-русые волосы, нежный румянец на щеках, голубой цвет радужной оболочки, высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп. Часто обнаруживается вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки. Наряду с этим, встречаются формы болезни, при которых изменения опорно-двигательного аппарата минимальны или полностью отсутствуют.

Характерна патология глазного аппарата: сублюксация (люксация) хрусталиков, часто осложняющийся вторичной глаукомой, нередко имеющей злокачественное течение, миопия, атрофия зрительных нервов, катаракта и отслойка сетчатки.

Сердечно-сосудистые нарушения обусловлены развитием тромбоэмболий в артериальных сосудах среднего и мелкого калибра.

Тромбозы возникают преимущественно у пациентов подросткового и молодого возраста, являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики. Интеллект больных с гомоцистинурией чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В₆ – зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным.

Тяжесть клинических проявлений болезни при В₆ - резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой.

2.3 Лабораторная диагностика

Для диагностики заболевания в качестве скринингового теста рекомендовано использовать пробу на серосодержащие аминокислоты – качественная реакция с цианиднитропруссидом: при окрашивании мочи в интенсивный свекольный цвет проба считается положительной [2].

(Сила рекомендации С; уровень доказательств II)

Для диагностики классической гомоцистинурии рекомендовано количественное определение метионина, гомоцистина и цистина в сыворотке (плазме) крови и мочи методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) [3,13,15].

(Сила рекомендации В; уровень доказательств II)

Комментарии: для классической гомоцистинурии характерны повышение уровня метионина и появление гомоцистина в сыворотке крови, снижение цистина в сыворотке крови и моче (таблица 3). Важно, что концентрация гомоцистеина и гомоцистина в плазме должна быть определена у пациента, не получающего пиридоксин (в том числе в составе поливитаминов) в течение двух недель.

Таблица 3 - Основные биохимические показатели для диагностики гомоцистинурии.

Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая

Гомоцистинурия — редкое аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, связанное с нарушением метаболизма метионина вследствие дефицита печеночного фермента цистатион--синтетазы (СBS), которое в свою очередь обусловливает повышенную концентрацию гомоцистеина и его метаболитов в крови и моче. Основными клиническими проявлениями гомоцистинурии являются миопия, эктопия хрусталиков, задержка психомоторного развития, трудности в обучении, умственная отсталость, психические заболевания, проблемы с поведением, судороги, симптомы поражения экстрапирамидной системы, скелетные аномалии (высокий рост), длинные конечности — долихостеномелия и арахнодактилия (марфаноидый фенотип), килевидная грудная клетка, вальгусная деформация нижних конечностей, сколиоз, остеопороз, тромбоэмболические осложнения. Диагностика гомоцистинурии основывается на клинической симптоматике и лабораторных изменениях — повышении уровней метионина и гомоцистеина в плазме крови. Возможны пренатальная и ДНК-диагностика (выявление вариантов в гене СBS). Выявление гомоцистинурии дает основание к обследованию ближайших родственников. Терапия пациентов с гомоцистинурией помимо диетотерапии включает применение пиридоксина, фолиевой кислоты, бетаина. Используется посиндромная сопутствующая терапия. В статье приводится описание пациента с тяжелой витамин В6-независимой формой гомоцистинурии.

Ключевые слова

Об авторах

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Диагностический центр (медико-генетический)
Россия

Раскрытие интересов: автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Россия

Раскрытие интересов: автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова
Россия
доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии
Раскрытие интересов: получение гонораров за чтение лекций от компаний Пфайзер, Эббви, Новартис, Cанофи

Список литературы

3. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация. — СПб.: Невский Диалект; 2000. — 271 с.

5. Poloni S, Sperb-Ludwig F, Borsatto T, et al. CBS mutations are good predictors for B6-responsiveness: a study based on the analysis of 35 Brazilian Classical Homocystinuria patients. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(2):160–170. doi: 10.1002/ mgg3.342.

6. Morris AA, Kozich V, Santra S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):49–74. doi: 10.1007/s10545-016-9979-0.

7. Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Mol Genet Metab. 2010;99(1):1–3. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.09.009.

9. Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Воинова В.Ю., и др. Клинико-генетические аспекты и патогенетические механизмы классической гомоцистинурии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — Т. 58. — № 3. — С. 30–37.

10. Yap S, Naughten E. Homocystinuria due to cystathionine betasynthase deficiency in Ireland: 25 years’ experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. J Inherit Metab Dis. 1998;21(7):738–747.

11. Mudd, SH, Levy, HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol. I. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. рp. 1279–1327.

12. Moorthie S, Cameron L, Sagoo GS, et al. Systematic rewiew and meta-analysis to estimate the birth prevalence of five inherited metabolic diseases. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):889–898. doi: 10.1007/s10545-014-9729-0.

13. Zschocke J, Kebbewar M, Gan-Schreier H, et al. Molecular neonatal screening for homocystinuria in the Qatari population. Hum Mutat. 2009;30(6):1021–1022. doi: 10.1002/humu.20994.

15. Ismayilova N, MacKinnon AD, Mundy H, Fallon P. Reversible cerebral white matter abnormalities in homocystinuria. JIMD Rep. 2019;44:115–119. doi: 10.1007/8904_2018_135.

16. Mudd SH, Scovby F, Levy HL, et al. The natural history of homocystinuria due to cystationine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37(1):1–31.

17. Gus PI, Pilati NP, Schoenardie BO, Marinho DR. Classic homocystinuria and ceratoconus: a case report. Arq Bras Oftalmol. 2018; 81(4):336–338. doi: 10.5935/0004-2749.20180065.

18. Gowda VK, Nanjundappa RC, Pendharkar H, Benakappa N. Homocystinuria with cerebral venous sinus thrombosis: excellent recovery with intravenous recombinant tissue plasminogen activator. Iran J Child Neurol. 2017;11(3):48–52. doi: 10.22037/ijcn. v11i3.10528.

19. Stabler SP, Korson M, Jethva R, et al. Metabolic profiling of total homocysteine and related compounds in hyperhomocysteinemia: utility and limitations in diagnosing the cause of puzzling thrombophilia in a family. JIMD Rep. 2013;11:149–163. doi: 10.1007/8904_2013_235.

20. Yap S, Rushe H, Howard PM, Naughten ER. The intellectual abilities of early-treated individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2001;24(4):437–447. doi: 10.1023/a:1010525528842.

Орфанные заболевания: гомоцистинурия

Гомоцистинурия- редкое наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма метионина и других серосодержащих аминокислот. Болезнь проявляется задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью снижением зрения, скелетными деформациями, кардиоваскулярной патологией, частыми переломами. Развитие разных форм гомоцистинурии ассоциировано с мутациями.

Распространенность и тип наследования

Гомоцистинурия встречается по всему миру c частотой от 1:58 000 до 1:335 000 новорожденных. Более высокая частота заболеваемости наблюдается в странах Ближнего Востока. Все формы гомоцистинурии наследуются аутосомно - рецессивным путем. Болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от обоих родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни.

Диагностика

Различают 8 форм гомоцистинурии в зависимости от фермента, дефицит которого вызывает проявления болезни. Наиболее часто встречающаяся классическая форма обусловлена дефицитом цистатионин-β-синтазы. Классическая гомоцистинурия дебютирует в первые годы жизни, остальные формы проявляются на первом-втором десятилетиях жизни. Родители ребенка, как правило, обращаются к врачам с жалобами на задержку интеллектуального и психомоторного развития, скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы нарушения осанки, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки). По мере развития заболевания наблюдаются кардиоваскулярная патология, частые переломы (у детей старшего возраста) и различные патологии глазного аппарата: сублюксация (частичное смещение) хрусталиков, часто осложняющаяся вторичной глаукомой, миопия, атрофия зрительного нерва, катаракта и отслойка сетчатки. У пациентов могут возникать тромбозы, которые становятся главной причиной инфаркта миокарда и инсультов.

Первичную диагностику проводит педиатр или терапевт. При подозрении на гомоцистинурию пациентам назначается специфическая лабораторная диагностика, рентгенография для выявления скелетных аномалий, МРТ в сосудистом режиме для диагностики васкулярных аномалий, тромбозов инсультов, электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ) для определения сердечно-сосудистых нарушений, офтальмоскопия для диагностики нарушений органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа генов CBS, MTHFR, MMACHC, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR, ABCD4. Важно дифференциировать гомоцистинурию от болезни Марфана ввиду схожести фенотипических проявлений.

Лечение

Стратегия лечения гомоцистинурии зависит от природы метаболического нарушения, вызвавшего заболевание.

Пациентам с классической гомоцистинурией рекомендовано диетическое лечение: снижение потребления метионина за счет ограничения потребления белка в натуральных продуктах. Пациентам с нарушением обмена серосодержащих аминокислот рекомендована медикаментозная терапия пиридоксином (витамином В6), а также прием фолиевой кислоты и кобаламина (витамина В12). Витамин В6 способствует значительному снижению концентраций гомоцистеина и метионина в плазме крови. Фолиевая кислота и кобаламин способны также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая снижать концентрацию гомоцистеина в плазме

Прогноз при гомоцистинурии напрямую зависит от возраста начала заболевания и адекватности специализированного лечения. При ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле прогноз относительно благоприятный для жизни пациентов.

Молекулярные механизмы

Патогенетическим механизмом гомоцистинурии является нарушение метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Метионин может регенерироваться из гомоцистеина путем метилирования при участии кобаламина. Нарушение цикла преобразования (метилирования и деметилирования) метионина выражается в повышении уровня метионина и гомоцистеина и уменьшении содержания цистина в сыворотке крови.

Установлено, что появление и увеличение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови способствует образованию некротически-дегенеративных участков в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка и кровеносных сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов. Известно, что гомоцистеин активирует фактор Хагемана (фактор свёртывания крови XII), способствуя процессу тромбообразования.

Гомоцистинурия у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ГЕМОСТАЗ / ГОМОЦИСТИН / ГОМОЦИСТЕИН / ГОМОЦИСТИНУРИЯ / МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ / МЕТИОНИН / МАРФАНОПОДОБНЫЙ СИНДРОМ / ПИРИДОКСИН / ПОДВЫВИХ ХРУСТАЛИКА / СМЕСИ АМИНОКИСЛОТ БЕЗ МЕТИОНИНА / ЦИСТАТИОН ß-СИНТАЗА / ЦИСТЕИН / HEMOSTASIS / HOMOCYSTIN / HOMOCYSTEINE / HOMOCYSTINURIA / MAGNETIC RESONANCE IMAGING / METHIONINE / MARFAN-LIKE SYNDROME / PYRIDOXINE / LENS SUBLUXATION / AMINO ACID MIXTURES WITHOUT METHIONINE / CYSTATHIONINE ß-SYNTHASE / CYSTEINE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Бушуева Татьяна Владимировна, Глоба О.В.

Гомоцистинурия генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина . В статье представлены этиопатогенетические, диагностические и терапевтические аспекты данного заболевания, освещены современные возможности биохимической и молекулярной диагностики. Подробно описана тактика диетической и медикаментозной коррекции метаболических нарушений при гомоцистинурии и общая стратегия ведения больных. Дана важная информация для врачей различных специальностей и родителей пациентов.

HOMOCYSTINURIA IN CHILDREN

Homocystinuria is a genetically heterogeneous hereditary disease from the group of aminoacidopathies caused by a metabolic disorder of sulphur-containing amino acids, primarily methionine . The article presents the etiopathogenetic, diagnostic and therapeutic aspects of this disease and covers modern opportunities of biochemical and molecular diagnostics. The approach to dietary and pharmacological correction of metabolic disorders in homocystinuria and the general strategy of patients’ management are described in detail. Important information is given for physicians of various disciplines and parents of patients.

Текст научной работы на тему «Гомоцистинурия у детей»

А.А. Баранов1, 3, Л.С. Намазова-Баранова1' 2, Т.Э. Боровик1, 3, Т.В. Бушуева1, О.В. Глоба1, 3, Н.В. Журкова1, Е.А. Вишнёва1, Е.Ю. Захарова2, Н.Г. Звонкова1, 3, Л.М. Кузенкова1, С.И. Куцев2, 4,

C.B. Михайлова5, Е.А. Николаева2, П.В. Новиков2, A.A. Пушков1, К.В. Савостьянов1,

Е.Ю. Воскобоева4, Л.Р. Селимзянова1, 3, A.Н. Семячкина3

1 Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва Российская Федерация

4 Медико-генетический научный центр, Москва, Российская Федерация

5 Российская детская клиническая больница, Москва, Российская Федерация

Гомоцистинурия у детей

Бушуева Татьяна Владимировна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка НИИ педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России

Гомоцистинурия — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. В статье представлены этиопатогенетические, диагностические и терапевтические аспекты данного заболевания, освещены современные возможности биохимической и молекулярной диагностики. Подробно описана тактика диетической и медикаментозной коррекции метаболических нарушений при гомоцистинурии и общая стратегия ведения больных. Дана важная информация для врачей различных специальностей и родителей пациентов.

Ключевые слова: гемостаз, гомоцистин, гомоцистеин, гомоцистинурия, магнитно-резонансная томография, метио-нин, марфаноподобный синдром, пиридоксин, подвывих хрусталика, смеси аминокислот без метионина, цистатион $-синтаза, цистеин.

(Для цитирования: Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., Боровик Т. Э., Бушуева Т. В., Глоба О. В., Журкова Н. В., Вишнёва Е. А., Захарова Е. Ю., Звонкова Н. Г., Кузенкова Л. М., Куцев С. И., Михайлова С. В., Николаева Е. А., |Новиков П. В., |Пушков А. А., Савостьянов К. В., Воскобоева Е. Ю., Селимзянова Л. Р., Семячкина А. Н. Гомоцистинурия у детей. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16 (6): 457-467. doi: 10.15690/vsp.v16i6.1818)

Alexander A. Baranov1, 3, Leyla S. Namazova-Baranova1, 2, Tatyana E. Borovik1, 3, Tatyana V. Bushueva1, Oksana V. Globa1, 3, Natalya V. Zhurkova1, Elena A. Vishneva1, Ekaterina Yu. Zakharova2, Natalya G. Zvonkova1, 3,

Ljudmila M. Kuzenkova1, Sergey I. Kutsev2, 4, Svetlana V. Mikhaylova5, Ekaterina A. Nikolaeva2, Petr V. Novikov2, Alexandr A. Pushkov1, Kirill V. Savostyanov1, Elena Yu. Voskoboeva4, Liliia R. Selimzianova1,3, Alla N. Semyachkina3

1 National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russian Federation

2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

3 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

4 Medical Genetics Research Center, Moscow, Russian Federation

5 Russian Children's Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

Homocystinuria in Children'

Homocystinuria is a genetically heterogeneous hereditary disease from the group of aminoacidopathies caused by a metabolic disorder of sulphur-containing amino acids, primarily methionine. The article presents the etiopathogenetic, diagnostic and therapeutic aspects of this disease and covers modern opportunities of biochemical and molecular diagnostics. The approach to dietary and pharmacological correction of metabolic disorders in homocystinuria and the general strategy of patients' management are described in detail. Important information is given for physicians of various disciplines and parents of patients.

Key words: hemostasis, homocystin, homocysteine, homocystinuria, magnetic resonance imaging, methionine, Marfan-like syndrome, pyridoxine, lens subluxation, amino acid mixtures without methionine, cystathionine p-synthase, cysteine.

(For citation: Baranov Alexander A., Namazova-Baranova Leyla S., Borovik Tatyana E., Bushueva Tatyana V., Globa Oksana V., Zhurkova Natalya V., Vishneva Elena A., Zakharova Ekaterina Yu., Zvonkova Natalya G., Kuzenkova Ljudmila M., Kutsev Sergey I., Mikhaylova Svetlana V., Nikolaeva Ekaterina A., |Novikov Petr V.,| Pushkov Alexandr A., Savostyanov Kirill V., Voskoboeva Elena Yu., Selimzianova Liliia R., Semyachkina Alla N. Homocystinuria in Children. Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2017; 16 (6): 457-467. doi: 10.15690/vsp.v16i6.1818)

Гомоцистинурия — наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфан-ных) заболеваний.

Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом фермента циста-тион р-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, кодирующем синтез цистатион р-синтазы, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

При классической гомоцистинурии вследствие недостаточности цистатион р-синтазы нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) серосодержащей аминокислоты метионина.

Эти изменения выражаются повышением уровня метионина и гомоцистеина в сыворотке крови, появлением гомоцистина (не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшением содержания цистина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеи-на, гомоцистина и низкие — цистина.

чески-дегенеративных участков в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка и кровеносных сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов.

Известно, что гомоцистин активирует фактор Хагема-на, способствуя процессу тромбообразования, обладает низкой растворимостью и может оседать в патологически измененной интиме сосуда, предрасполагая к образованию тромбов.

Энзим цистатион р-синтаза (CbS) является пири-доксинзависимым (витамин В6) ферментом, поэтому в классической гомоцистинурии выделяют В6-зависимую и В6-резистентную формы заболевания (рис. 1) (см. метаболический блок 1 на рис. 1: В6-зависимая форма). В этой метаболической цепи возможно также нарушение активности фермента цистатионазы, обусловливающего В6-резистентную форму заболевания (см. метаболический блок 2 на рис. 1).

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами ремети-лирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцисте-ин-метилтрансферазы (3-я форма; см. метаболический блок 3 на рис. 1), и блоком фермента ^5,10)-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (4-я форма; см. метаболиче-

Рис. 1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гомоцистинурии Fig. 1. Diagram of metabolic processes leading to the development of homocystinuria

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия – наследственный дефект метаболизма, первичным звеном которого выступает нарушение обмена серосодержащих аминокислот, приводящее к поражению нервной, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем. Гомоцистинурия сопровождается умственной отсталостью, судорожным синдромом, подвывихом хрусталиков, катарактой, глаукомой, атрофией зрительных нервов, деформацией грудной клетки, сколиозом, арахнодактилией, артериальными и венозными тромбозами. Диагностика гомоцистинурии включает медико-генетическое консультирование, биохимическое исследование крови и мочи, офтальмологическое обследование, рентген-диагностику костной системы. Терапия гомоцистинурии проводится с учетом формы заболевания и включает диетическое питание, прием витаминов группы В.

Общие сведения

Гомоцистинурия – генетически обусловленная энзимопатия, характеризующаяся нарушением обмена незаменимой аминокислоты метионина, повышением уровня гомоцистина в биологических жидкостях и тканях, приводящим к повреждению органов и систем. Начало изучению заболевания положено в 1962 г. Частота гомоцистинурии в популяции составляет 1 случай на 200 000 новорожденных. Течение гомоцистинурии сопровождается нервно-психическими нарушениями, глазной патологией, изменениями со стороны опорно-двигательного аппарата, склонностью к тромбоэмболиям. В связи с многообразием последствий метаболических расстройств гомоцистинурия рассматривается с позиций различных медицинских дисциплин, главным образом, генетики, педиатрии, неврологии, офтальмологии, ортопедии.

Причины гомоцистинурии

Гомоцистинурия обусловлена аутосомно-рецессивным типом наследования. На сегодняшний день известны 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

Гомоцистинурия I – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтазы (классическая гомоцистинурия).
Гомоцистинурия II – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолат-редуктазы.
Гомоцистинурия III – обусловлена низкой активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата.
Гомоцистинурия IV – обусловлена отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеин трансметилазы, вызванным дефектом синтеза метилкобаламина.

Непосредственные патогенетические механизмы патологии связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Метаболические процессы контролируются рядом ферментов, при инактивации которых происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина – гомоцистин, который экскретируется с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования. Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани. В зависимости от особенностей патогенеза различают две формы гомоцистинурии – пиридоксинзависимую (витамин B6-чувствительную) и пиридоксинрезистентную (витамин B6-нечувствительную), что определяет выбор метода лечебного воздействия на организм.

Симптомы гомоцистинурии

Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Дети рождаются без каких-либо специфических отклонений. В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь усугубляют течение заболевания: нарастает дефицит массы тела, нарушается сон, ребенок становится раздражительным и плаксивым, отмечается позднее закрытие родничков, деформации конечностей, задержка психомоторного развития.

Обычно ярко выраженная клиника гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако часто диагноз становится очевидным уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка появляются высокоспецифичные глазные симптомы: подвывих хрусталиков, выраженная близорукость, дрожание радужки (иридодонез). Несколько позднее присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов. Часто гомоцистинурии сопутствуют умственная отсталость, нарушения мышечного тонуса, гиперкинезы, судорожный синдром, поведенческие нарушения. Поражение опорно-двигательного аппарата включает килевидную деформацию грудной клетки, арахнодактилию, кифосколиоз, остеопороз, искривление голеней, полую стопу или плоскостопие, готическое нёбо. Практически половина пациентов с гомоцистинурией сталкивается с артериальными тромбозами (окклюзией церебральных, коронарных, почечных и периферических сосудов), а также венозными тромбозами (ТЭЛА).

Лица, страдающие гомоцистинурией, имеют определенные фенотипические черты: высокий рост, диспропорциональное телосложение (тонкие удлиненные конечности и укороченное туловище), голубые глаза, редкие светлые волосы. У них часто встречаются эритематозные пятна в области скуловых дуг, телеангиэктазии. Внешние проявления гомоцистинурии обладают определенным сходством с синдромом Марфана, однако для последнего не характерно снижение интеллекта и ряд других проявлений.

Диагностика гомоцистинурии

Пациенты с подозрением на гомоцистинурию должны направляться к медицинскому генетику для анализа генеалогических данных и проведения молекулярно-генетической диагностики. Диагноз устанавливается с помощью биохимического исследования крови и мочи: при гомоцистинурии в моче, плазме крови, ликворе обнаруживаются значительные количества гомоцистина, повышение содержания метионина при сниженном уровне цистина. В биоптатах кожи и печени выявляется специфический ферментативный дефект.

Рентгенологическое исследование трубчатых костей и позвоночника обнаруживает системный остеопороз. На ЭЭГ регистрируются нарушения биоэлектрической активности головного мозга, иногда пароксизмального характера. Консультация офтальмолога позволяет подтвердить характерные для гомоцистинурии нарушения со стороны зрительной системы. Также больные дети нуждаются в наблюдении и оценке развития со стороны педиатра, невролога, ортопеда, психиатра. Дифференциальная диагностика гомоцистинурии осуществляется с синдромом Марфана, последствиями родовой травмы и внутриутробных инфекций, другими энзимопатиями.

Лечение гомоцистинурии

Лечебная тактика зависит от формы заболевания (В6-зависимой или В6-резистентной) и во многом схожа с лечением фенилкетонурии. При В6-резистентной форме гомоцистинурии необходимо соблюдение низкобелковой диеты, основанной на ограничении поступления в организм метионина. Рацион пациентов должен состоять, главным образом, из растительной пищи при исключении или значительном снижении употребления продуктов животного происхождения. Для возмещения потребности в незаменимых аминокислотах назначаются специальные аминокислотные смеси, лишенные метионина (XMET Analog, XMET Maxamum, XMET Maxamaid, XMET Homidon). При В6-зависимой гомоцистинурии активность фермента удается активизировать назначением больших доз пиридоксина гидрохлорида.

При любых формах гомоцистинурии снижению уровня гомоцистина в биологических жидкостях способствует назначение фолиевой кислоты, бетаина. Для минимизации риска тромбозов показан постоянный прием ацетилсалициловой кислоты в низкой дозировке. По показаниям больным назначаются гепатопротекторы, ноотропы, препараты кальция, железа; проводятся курсы массажа, лазерной акупунктуры и рефлексотерапии, ЛФК.

Прогноз гомоцистинурии

Выявление заболевания на доклинической стадии, раннее начало лечения и соблюдение лечебной диеты позволяют отсрочить или предотвратить инвалидизирующие осложнения (интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.). В семьях, где есть носители гена гомоцистинурии, необходимо проведение инвазивной пренатальной диагностики с определением активности фермента в культуре клеток ворсин хориона или амниотической жидкости. В отношении детей с гомоцистинурией актуальны вопросы специализированного обучения, профессиональной ориентации, социальной адаптации, диспансерного наблюдения специалистов.

Читайте также: