Гормональная терапия рака простаты

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 20.12.2024

Гормонорезистентный рак простаты, который еще называют гормононечувствительным или кастрационно-рефрактерным – это рак простаты, который, несмотря на низкий уровень тестостерона в крови пациента, прогрессирует в течение 12-18 месяцев и характеризуется 2-3-х летней выживаемостью пациента. Кастрационный уровень тестостерона в крови равен < 50 нг/мл или < 1,7 нмоль/мл. Более подробную информацию о том, что такое кастрационный уровень тестостерона и способы его достижения, вы сможете найти в статье: гормональная терапия рака простаты.

Критериями гормонорезистентного рака простаты по данным европейской ассоциации урологов является:

Кастрационный уровень содержания тестостерона в сыворотке крови (тестостерон < 50 нг/дл, либо < 1,7 нмоль/л)
Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом не менее 1 недели с двукратным 50% увеличением ПСА относительно надира, при уровне ПСА > 2 нг/мл
Отмена антиандрогенов: 4 недели – для флутамида, 6 недель – для бикалутамида
Прогрессия ПСА, несмотря на последовательные гормональные манипуляции

Введение в повсеместную практику определения уровня ПСА в крови позволило чаще выявлять случаи гормонорезистентного рака простаты. Нередко у пациентов без клинических признаков прогрессиии рака простаты выявляется повышение уровня ПСА после полной андрогенной блокады (медикаментозной или хирургической кастрации), что также определяется как кастрационно-рефрактерный рак простаты.

До сих пор недостаточно ясны причины, по которым раковые клетки становятся резистентными (устойчивыми) к гормональной терапии.

Кастрационно-рефрактерный и гормонорезистентный рак простаты – эти оба термина используются для описания опухоли, не отвечающей на гормональную терапию. Тем не менее, эти понятия немного отличаются друг от друга.

Кастрационно-резистентный рак простаты значит, что опухоль продолжает расти, несмотря на проводимую гормональную терапию и достижение кастрационного уровня андрогенов в крови (с помощью орхэктомии или медикаментозной терапии андрогенами, агонистами или антагонистами ЛГРГ). Этот термин подразумевает тот факт, что для лечения такой формы рака можно использовать другие методы гормональной терапии, т.е. гормональные препараты второй линии, к которым относятся кетоконазол, эстрогены и др. Гормонорезистентный рак простаты – это опухоль, не поддающаяся лечению никакими видами гормональной терапии.

Выживаемость после развития гормонорезистентного рака простаты составляет 40 месяцев у пациентов с костными метастазами и 68 месяцев у мужчин без костных метастазов.

Лечение кастрационно-рефрактерного и гормонорезистентного рака простаты

В настоящее время врачи могут прибегать к следующим возможностям:

максимальная андрогенная блокада;
отмена антиандрогенов;
использование других препаратов группы антиандрогенов;
назначение эстрогенов;
назначение адреналовых супрессанотов (кетоконазол);
препараты и методики лечения, находящиеся на стадии клинических испытаний;
химиотерапия;
подавление болевого синдрома.

Гормональная терапия кастрационно-рефрактерного рака простаты

Итак, состояние мужчины, сопровождающееся клинической или лабораторной (уровень ПСА) прогрессией рака простаты, несмотря на проводимую гормональную терапию и кастрационный уровень тестостерона в крови, носит название кастрационно-рефрактерный рак простаты.

При выявлении у пациента кастрационно-рефрактерного рака простаты рекомендуется поддерживать дальнейшую андрогенную блокаду, несмотря на прогрессирование заболевания, так как повышение уровня тестостерона ассоциировано с ухудшением симптомов рака.

Если ранее у мужчины не был достигнут максимально низкий кастрационный уровень тестостерона в крови, то врач может дополнительно усилить андрогенную блокаду. Несмотря на то, что ряд рандомизированных контролируемых исследований подтверждают эффективность максимальной андрогенной блокады (комбинация препаратов группы агонистов ЛГРГ и антиандрогенов) по сравнению с монотерапией агонистами ЛГРГ, большинство врачей и пациентов выбирают именно монотерапию в связи с рядом преимуществ, таких как меньшая выраженность побочных эффектов и экономическая выгодность.

У пациентов с максимальной андрогенной блокадой первым этапом лечения кастарционно-рефрактерного рака простаты является отмена препаратов группы антиандрогенов. В зависимости от вида препарата, уровень ПСА может снижаться через месяц или более после отмены препарата. Однако результаты исследований свидетельствуют об отсутствии эффекта отмены антиандрогенов на выживаемость пациентов.

Дальнейшим потенциальным терапевтическим шагом лечения кастрационно-рефрактерного рака простаты может быть назначение препаратов второй линии гормональной терапии, таких как кетоконазол, кортикостероиды, эстрогены, другие антиандрогены. Каждый пациент может по-разному отвечать на тот или иной препарат группы антиандрогенов, и ни одно исследование не может подтвердить, что один препарат лучше другого.

Эстрогены могут быть эффективны у пациентов с симптоматическим или бессимптомным кастрационно-рефрактерным раком простаты. Низкие дозы эстрогенов хорошо переносятся пациентами, исключая развитие такого побочного эффекта как гинекомастия. Адреналовые супрессанты, такие как кетоконазол, в комбинации с гидрокортизоном (глюкокортикостероид) также могут приводить к снижению уровня ПСА и уменьшению симптомов заболевания.

Также облегчение симптомов и снижение уровня ПСА наблюдается при терапии кастрационно-рефрактерного рака простаты низкими дозами гормональных препаратов (преднизон, дексаметазон и др.).

Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты

В случае неэффективности вышеописанных способов лечения кастрационно-рефрактерного рака простаты, опухоль расценивается как гормонорезистентная. В этом случае врач прибегает к назначению химиотерапии.

Длительное время химиотерапия считалась бесполезной опцией в лечении гормонорезистентного рака простаты. Однако в настоящее время химиотерапия успешно применяется в качестве паллиативного лечения для облегчения симптомов заболевания и улучшения качества жизни пациента. Наиболее часто используются следующие химиопрепараты: митоксантон и доцетаксел, иногда в комбинации с глюкокортикоидными препаратами.

Оптимальные дозы химиопрепараты, длительность курса подбираются индивидуально для каждого пациента.

Новейшие направления в лечении гормонорезистентного рака простаты

В настоящее время химиотерапия не является единственной панацеей для лечения рака простаты. Со временем появляются все новые и новые данные о причинах развития гормонорезистентного рака простаты и разрабатываются современные методы лечения.

Один из методов лечения заключается в использовании иммунотерапевтических агентов, таких как гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор, применяемый в качестве противораковой вакцины. Также к терапевтическим препаратам для лечения гормонорезистентного рака простаты относятся антисмысловые олигонуклеотиды, иматиниба мезилат, блокаторы рецепторов и др.

Несмотря на то, что гормонорезистентный рак простаты является неизлечимым, многие методы терапии позволяют улучшить качество и продолжительность жизни пациента.

Октреотид Депо в лечении горомонорезистентного рака простаты

Для лечения кастрационно-рефрактерного рака простаты мы с успехом применяем аналоги соматостатина (Октреотид –депо). Эффективность применения данного препарата обусловлена наличием нейроэндокринной дифференцировки рака предстательной железы.

Рецидивирующий рак простаты и гормональная терапия

Согласно анализу недавнего клинического исследования, которое изменило стандарты медицинской помощи, длительная гормональная терапия имеет больше недостатков, чем преимуществ для мужчин с рецидивирующим раком предстательной железы и низким уровнем простат-специфического антигена (ПСА). Последние результаты, представленные на ежегодном собрании Американского общества радиационной онкологии (15-19 сентября 2019г), должны побудить пересмотреть действующие принципы лечения.

В интервью Elsevier’s PracticeUpdate, докладчик — доктор медицины Даниэль Спратт из University of Michigan Rogel Cancer Center заявил, что результаты должны «полностью» изменить клиническую практику.

«До тех пор, пока в исследовании не будет доказано, что у мужчин с низким ПСА наблюдается клинически значимое улучшение выживаемости, гормональную терапию следует осторожно применять у мужчин с ПСА

В 2017 году результаты клинического исследования NRG Oncology/RTOG 9601 III фазы показали, что дополнительные 2 года антиандрогенной терапии, добавленные к лучевой терапии после операции у мужчин с рецидивом рака предстательной железы, увеличили общую выживаемость (ОВ). Этот результат инициировал недавнюю рекомендацию ASTRO/Американской урологической ассоциации (AUA) проводить лучевую и длительную гормональную терапию после операции пациентам с рецидивирующим раком предстательной железы.

Однако, полученные на сегодняшний день результаты ставят под сомнение эту рекомендацию. При проведении вторичного исследования, в котором анализировались пациенты с высоким и низким уровнем ПСА, не выявлено увеличения ОВ у мужчин с низким уровнем ПСА после операции на предстательной железе, при этом заметно увеличился риск смерти от других причин.

Данные были переоценены для 760 пациентов, которых лечили в период между 1998 и 2003 годами в более чем 100 центрах по всей Северной Америке после операции по удалению простаты. У всех пациентов был положительный хирургический край, T3, и ПСА от 0,2 до 4,0 нг/мл. Первоначально пациенты были разделены на 2 группы, в которых сравнивался 2-летний режим послеоперационной лучевой терапии плюс нестероидная антиандрогенная терапия (бикалутамид, 150 мг/день) против плацебо. Пациенты были сгруппированы по уровню ПСА до облучения (> 1,5 нг/мл, n = 118; ≤ 1,5 нг/мл, n = 642). Как и прежде, показатели ОВ улучшались, когда уровень ПСА превышал 1,5 нг/мл (отношение рисков 0,45, доверительный интервал 95% 0,25–0,81). Но для мужчин с уровнями ПСА ≤ 1,5 нг/мл увеличение ОВ не было очевидным (отношение рисков 0,87, доверительный интервал 95% 0,66–1,16).

Полученные результаты доказывают, что уровень ПСА является прогностическим биомаркером, который имеет определяющее значение при назначении гормональной терапии. Чем ниже уровень ПСА, тем больше осложнений имели пациенты. Напротив, при более высоком уровне ПСА увеличивалась вероятность достичь положительного результата от гормональной терапии, поскольку шансы умереть от рака простаты были ниже, а показатели ОВ улучшались. Доктор Спратт сказал:

«Мы полагаем, что это связано с более высоким уровнем ПСА. Из проведенных исследований известно, что у этих мужчин все чаще возникает метастатическое поражение. Таким образом, использование гормональной терапии у мужчин с более высоким уровнем ПСА направлено на метастатические формы, где мы точно знаем, что есть доказанная польза. Однако при низких значениях ПСА дозы облучения, которые мы используем, очень эффективны при лечении микроскопических образований».

Кроме того, была изучена подгруппа из 389 пациентов с уровнями ПСА≤0,6 нг/мл. Этот уровень ближе к существующему стандарту послеоперационного лучевого лечения. Данные пациенты имели в два раза больше шансов умереть от других причин, чем от рака, когда была добавлена гормональная терапия. Риск был более чем в четыре раза выше при самом низком уровне ПСА (0,2–0,3 нг/мл, n = 148). Эти мужчины также чаще сталкивались с тяжелыми сердечными осложнениями и неврологическими проблемами (отношение шансов 3,57, доверительный интервал 95% 1,09–15,97, P = 0,05).

По словам доктора Спратта, последние результаты должны побудить пересмотреть клинические рекомендации по лечению мужчин с рецидивирующим раком простаты. Комбинация пролонгированной гормональной терапии и облучения должна продолжаться для мужчин с высоким уровнем ПСА>1,5 нг/мл. Для пациентов с уровнем ПСА

«Согласно новым рекомендациям ASTRO/AUA сейчас всем мужчинам, получающим спасительную радиотерапию, следует назначать гормональную терапию. Однако данная рекомендация была основана на рандомизированном исследовании RTOG 9601, которое проводилось почти 25 лет назад. У пациентов в этом исследовании было более распространенное заболевание, и многие получили спасительную радиотерапию при более высоком ПСА, чем это рекомендуется сегодня. Таким образом, неясно, можно ли в данной группе пациентов достичь клинически значимых улучшений за счет проведения гормональной терапии. Гормонотерапия связана с материальными затратами и оказывает токсическое воздействие на организм пациента. Поэтому ее следует применять только тогда, когда может быть достигнут клинически значимый результат».

Работа продолжается. «Образцы ткани RTOG 9601 были проанализированы с помощью теста Decipher, чтобы определить, могут ли прогностические или предиктивные биомаркеры экспрессии генов помочь определить, какие пациенты получают, а какие не получают значимый эффект от гормональной терапии», — сказал доктор Спратт. «Кроме того, NRG GU006 (исследование BALANCE) активно регистрирует пациентов, чтобы определить, может ли молекулярный биомаркер экспрессии люминального/базального гена предсказать, какой группе пациентов показан апалутамид».

Подходы к лечению рака предстательной железы продолжают совершенствоваться. Очень важно, чтобы каждый доктор владел актуальной информацией и назначал пациентам лечебные схемы в соответствии с современными стандартами. В связи с этим, в Европейской клинике уделяется пристальное внимание вопросу повышения квалификации врачей. Наши специалисты регулярно участвуют в научных конференциях, симпозиумах, семинарах, в результате чего имеют возможность применять на практике лечение, доказавшее свою эффективность в клинических исследованиях.

Современная медикаментозная гормональная терапия первично выявленного диссеминированного рака предстательной железы

Для цитирования: Бухаркин Б.В. Современная медикаментозная гормональная терапия первично выявленного диссеминированного рака предстательной железы. РМЖ. 2003;11:688.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Р ак предстательной железы является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей у мужчин.

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных раком предстательной железы при первичном обращении имеют метастазы.

Суть лечебных мероприятий при первично выявленном диссеминированном раке предстательной железы состоит в максимальном снижении концентрации эндогенного тестостерона – так называемой «андрогенной блокаде».

У пациентов с метастазирующим раком предстательной железы принципиально имеются следующие возможности проведения гормональной терапии: оперативное удаление гормонпродуцирующей ткани яичек; медикаментозное снижение образования стимулирующих рост рака гормонов; медикаментозное снижение гормонального влияния.

Ко всем видам гормонального лечения предъявляются следующие требования: высокий уровень воздействия на раковые клетки; тропность к андрогенным рецепторам и их блокирование; отсутствие токсического влияния на органы и системы организма; минимальность развития побочных гормональных эффектов; хорошая переносимость и удобство применения.

Гормональная зависимость функции предстательной железы известна давно, но только в 1941 году C.Haggins и C.V.Hodges изложили основы антиандрогенной терапии и эстрогенотерапии для лечения метастатического рака простаты. Ими же доказана эффективность кастрации в лечении данного вида опухоли.

Длительное время основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов – эстрогенам.

По данным различных статистик, 5–летняя выживаемость больных раком предстательной железы, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляет от 18% до 62%, а диссеминированного рака от 8 до 22% (по некоторым данным – до 43%).

Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы, желудочно–кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетается иммунитет. Больные погибают именно от осложнений, связанных с применением синтетических препаратов эстрогенного действия. В связи с вышесказанным рутинная эстрогенотерапия, как первая линия лечения диссеминированного рака предстательной железы, практически повсеместно оставлена, хотя значение ее в качестве второй линии терапии никем не оспаривается.

Многочисленные исследования позволили выяснить механизмы активации тестостерона, связанные с его конверсией в дигидротестостерон под воздействием фермента 5а–редуктазы. Дигидротестостерон не только способствует пролиферации железистого эпителия ацинусов предстательной железы, но и, что является наиболее важным, взаимодействует с андрогенными рецепторами, которые влияют на андрогенчувствительные элементы генома, стимулируя транскрипцию и продукцию факторов роста.

Андрогенная абляция является основным видом лечения прогрессирующего рака простаты. Принципы андрогенной абляции многочисленны и предусматривают элиминацию (исключение) или блокаду андрогенов. Методами, применяемыми для этой цели, являются: хирургическое удаление яичек, введение эстрогенов кастрационных уровней, действующих по механизму отрицательной обратной связи на гипофиз (о чем уже упоминалось ранее), применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг–гормона (ЛГРГ) и блокада андрогенов антагонистами андрогенных рецепторов.

Аналоги (агонисты) ЛГРГ

Секреция передней долей гипофиза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона, и фолликулостимулирующего гормона) в кровяное русло происходит под воздействием ЛГРГ, образующегося в гипоталамусе. Тестостерон образуется в клетках Лейдига яичек в качестве реакции на стимуляцию, осуществляемую ЛГ и ЛГРГ.

У мужчин выделение ЛГРГ из гипоталамуса происходит эпизодически, при этом интервалы между импульсами составляют приблизительно 90 минут. ЛГРГ связывается с рецепторами ЛГРГ, расположенными на мембране клеток гипофиза, что приводит к освобождению ЛГ и, следовательно, тестостерона в яичках. Препараты–аналоги ЛГРГ имитируют действие ЛГРГ, и после однократной, болюсной инъекции очень высокая доля рецепторов ЛГРГ оказывается занятой. Это приводит к временному повышению концентрации ЛГ в плазме и в результате – к кратковременному усилению продукции тестостерона в яичках.

Постоянное взаимодействие аналогов ЛГРГ с рецепторами ЛГРГ приводит к тому, что эти рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза; этот процесс называется понижающей регуляцией рецепторов. Несмотря на синтез и появление на поверхности клеток новых рецепторов ЛГРГ, постоянно находящиеся в организме препараты–аналоги ЛГРГ немедленно занимают их и вызывают их исчезновение. Тем самым они предотвращают повторное появление рецепторов ЛГРГ и, следовательно, подавляют секрецию ЛГ гипофизом и тестостерона яичками.

Таким образом, аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) – это сильнодействующие аналоги естественного ЛГРГ человека, с помощью которых достигается обратимая медикаментозная кастрация.

Введение аналогов ЛГРГ вначале вызывает кратковременное повышение уровней ЛГ и ФСГ, а следовательно, и тестостерона. Затем следует резкое падение концентрации сначала ЛГ, вследствие чего в течение 21–28 суток снижается концентрация тестостерона до посткастрационных значений. Клинически медикаментозная кастрация столь же эффективна, как и орхидэктомия: клинический ответ наблюдается в 60–80% наблюдений. Обратимый характер изменений, которые вызывает введение аналогов ЛГРГ, позволяет отдифференцировать гормононечувствительные опухоли, а затем принимать решение о последующем лечении. Побочные эффекты медикаментозной и хирургической кастрации в основном одинаковы (это связано со снижением уровня андрогенов) и выражаются в импотенции и приливах. Специфический побочный эффект лечения аналогами ЛГРГ, который наблюдается довольно редко, – это преходящее усугубление симптоматики, так называемый «феномен вспышки», наблюдаемый в первые недели после начала лечения. Он связан с первоначальным повышением уровня тестостерона и проходит к концу первого месяца лечения.

Наиболее известные препараты этой группы: бусерелин; лейпролид; трипторелин; госерелин.

Аналоги ЛГРГ выгодно отличаются от других групп лекарственных препаратов, использующихся по сходным показаниям, своей эффективностью и существенно более высокой безопасностью. Кроме редко встречающихся аллергических реакций, все побочные эффекты препаратов связаны со снижением уровня половых гормонов в организме: снижение либидо, «приливы», головная боль, лабильность настроения, деминерализация костей. Побочные эффекты точно такие же, как и при кастрации, однако они полностью обратимы после отмены препаратов и легко корригируются в процессе терапии.

Все препараты из группы аналогов ЛГРГ полностью идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности. Различия между отдельными препаратами связаны в основном с различием лекарственных форм. Существенным удобством депо–форм препаратов является их внутримышечное или подкожное введение один раз в 28 дней. Сегодня имеются лекарственные формы, в частности, позволяющие вводить препарат один раз в 3 месяца.

В настоящее время в мире накоплен большой положительный опыт лечения диссеминированного рака предстательной железы препаратами из этой группы. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН также проводилось изучение различных препаратов из группы аналогов ЛГРГ. Результаты представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Результаты лечения больных диссеминированным раком предстательной железы аналогами ЛГРГ

Анализ полученных данных показал, что в подавляющем большинстве случаев через 3–4 недели после начала применения аналогов ЛГРГ концентрация тестостерона в сыворотке крови снижается на 80–100% по сравнению с исходной и достигает посткастрационных значений. Пониженная концентрация тестостерона держится весь промежуток времени лечения. Кроме того, отмечено, что имеется явная тенденция к снижению концентрации ЛГ и кортизола в плазме крови.

На основании полученных результатов установлено, что у больных, имеющих клиническое улучшение в процессе лечения, снижается концентрация ПСА на 50–96%, кислой фосфатазы в пределах 38–45% от исходного уровня, простатической кислой фосфатазы – в пределах 40–76% и щелочной фосфатазы – в пределах 25–40% от исходного уровня. В группе же больных, у которых клинического эффекта отмечено не было и на фоне проводимого лечения отмечалось прогрессирование процесса, практически все вышеупомянутые показатели либо уменьшались менее чем на 10–12% от исходного уровня, либо практически не изменялись. В ряде случаев при явном клиническом прогрессировании имело место повышение концентрации ПСА, щелочной и простатической кислой фосфатазы, что являлось крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Оценивая эффективность проведенного лечения, следует отметить следующее: ни в одном из наблюдений мы не отмечали полной регрессии опухоли, что вполне согласуется с данными литературы.

Частота частичных регрессий составляет от 19,0 до 33,3% к 3–му месяцу лечения, от 24 до 50,0% к 6–му месяцу лечения и от 9,5 до 16,7% к 12–му месяцу лечения. Существенных статистических различий между результатами лечения используемыми препаратами мы не отмечали, т.к. механизм их действия практически одинаков.

Значительный интерес представляет, на наш взгляд, частота стабилизации процесса, которая составила от 45 до 66,7% к 3–му месяцу лечения, от 23,3 до 42,7% к 6–му месяцу лечения и от 47,6 до 53,3% к 12–му месяцу лечения. Таким образом, с помощью аналогов гонадотропин–рилизинг гормона удается контролировать опухолевый процесс практически у каждого второго больного диссеминированным раком предстательной железы в течение года.

Анализ частоты прогрессирования заболевания на фоне лечения аналогами гонадотропин–рилизинг гормона также крайне интересен. Так, прогрессирование отмечено от 0 до 27,5% к 3–му месяцу лечения, от 26,7 до 36,2% к 6–му месяцу лечения и от 30,0 до 42,9% к 12–му месяцу лечения. Это свидетельствует о том, что около 25–30% больных диссеминированным раком предстательной железы изначально нечувствительны к медикаментозной кастрации. Таким образом, рекомендуемая обычно при диссеминированном раке предстательной железы хирургическая кастрация никаким образом не помогла бы этой группе больных. Отсюда следует заключение о том, что аналоги гонадотропин–рилизинг гормона могут являться «пробным» методом перед хирургическим вмешательством.

Практическое отсутствие каких–либо побочных действий и противопоказаний делает аналоги гонадотропин–рилизинг гормона методом выбора в лечении диссеминированного рака предстательной железы.

Антиандрогены

Помимо яичек, андрогены (андростендион и дигидроэпиандростерон) продуцируются надпочечниками. Экстратестикулярные андрогены составляют около 5% от всех андрогенов, но они могут поддерживать рак простаты. В 1974 году M.Harper et al. показали, что адренальные андрогены отвечают приблизительно за 20% общего внутрипростатического дигидротестостерона. Несколько позже группа канадских ученых во главе с F. Labrie (1987) продемонстрировала, что 50% внутрипростатического дигидротестостерона остается после хирургической или медикаментозной кастрации.

В этой связи открытие антиандрогенов, особенно их нестероидных разновидностей, дало толчок новому подходу к блокаде адренальных андрогенов. Антиандрогены действуют на клеточном уровне андрогензависимых клеток путем блокирования и связывания ядерных рецепторов и таким образом упреждают выработку новых носителей РНК. Антиандрогены в стандартно применяемых дозировках не вызывают медицинской кастрации, их действие оказывает неполную блокаду андрогенов и уровни тестостерона в сыворотке остаются нормальными или повышенными. В этой связи антиандрогены чаще всего используются в сочетании с хирургической кастрацией или с аналогами ЛГРГ. Подобная схема лечения получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ). Наиболее часто употребляемые препараты из группы антиандрогенов представлены в таблице 1.

В зарубежной литературе приводится колоссальный опыт лечения рака предстательной железы антиандрогенами. В настоящее время считается, что монотерапия антиандрогенами, в частности, флутамидом, может быть рекомендована лишь 10–15% пациентов с минимальными клиническими проявлениями заболевания, не желающим подвергаться хирургической или медикаментозной кастрации. В подавляющем большинстве случаев препараты этой группы применяются в схемах МАБ.

В РОНЦ РАМН проведен анализ результатов лечения больных диссеминированным раком простаты флутамидом в комбинации с хирургической кастрацией, при котором частичная регрессия наблюдалась в 47,6% случаев, стабилизация – в 45,2%, а прогрессирование – лишь в 7,2%.

При сравнении флутамида с другим нестероидным антиандрогеном – бикалутамидом в режиме максимальной андрогенной блокады оказалось, что в период наблюдения (160 недель) отсутствовали признаки прогрессирования у 71% пациентов в группе бикалутамида и у 72% в группе флутамида. Таким образом, оба препарата показали равную эффективность в отношении времени до прогрессирования заболевания (Schelhammer P.F. et al.,1996).

Значительным преимуществом антиандрогенов, в частности, флутамида, перед эстрогенотерапией является низкая кардиотоксичность, однако этот препарат имеет свои побочные действия. Наиболее частым осложнением лечения являются гастроинтестинальные дисфункции, диарея, тошнота, анорексия, которые приводят к отмене терапии в 10–20% случаев. Кроме того, сообщается о достаточно высокой гепатотоксичности.

Одним из последних, внедренных в широкую клиническую практику, препаратов этого ряда является бикалутамид. Бикалутамид – это пероральный нестероидный антиандроген, не обладающий никаким другим эндокринным действием. Для бикалутамида характерен длительный период полувыведения, что позволяет принимать его один раз в сутки. Бикалутамид в дозе 50 мг в сутки хорошо переносится, применяется, как правило, в комбинированном лечении распространенного рака предстательной железы вместе с хирургической или медикаментозной кастрацией. Многочисленными современными исследованиями показана высокая эффективность этого препарата в схемах МАБ.

Одним из положительных свойств бикалутамида является его низкая токсичность. В последнее время установлено, что монотерапия бикалутамидом в суточной дозе 150 мг у больных с местнораспространенным раком предстательной железы представляет собой альтернативу кастрации, что значительно улучшает качество жизни этой тяжелой категории больных.

Несмотря на успехи в лечении диссеминированного рака предстательной железы, по мнению многих отечественных и зарубежных исследователей, трезвый анализ результатов остается пока малоутешительным (А.С. Переверзев, 2002). Через 12–24 месяца от начала терапии развивается вторичная гормонорезистентность, которая требует перехода на другие виды лечения, к сожалению, далеко не столь эффективные.

Тем не менее гормональная терапия, являющаяся в своей основе паллиативной, способна остановить рост раковых клеток, изменить биологический потенциал опухоли, приостановить дальнейшее метастазирование в лимфатические узлы, кости и отдаленные органы, стабилизировать местный рост опухоли и «уменьшить» стадию опухолевого процесса.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Андрогенная блокада в лечении рака простаты

Рак простаты (предстательной железы, ПЖ) является гормонально зависимой опухолью — её рост провоцирует воздействие половых гормонов, в частности тестостерона. В клетках железы он превращается в другой, более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), который при возникновении злокачественной трансформации стимулирует активацию онкогенов и, как следствие, бесконтрольное деление и размножение опухолевых клеток. Если это воздействие прекратить, то рост опухоли остановится. Гормональная терапия не является методом радикального удаления рака, но она может сдерживать его прогрессирование и продлевать ремиссию на довольно долгое время.

Гормональное лечение оказывает эффект более чем у 90% больных раком предстательной железы даже в случае диссеминированных форм. Поэтому его можно применять в том числе с паллиативной целью. Но и при курабельных (потенциально излечимых) опухолях, этот метод имеет большое значение в рамках комбинированного воздействия совместно с радикальной операцией или лучевой терапией. Используются режимы адъювантной и неоадъювантной терапии, в качестве дополнения к хирургической операции или облучению. Кроме того, исследуются альтернативные схемы и режимы, например, интермиттирующая терапия.

Молекулярная основа гормонального лечения рака ПЖ

Чтобы понять, как работает гормональная терапия, давайте разберемся, как функционирует мужская половая система.

Мужские половые гормоны называют андрогенами. Основным из них является тестостерон. Он вырабатывается яичками (тестикулами). На его долю приходится около 95% всех андрогенов в организме мужчины. Продукцию тестостерона регулирует гипоталамо-гипофизарная система. Гипоталамус вырабатывает рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который действует на гипофиз, который, в свою очередь, продуцирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Именно ЛГ действует на особые клетки в яичках, которые вырабатывают тестостерон.

Вся эта система регулируется по принципу обратной связи. Например, если снизится уровень тестостерона, гипоталамус выбросит бОльшее количество ЛГРГ и простимулирует активность яичек. И наоборот, если количество тестостерона выше необходимого, гипоталамус снижает синтез ЛГРГ, чтобы «притормозить» яички.

Оставшиеся 5% андрогенов вырабатывают надпочечники. При этом здесь синтезируется как прямой тестостерон, так и его предшественники — андростендион и дегидроэпиандростерон. Они превращаются в тестостерон уже в тканях простаты.

После попадания в клетки ПЖ, тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ) — вещество, по активности превосходящее своего предшественника в 2,5 раза. Именно он и отвечает за регуляцию внутриклеточных процессов путем присоединения к рецепторам ядра и стимулируя экспрессию генов. В том числе стимулируются и онкогены, которые приводят к неконтролируемому росту и размножению злокачественных клеток.

Таким образом, яички и надпочечники — это два источника андрогенов в организме мужчин. Раньше гормональная терапия предполагала только подавление выработки тестостерона яичками. Однако в настоящее время имеются данные о том, что андрогены также могут спровоцировать рост опухоли. Поэтому сейчас рекомендовано проводить блокаду по двум направлениям.

Принцип действия андрогенной блокады

Антиандрогенная блокада направлена на предотвращение стимуляции раковых клеток мужскими половыми гормонами. С этой целью могут проводиться следующие мероприятия:

Хирургическое удаление яичек, которые, как было сказано выше, вырабатывают около 95% всех андрогенов.
Блокада синтеза андрогенов с помощью медикаментозных препаратов. Блоки могут осуществляться на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-андрогенной системы.
Блокада циркулирующих андрогенов. В этом случае клетки ПЖ становятся невосприимчивыми к действию половых гормонов, но общий уровень тестостерона в крови остается в нормальных пределах.

Таким образом, применяются следующие виды гормонального лечения:

Хирургическое удаление яичек — двусторонняя орхэктомия.
Применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).
Терапия антагонистами ЛГРГ.
Эстрогенотерапия.
Антиандрогенная терапия.

Стабилизация онкологического процесса и, как следствие, качество жизни пациентов напрямую зависит от того, как долго рак будет реагировать на антигормональную терапию. Дело в том, что злокачественное новообразование — это скопление относительно разнородных клеток. При раке ПЖ большинство из них изначально имеют зависимость от гормональной стимуляции. При постоянной терапии часть из них погибает или останавливается в росте и размножении. Однако всегда есть минимум 20% гормонально независимых клеток. Со временем их клон становится преобладающим, и заболевание выходит из-под гормонального контроля — развивается гормональная резистентность.

Диагноз гормонально резистентный рак простаты устанавливается при прогрессировании заболевания на фоне адекватной андрогенной блокады, подтвержденной лабораторно. Иными словами, опухоль прогрессирует на фоне кастрационного уровня тестостерона (не выше 2 нмоль/л). В настоящее время одним из направлений лечения онкологии простаты является время продления гормональной чувствительности. С этой целью разрабатываются различные схемы лечения:

Интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ).
Минимальная андрогенная блокада.
Отложенная гормональная терапия.

Двусторонняя орхэктомия (кастрация)

Двусторонняя орхэктомия, или хирургическая кастрация, был самым первым методом гормональной блокады при раке ПЖ. Снижение уровня тестостерона в этом случае достигается уже в течение 12 часов. Психологически эта операция очень тяжело переносится пациентами, поскольку оказывает необратимый эффект. Более того, необратимость эффекта неблагоприятно сказывается и при прогрессировании заболевания, поскольку ограничивает резервы воздействия.

Но в последнее время оно опять набирает популярность ввиду некоторых обстоятельств:

Аналоги ЛГРГ характеризуются довольно высокими кардиотоксическими рисками. Внешние и эстетические изменения при их приеме аналогичны кастрации.
Хирургическое удаление оказывает быстрый терапевтический эффект.
Стоимость такого лечения гораздо ниже пожизненного приема лекарственных препаратов.

Применение эстрогенов

Эстрогены блокируют выработку ЛГ и ФСГ и, соответственно, это приводит к подавлению синтеза тестостерона. Как результат, наступает клиническая и биохимическая ремиссия рака простаты. Эстрогены могут применяться в рамках терапии первой и второй линии. Их недостатком являются следующие аспекты:

Необходимость ежедневного введения с помощью внутримышечных инъекций.
Высокие кардиотоксические риски, приводящие к повреждению миокарда и сосудов. Особенно высоки риски при применении высоких доз препаратов.

Агонисты ЛГРГ

Аналоги ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин и др). Эти препараты подавляют выделение гипофизом ЛГ за счет десенсибилизации его рецепторов, что приводит к снижению уровня тестостерона. При отмене препаратов, продукция гормонов нормализуется и приходит в норму.

Особенностью данного лечения является увеличение выброса тестостерона на начальных этапах терапии. Это явление получило название эффект вспышки. Происходит это за счет того, что при первом приеме препарат вызывает выброс большого количества ЛГ в кровь, что приводит к выработке большого количества тестостерона, превосходящего нормальные значения. Это явление называется эффект вспышки.

Через несколько недель (обычно 3-4) рецепторы ЛГРГ «перегружаются» (десенсибилизируются) такой концентрацией гормона и становятся нечувствительными. Соответственно, в крови снижается уровень тестостерона до 50 нг/мл. Чтобы предотвратить патологическое действие эффекта вспышки, параллельно назначаются антиандрогены, которые препятствуют связыванию тестостерона с рецепторами клеток, и он просто не может оказывать свое действие.

Агонисты ЛГРГ широко используются для терапии рака простаты ввиду ряда преимуществ. Основные из них это обратимость эффекта и довольно благоприятный профиль осложнений.

Антагонисты ЛГРГ (дегареликс)

Конкурентное связывание с рецепторами ЛГРГ в гипофизе — это то, что лежит в основе механизма действия данной группы препаратов. Они довольно быстро приводят к снижению уровня тестостерона и при этом не вызывают эффекта «вспышки». Однако у некоторых пациентов может развиться тяжелая аллергическая реакция. Поэтому препарат назначают только в том случае, когда невозможно применять другие виды антигормонального лечения.

Дегареликс вводят с помощью инъекции, обязательно в присутствии врача. В первый месяц его применяют раз в 2 недели, а потом раз в 4 недели. После каждой инъекции пациент еще около получаса остается под наблюдением медперсонала, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической реакции.

Антиандрогенное лечение (антагонисты андрогенных рецепторов)

Антиандрогенные препараты препятствуют взаимодействию андрогена с андрогенным рецептором и тем самым подавляют его активацию. Применяется два типа таких препаратов — стероидные и нестероидные. Их эффективность в борьбе с раком простаты идентична, но есть различия в плане побочных реакций. Например, нестероидные препараты действуют только на уровне предстательной железы, а стероиды оказывают эффект и на гипофиз, приводя к развитию гинекомастии, потере потенции и либидо.

Комбинированное гормональное лечение

Комбинированное гормональное лечение предполагает одновременное применение препаратов с разным механизмом действия. К ним относят минимальную и максимальную андрогенную блокаду.

Максимальная андрогенная блокада

Химическая или хирургическая кастрация приводит только к устранению тестостерона, вырабатываемого яичками. Однако остаются еще гормоны, продуцируемые надпочечниками. Их удельный вес от общего количества хоть и небольшой, но они все равно могут стимулировать рост и развитие раковых клеток ПЖ.

Чтобы это предотвратить, применяют дополнительные препараты, которые блокируют синтез гормонов надпочечников. Таким образом достигается полная блокада всех циркулирующих в крови андрогенов. Такая терапия получила название максимальная андрогенная блокада (МАБ). Раньше считалось, что она повышает общую выживаемость пациентов. Но при проведении больших клинических испытаний было установлено, что существенного продления жизни для пациентов с метастазами достигнуть не удалось. Вместе с тем, хирургическая кастрация, как самостоятельный метод лечения, обеспечивал немного лучшее качество жизни таких больных, по сравнению с медикаментозной терапией.

Таким образом, можно сделать следующие выводы относительно МАБ:

Применение максимальной андрогенной блокады дает лучшие результаты лечения по сравнению с кастрацией не более, чем у 10% больных, проходящих первичную терапию.
Не дает существенных различий в рамках двухлетней общей выживаемости.
Оказывает гораздо больше побочных эффектов.
Намного дороже других видов лечения.

В основном ее применяют в тех случаях, когда уже исчерпаны возможности химической или хирургической кастрации.

Минимальная андрогенная блокада

Минимальная андрогенная блокада предполагает применение антиандрогена и ингибитора 5-альфа-редуктазы (финастренид). Данный препарат блокирует действие 5-альфа редуктазы — фермента, который превращает тестостерон в его активную форму — дигидротестостерон. А нестероидные антиандрогены предотвращают взаимодействие остаточного ДГТ с рецепторами злокачественных клеток. Половая функция при этом сохраняется у 60-88% больных.

На какое-то время это лечение сдерживает опухолевый рост и отсрочивает необходимость применения кастрации. В среднем этот срок составляет около 37 месяцев. И только тогда, когда лечение перестает действовать, прибегают к более радикальным шагам. В настоящее время такое лечение проходит клинические испытания и изучается его возможность в отсрочке наступления вторичной гормонорезистентности рака простаты.

Интермиттирующее гормональное лечение

Интермиттирующее гормональное лечение представляет собой целенаправленное чередование периодов блокады и восстановления гормональной стимуляции рака. Это позволяет частично сохранять гормонально зависимый клон злокачественных клеток, тем самым отсрочив развитие гормональной резистентности.

Лечение проводят по следующей схеме:

В первую очередь, назначается гормональная терапия. Происходит это до тех пор, пока уровень ПСА не станет ниже 4 нг/мл.
Затем терапию отменяют и продолжают наблюдать за уровнем ПСА.
Когда ПСА превысит установленное значение, например, 20 нг/мл, терапию возобновляют, и так по кругу.

Такая схема позволяет продлить период ремиссии и дает меньше побочных реакций, чем постоянная блокада. И что важно для системы здравоохранения в общем — это дешевле перманентного курса препаратов.

Немедленное или отложенное гормональное лечение рака простаты

В конце ХХ века было предположено, что гормональную терапию рака ПЖ можно отложить до тех пор, пока опухоль не начнет прогрессировать, т. е. пока не начнется рост первичного очага, или не возникнут отдаленные метастазы. Считалось, что в этом случае останется еще один шанс на выход в ремиссию.

Однако клинические испытания показали неоднозначный результат. Например, в группе отсроченного гормонального лечения чаще и раньше начиналось прогрессирование рака и чаще возникали отдаленные метастазы. Общая смертность за период наблюдения также была выше в группе отсроченной терапии. Таким образом, большинство исследователей на сегодняшний день склоняются к необходимости немедленного начала гормонального лечения.

Наблюдение пациентов, проходящих гормональное лечение

Эффект от гормонального лечения рака ПЖ оценивается через 3 и через 6 месяцев после его начала. Обследование включает измерение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование. При отсутствии метастазов, дальнейшее наблюдение рекомендуют выполнять раз в 6 месяцев. Если метастазы есть, но лечение оказало положительный эффект, наблюдение проводят раз в 3 месяца. Если злокачественный процесс стабилизирован, дополнительных методов медицинской визуализации не требуется (УЗИ, КТ, сцинтиграфия и др).

Осложнения гормонального лечения рака ПЖ

Отсутствие половых гормонов приводит к развитию половой дисфункции и симптомов, характерных для климакса. Существуют общие побочные эффекты, характерные для гормональной терапии в целом, и индивидуальные, которые развиваются при назначении определенных препаратов.

К общим эффектам относят:

Эректильную дисфункцию.
Снижение либидо.
Гинекомастию — увеличение размеров грудных желез.
Остеопороз — уменьшение плотности и массы костной ткани, что сопровождается их повышенной хрупкостью и увеличением риска переломов.
Саркопения — убыль мышечной массы.
Нервно-психические расстройства.
Приливы — периодические чувства жара при нормальной температуре тела и окружающей среды.

При приеме эстрогенов и антиандрогенов могут развиться следующие побочные эффекты:

Патология сердца.
Нарушение функции печени.
Гастроинтестинальные расстройства — боль в животе, диарея, тошнота или рвота.

Наиболее высокие риски развития осложнений характерны для эстрогенов. Помимо вышеперечисленных побочных эффектов, они могут вызывать выраженные отеки и образование тромбов. Последнее в ряде случаев может привести к угрозе жизни. Поэтому эстрогены в настоящее время используются в рамках терапии второй и последующих линий, когда другие методы лечения не перестали оказывать должный эффект.

Гормонотерапия при раке простаты

Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.

Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.

Что такое гормональная терапия?

С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».

Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.

Лечение рака простаты гормонотерапией

Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.

дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.

В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.

При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.

По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.

Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.

Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.

Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.

К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.

В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?

Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.

Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.

Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.

Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.

При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.

При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.

Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.

Достоинства гормонотерапии

Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.

Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.

При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.

Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.

Противопоказания

Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.

Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.

Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.

Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.

Возможные последствия

Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.

Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:

импотенцию (эректильную дисфункцию)
снижение полового влечения (либидо)
нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
дисгормональный остеопороз
приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.

К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.

Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.

Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.

Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.

Прогноз и эффективность

Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.

За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.

У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.

Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.

Читайте также: