Хромосомные аномалии при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой биологически и клинически гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся клональной пролиферацией незрелых гемопоэтических клеток. Диагностика и классификация ОЛЛ представляет собой многоступенчатый процесс, базирующийся на следующих исследованиях:

морфологическом,
имунофенотипическом,
цитогенетическом,
молекулярно-генетическом,
исследовании реарранжировок тяжелых цепей иммуноглобулинов (Ig) и Т-клеточного рецептора (TCR),
изучении профиля генной экспрессии,

и является результатом одновременного применения нескольких видов исследования.

Морфология

Диагноз ОЛ устаноавливается при обнаружении более 30% лимфоидых бластных клеток в костном мозге или периферической крови (по классификации Франко-Американско-Британской Кооперативной группы ФАБ) или более 20% – по классификации, предложенной Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ).

В отличие от острого миелоидного лейкоза, для ОЛЛ не существует единственного диагностически специфического цитохимического теста; тем не менее, по определению, бластные клетки при ОЛЛ должны быть негативны при окраске на миелопероксидазу и не окрашиваться анти-МПО антителами. Морфологическое и цитохимическое исследование выделяет 3 морфологических типа ОЛЛ: L1, L2, L3, однако, только L3 тип ОЛЛ имеет определенные уникальные морфологические, иммунофенотипические и генотипические черты.

Имунофенотип

Иммунофенотипирование является обязательным компонентом первичной диагностики ОЛЛ и, кроме того, методом, позволяющим контролировать минимальную остаточную болезнь (МОБ) во время лечения и по его окончании. Иммунофенотипическая характеристика бластных клеток имеет несколько целей:

охарактеризовать линейную принадлежность,
исследовать степень дифференцировки,
выявить аберрации фенотипа,

Необходимым и достаточным для диагностики является следующий ряд антител: cyMPO, D117, TdT, cyCD3, CD7, cyCD79a, CD19

Для более точного установления диагноза рекомендуется двухступенчатое исследование:

Первый шаг:
cyMPO, D117, TdT, cyCD3, CD7, cyCD79a, CD19, CD33, CD34
Второй, после установления диагноза ОЛЛ:
Для Т-клеточного ОЛЛ: CD1a, CD2, CD3, CD5, CD4, CD8, CD52
Для B-клеточного ОЛЛ: CD10, CD20, CD22, cyIgM, sIg, CD52

В-клеточный ОЛЛ (70-80% случаев) классифицируется в 4 группы, соответственно экспрессии В-клеточных дифференцировочных антигенов, а также цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов. Т-клеточный ОЛЛ (15-25% случаев) тоже классифицируется на 4 группы согласно экспрессии дифференцировочных антигенов. Т-ОЛЛ может быть также классифицирован по подтипу определяемого Т-клеточного рецептора.

Другие маркеры используются для оценки зрелости бластных клеток и выявления атипичного или аберрантного фенотипа. Довольно большой процент ОЛЛ экспрессирует нелинейные маркеры, например миелоидные или CD34. Частота ОЛЛ с экспрессией миелоидных маркеров варьирует от 15 до 40%, наиболее часто выявляются CD33 (около 25%) и CD13 (примерно 20%); CD15 и в CD14 определяются примерно в 15% случаев, в то время, как CD11с редко встречается при ОЛЛ. Миелоидные антигены могут использоваться как маркеры для иммунофенотипического мониторинга МОБ. CD34 является наиболее частым маркером, используемым для выявления незрелых гемопоэтических клеток, и около 70% случаев ОЛЛ позитивны по этому антигену. CD34 чаще экспрессируется при В-ОЛЛ (70-80%), чем при Т-ОЛЛ (20-30%), его экспрессия выявляется в большинстве случаев ОЛЛ с Ph-хромосомой.

Определение уровня экспрессии в лейкемической популяции может иметь терапевтическое применение. Так, например, это относится к антигенам CD20, CD22, CD52, для которых разработаны препараты, содержащие специфические антитела. Позитивность по этим антигенам и степень их экспрессии важны для планирования использования антител в терапии ОЛЛ.

Цитогенетический и молекулярный анализ

Цитогенетическое исследование является базисным для выявления молекулярных событий, участвующих в канцерогенезе при ОЛЛ, таких, как образование химерных транскриптов при транслокациях, потеря генов-супрессоров опухоли или генов-регуляторов клеточного цикла при делециях. Частота хромосомных аномалий при ОЛЛ может быть установлена лишь приблизительно, Это связано как с различиями в используемых методиках, так и со значительным процентом неудачных исследований. Зачастую бластные клетки при ОЛЛ плохо делятся в культуре и из-за малого количества метафаз важные хромосомные перестройки могут не быть обнаружены. Хромосомные аберрации при ОЛЛ могут быть числовые, структурные, а также сочетаться – и те, и другие.

В настоящее время разработаны новые методы молекулярной цитогенетики, позволяющие выявлять генетические нарушения, не обнаруживаемые при стандартном исследовании:

флюоресцентная гибридизация in situ (FISH): преимуществом метода является выявление известных последовательностей ДНК в неделящихся клетках, а также совмещение чувствительности молекулярных методов с наглядностью цитогенетики;
сравнительная геномная гибридизация (CGH): нормальная и опухолевая ДНК окрашивается различными флюоресцентными красителями; участки хромосом с повышенным свечением (добавленные последовательности) или пониженным свечением (утерянные последовательности) видны в тестируемом геноме в соответствующем цвете;
спектральное кариотипирование (SKY): эта методика позволяет выявить на хромосомах полосы неизвестного происхождения, включая транслокации, инсерции и комплексные реарранжировки.

Хромосомные аномалии представляют собой очень значимый независимый фактор прогноза при ОЛЛ. Большинство наиболее часто встречающихся структурных реарранжировок изучены на молекулярном уровне. Хромосомные аномалии или их субмикроскопические эквиваленты можно, в целом, разделить на две группы: качественные, когда поломка возникает в гене-мишени и приводит к образованию химерного протеина и количественная, к которым относятся нарушения реарранжировки Ig или TCR. Результатом качественных нарушений является функционирующий химерный ген, самым ярким примером образования которого является транслокация t(9;22)(q34,q11), ведущая к формированию гена BCR-ABL. К количественным аномалиям относятся происходящие при перемещении протоонкогена под регуляторные последовательности реарранжированного Ig или TCR, что приводит к бесконтрольной экспрессии протеина. Примером такой перестройки может служить SIL-TAL1/TAL1 делеции на хромосоме 1q32 при Т-ОЛЛ.

Детекция клональных генетических маркеров при лейкозах на молекулярном уровне является предметом молекулярно-биологических исследований. В большинстве случаев используется обратно-транскриптазная полимеразно-цепная реакция (ОТ-ПЦР). Исследуется два типа характерных последовательностей: участки, близкие к точке разрыва в химерных онкогенах (при транслокациях, делециях, инверсиях) или регионы клонально перестроенных Ig или TCR. В настоящее время для детекции все чаще стала использоваться ПЦР в реальном времени.

Основные генетические аномалии, исследуемые при В-ОЛЛ:

BCR-ABL/t(9;22)(q34;q11)
MLL-AF4/t(4;11)(q21;q23)
TEL-AML1/t(12;21)(q13;q22)
E2A-PBХ1/t(1;19)(q23;p13)
E2A-HLF/t(17;19)(q22;p13)
MLL-v/t(11;v)(q23;v)
c-MYC-IgH/t(8;14)(q24;q32)
IL3-IgH/t(5;14)q31;q32)

Основные генетические аномалии, исследуемые при Т-ОЛЛ:

SIL-TAL1/TAL1 deletion
C-MYC-TCRα/δ /t(8;14)(q24;q11)
HOX11- TCRα/δ /t(10;11)(q24;q11)
LMO1- TCRα/δ /t(11;14)(p15;q11)
LMO2- TCRα/δ /t(11;14)(p13;q11)
TAL1- TCRα/δ /t(1;14)(p32;q11)
TCL1- TCRα/δ /inv(14)(q13;q32)

Минимальная остаточная болезнь

Лейкемические клетки могут быть отличены от нормальных с помощью морфологического и цитохимического исследования, а также с помощью иммунофенотипирования, исследования генетических аномалий, перестройки Ig/TCR. Все эти методы используются для возможного определения малых количеств бластных клеток у больных в ремиссии – минимальной остаточной болезни (МОБ). Классическими критериями ремиссии у пациентов с острым лейкозом базируются на морфологическом исследовании костного мозга. Считается, что в костном мозге больного в ремиссии должно выявляться не более 5% бластных клеток. Однако во время морфологической ремиссии уровень МОБ может значительно варьировать.

Методы исследования МОБ включают:

стандартную цитогенетику
FISH
молекулярно-биологические методы (блот по Саузерну, ПЦР)
иммунофенотипирование

Возможность использования методики для исследования МОБ основана на следующих параметрах:

специфичность, исключающая ложно-положительные результаты;
чувствительность, не менее 1 клетки на 103;
воспроизводимость и относительная простота в исполнении, позволяющая провести стандартизацию и использовать метод для клинических нужд.

Только у части больных с ОЛЛ обнаруживается специфический молекулярный маркер, такой как хромосомные транслокации, например, t(9;22), t(4;11), t(1;19). Стандартный цитогенетический анализ может использоваться для мониторирования МОБ при наличии аномалий кариотипа при первичной диагностике. Однако этот метод обладает достаточно низкой чувствительностью, учитывая частое отсутствие метафаз. Основным преимуществом метода FISH является возможность исследовать неделящиеся клетки, однако его чувствительность зачастую бывает недостаточно для выявления МОБ. Иммунофенотипирование, а именно метод мультипараметрической многоцветовой проточной цитофлюорометрии, базируется на определении аберрантной экспрессии антигенов на клетках лейкемической популяции. Этот метод применим для мониторирования МОБ в 85-90% случаев. Детекция клональных перестроек на генетическом уровне основана на методе ПЦР и используется в настоящее время очень широко.

Таким образом, три метода способны выявлять МОБ у больных ОЛЛ с достаточной степенью чувствительности (103-106):

проточная цитофлюорометрия, определяющая аберрантный фенотип;
ПЦР, выявляющая специфические генетические нарушения;
детекция клональных перестроек Ig/TCR с помощью ПЦР.

Одной из целей исследования МОБ является измерение количества остаточной лейкемической популяции, поэтому в настоящее время широкое распространение получила количественная ПЦР в реальном времени.

Самым большим препятствием к использованию любой их этих методик для исследования МОБ является отсутствие универсального метода, одинаково успешно применимого для всех пациентов. Так как ПЦР может выявить остаточную лейкемическую популяцию, не определяемую цитометрией (а иногда – наоборот), по возможности, нужно использовать оба этих метода.

Анализ профилей генной экспрессии

Исследование профиля генной экспрессии стало реальностью, которая, возможно, значительно изменит практику ведения больных с ОЛЛ. Изучение иерархии кластеров экспрессирующихся генов при ОЛЛ взрослых позволило выделить две четко разделяющиеся группы, точно коррелирующих с Т- или В-фенотипом лейкемических клеток. Дальнейший анализ идентифицировал профили генной экспрессии, специфичные для определенных генных перестроек, таких, как MLL-AF4, BCR-ABL, E2A-PBХ1. Более того, интегрированный анализ случаев взрослых и детских ОЛЛ выявил значительное совпадение профилей генной экспрессии между случаями заболевания с одинаковыми хромосомными аберрациями, независимо от возраста пациентов.

Использование этого метода показало, что данные генетические нарушения определяют экспрессию различных генных кластеров. Возможно, в отдельных случаях определенные генетические аберрации могут быть определены с помощью изучения профиля экспрессии, даже в случаях негативных результатов ПЦР. В ближайшее время станет понятным, внесет ли эта инновационная технология свой вклад в классификацию лейкозов.

Информация, полученная в результате исследований кариотипа, молекулярной генетики, иммунофенотипирования, а в дальнейшем – профиля генной экспрессии, поможет лучшему пониманию биологии ОЛЛ. Таким образом, будут достигнуты следующие цели:

выявлены новые аберрации;
адекватно установлен диагноз во всех случаях;
исследовано значение каждого молекулярного маркера;
установлен мониторинг минимальной болезни соответственно первичной аномалии;
изучена возможность дфференцированной терапии согласно прогностическим факторам.

Хромосомные аномалии при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе

Хромосомные аномалии при остром лимфобластном лейкозе - прогноз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — гетерогенная группа гемобластозов, развивающихся из самых молодых клеток лимфатического ряда. Эта группа состоит из отдельных подгрупп, каждая из которых в свою очередь гетерогенна.

Клоны клеток с хромосомными аномалиями обнаруживают примерно у 70—80 % пациентов, причем более чем в 30 % случаев это гипердиплоидные клоны, в 10 % — гиподиплоидные, в остальных — псевдодиплоидные.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) гораздо чаще наблюдается у детей и лиц молодого возраста, чем у пожилых. Средний возраст взрослых пациентов составляет около 30 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины.

Прогноз острого лимфобластного лейкоза у взрослых значительно хуже, чем у детей. Это коррелирует с возрастными различиями в частоте характерных аномалий кариотипа, т. е. при остром лимфобластном лейкозе у детей значительно чаще, чем у взрослых, встречаются хромосомные изменения, более благоприятные в прогностическом отношении, и наоборот — реже наблюдаются нарушения кариотипа, ассоциированные с плохим прогнозом. Особенно ярко возрастные различия проявляются при сравнении особенностей кариотипа острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых старше 60 лет.
Определенные особенности кариотипа важны для уточнения диагноза и прогнозирования ответа на терапию.

Основные повторяющиеся хромосомные перестройки при остром лимфобластном лейкозе

Хромосомные нарушения, наиболее характерные для острого лимфобластного лейкоза, представлены в таблице. Их частота вычислена S. Heim и F. Mitelman после объединения данных, полученных в разных цитогенетических лабораториях мира — всего около 6000 наблюдений. В таблице приведены не все, а только самые распространенные хромосомные аномалии, обнаруженные при остром лимфобластном лейкозе, но и они демонстрируют выраженную цитогенетическую гетерогенность этого заболевания. Большинство повторяющихся (неслучайных) аномалий наблюдается редко.

Необходимо отметить, что отдельные изменения кариотипа обнаруживают как при остром лимфобластном лейкозе, так и при других лимфоидных опухолях, другие изменения — исключительно при остром лимфобластном лейкозе. К первым относятся, в частности, перестройки хромосомных районов 14q11, 14q32, делеции длинного плеча хромосомы 6 и короткого плеча хромосом 9, 12 и 17. С другой стороны, t(9;22)(q34;q11), t(4;11)(q21;q23), t(1;19)(q23;p13) характерны для ОЛЛ, но не для других лимфопролиферативных заболеваний.

Еще одно общее замечание: В-клеточные лейкозы (в том числе и острые), а также лимфомы отличаются от Т-клеточных по спектру хромосомных изменений. Так, для новообразований В-клеточной природы характерны перестройки, затрагивающие локусы иммуноглобулиновых генов: гена Н-цепей иммуноглобулинов (14q32), L-цепей к (2р12) и h (2q11). В новообразованиях из Т-клеток нередко наблюдаются перестройки, затрагивающие гены Т-клеточных рецепторов (хромосомные участки 14q11, 7р15, 7q34).

Хромосомные транслокации, характерные для В-клеточных острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ)

Частоты основных хромосомных перестроек, характерных именно для В- или Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах, а также гены, вовлеченные в эти перестройки, приведены в таблицах.

Уже отмечалось, что частота отдельных характерных нарушений кариотипа различается при остром лимфобластном лейкозе у детей и взрослых. Это подтверждают данные таблице. Приведем конкретные примеры сначала по структурным изменениям, а затем по числовым.

Структурные аномалии: t(9;22) значительно чаще наблюдается у взрослых, a t(12;21) — у детей, причем первая крайне неблагоприятна в прогностическом отношении, а вторая — наоборот, предвещает хороший ответ на лечение в подавляющем большинстве случаев. Такие структурные аномалии, как перестройки хромосомного района 11q23, ассоциированные нередко с плохим прогнозом, часто наблюдаются у детей до 6 мес, их частота с возрастом понижается; у пожилых людей они редки.

Числовые изменения: клоны клеток с числом хромосом более 50 прогностически благоприятные, встречаются у детей значительно чаще, чем у взрослых: 25—30 и 5 % соответственно.

Хромосомные транслокации, характерные для Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ)

Числовые нарушения кариотипа и прогноз острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)

Числовые изменения кариотипа имеют большое значение для прогнозирования острого лимфобластного лейкоза. Уже отмечалось, что вариант острого лимфобластного лейкоза со значительным увеличением числа хромосом (более 50) имеет относительно благоприятный прогноз: 80—90 % больных переживает пятилетний срок с момента постановки диагноза, однако выявление некторых структурных перестроек в клетках лейкозного клона с такими числовыми нарушениями может ухудшить прогноз.

Неблагоприятен прогноз и в случаях с околотетраплоидными клонами. Следует отметить, что окологаплоидный и околотетраплоидные клоны клеток редко наблюдаются при остром лимфобластном лейкозе — не более 1—2 % случаев.

Остановимся на отдельных структурных аномалиях кариотипа, характерных для острого лимфобластного лейкоза.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Хромосомные аномалии при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе

1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»

1. Аллергология и иммунология, клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. – М.: М-Студио, 2008. – 248 с.

2. Гематология / Рукавицын О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Под ред. О.А. Рукавицына. – Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. – 912 с.

3. Гематологический атлас. С.А. Луговская, М.Е. Почтарь. 3–е издание. – Москва – Тверь. ООО «Изд–во Триада», 2011. – 368 с.

4. Жаворонок Т.В. Участие системы глютатиона в поддержании функционального состояния нейтрофилов при остром воспалении // Бюллетень сибир. медицины. – 2010. – № 5. – С. 28–32.

5. Зайчик АШ. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. – СПб.: ЭЛБИ, 2002. – Т. 3. – 507 с.

7. Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2012. – № 4. – С. 23–32.

10. Патофизиология: учебник / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. – 848 с.

12. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.

14. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease. – 7th ed. / Editet by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. – Philadelphia, Pennsylvania. – Elserier, 2005. – P. 193–267.

15. Behkendt J.H., Ruiz A., Zahner H., Taubert A., Hermosilla C. Neutrophil extracellular trap formation as innate immune reactions against the apicomplexan parasite Eimeria bovis // Veterinary Immunology and Immunopathology. – 2010. – V. 133 (1). – Р. 1–8.

Различают острые и хронические лейкозы, в основе которых лежат мутации недифференцированных клеток-предшественниц. Однако характер мутации различен при указанных формах патологии. При острых лейкозах мутации незрелых гемопоэтических клеток обуславливают блокаду процессов дифференцировки, что приводит к быстрой замене нормальных элементов костного мозга незрелыми бластами.

При хронических лейкозах дифференцировка гемопоэтических клеток до зрелых элементов сохранена, но значительно затруднена.

К группе острых лейкозов относят острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). При острых лейкозах бластные клетки быстро вытеснят нормальные элементы костного мозга, что ведет к развитию панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении.

Острый миелобластный лейкоз включает группу болезней, характеризующуюся пролиферацией злокачественных клеток миелоидного ряда – потомков общей миелоидной стволовой клетки: миелобластов, промиелоцитов, монобластов, эритробластов, мегакариобластов.

В настоящее время используют франко-американско-британскую (FAB) классификацию ОМЛ. Последняя включает следующие варианты заболевания:

М0: Острый недифференцированный лейкоз

М1: Острый миелобластный лейкоз без дифференцировки

М2: Острый миелолейкоз с формированием ряда гранул в цитоплазме

М3: Острый промиелобластный лейкоз (промиелоцитарный)

М4: Острый миеломоноцитарный лейкоз (миеломонобластный)

М5: Острый моноцитарный лейкоз (монобластный)

М7: Мегакариобластный лейкоз

Нет четких представлений относительно этиологии и патогенеза ОМЛ. Однако достоверным лейкозогенным фактором является ионизирующая радиация. Среди факторов риска развития ОМЛ выделяют воздействие ряда химиотерпевтических агентов, таких как алкилирующие вещества, ингибиторы моноизомеразы 11, а также наличие в анамнезе истинной полицитемии, миелоидной метаплазии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодисплазии.

Развитие ОМЛ ассоциировано с определенными хромосомными аномалиями. Так, при остром промиелоцитарном лейкозе (М3) всегда обнаруживают транслокацию – t(15:17). Делеция длинного плеча хромосом 5 и 7 – маркеры неблагоприятного прогноза для М3.

При М0, М1, М2 хромосомные мутации также носят характер транслокации (t 8:21), при М4 и М5 лейкозах отмечена inv 16. Хромосомные мутации при ОМЛ обусловливают и изменение иммунофенотипа. Так, при ОМЛ М1, М2, М3, М4, М5, М6, М7 отмечена экспрессия CD13, CD33.

При ОМЛ-М0 дополнительно экспрессируются CD34; при М4, М5 экспрессируются CD11b, CD14

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) может быть пре-B и T-клеточного типов.

Примерно у 70 % пациентов с ОЛЛ выявляют лимфобласты пре-B-клеточного типа, которые экспрессируют ранний B-клеточный антиген (CD19) и имеют мутации генов иммуноглобулинов.

У 30 % пациентов с ОЛЛ онкогенной трансформации подвергаются T-лимфобласты, у которых обнаруживаются ранние антигены Т-клеток (CD5, CD8) и аномальные гены Т-клеточного рецептора.

В соответствии с ФАБ-классификацией (1976) выделяют три морфологических варианта ОЛЛ:

L1-вариант – ОЛЛ с микроформами бластов (пре В-клеточный тип)

L2-вариант – ОЛЛ с гетерогенными бластами (Т-клеточный тип)

L3-вариант – ОЛЛ с беркитоподобными бластами (В-клеточный тип)

С ОЛЛ ассоциирована хромосомная аномалия (t 9:22), известная как филадельфийская хромосома, свойственная для хронического миелолейкоза. Для филадельфийской хромосомы характерна транслокация гена abl из хромосомы 9 в точку разрыва (bcr) хромосомы 22. В результате комбинации bcr-abl синтезируются аномальная протеинкиназа p210 или p190. Причем, тип p210 характерен для хронического миелолейкоза, а тип p190 отмечен при ОЛЛ. Такие аномалии бластов имеет место у 5 % детей больных ОЛЛ, и у 30 % взрослых с аналогичной патологией. Наличие подобной хромосомной мутации при ОЛЛ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.

Основные проявления ОЛЛ, как и ОМЛ, это развитие панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении.

Отмечены лейкемические, алейкемические и лейкопенические формы лейкоза. Неспецифические симптомы: бледность, усталость, тахикардия, тахипное, вторичные по отношению к анемии.

У детей с ОЛЛ, чьи бластные клетки не содержат филадельфийской хромосомы, при проведении адекватной комплексной терапии полная ремиссия достигается в 90–95 %

Для взрослых людей больных ОЛЛ терапия, проводимая у детей, не эффективна требуется значительно более интенсивное лечение. При этом только у 35–50 % пациентов отмечено излечение. Взрослые больные с Т-клеточным ОЛЛ имеют несколько лучший прогноз, чем при В-клеточном ОЛЛ.

В зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов:

● лейкемические – количество лейкоцитов больше 50 000 в 1 мкл крови;

● сублейкемические – количество лейкоцитов от 10 до 50 000 в 1 мкл;

● алейкемические – количество лейкоцитов в 1 мкл соответствует норме;

● лейкопенические – количество лейкоцитов менее 5 000 в 1 мкл.

Под алейкемическим понимают такую форму лейкоза, которая характеризуется низким или нормальным содержанием лейкоцитов в периферической крови и отсутствием сдвига в лейкограмме до незрелых патологических клеток, в то время как в костном мозге имеются клеточные изменения, типичные для лейкоза.

В течении острых лейкозов выделяют следующие стадии:

1. Начальная стадия, характеризующаяся значительным полиморфизмом клинических симптомов. Со стороны красной крови существенных изменений не отмечается, реже встречается анемия. Со стороны белой крови могут наблюдаться лейкопения или лейкоцитоз; небольшой процент незрелых форм в лейкограмме, а в некоторых случаях – тенденция к снижению числа тромбоцитов.

Более важное диагностическое значение на ранних этапах развития лейкоза имеет исследование костномозгового пунктата, так как в нем обнаруживается повышенное содержание бластных клеток.

2. Период полного развития лейкоза характеризуется угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга и появлением в периферической крови незрелых патологических форм.

3. После острого периода болезни может наступить полная или неполная ремиссия. Полная ремиссия на протяжении 5 лет и более расценивается как выздоровление. В большинстве случаев острого лейкоза после ремиссии следует рецидив заболевания. Каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий, и требует новой комбинации цитостатических средств.

4. Терминальный период острого лейкоза характеризуется полным угнетением нормальных ростков кроветворения: нарастает гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. На первый план выступают симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологических свойств организма. Применение различных комбинаций цитостатиков на терминальной стадии болезни малоэффективно.

Опухолевый клон вытесняет нормальные клетки кроветворения, что приводит к анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении. Это проявляется рядом синдромов, которые ,как правило, сочетаются, но возможны и моносиндромные манифестации заболевания. Для острых лейкозов характерны следующие синдромы:

1. Анемический синдром связан с угнетением эритроцитарного ростка или геморрагиями, проявляется общей слабостью, тахикардией, одышкой.

2. Геморрагический синдром, или ДВС-синдром, обусловленные тромбоцитопенией. Последние проявляются кровотечениями по гематомному или петехиальному типу в кожу, слизистые оболочки, а также носовыми кровотечениями, желудочно-кишечными и легочными кровотечениями и кровоизлияниями в головной мозг.

3 Синдром инфекционных осложнений проявляется в виде пневмоний, тонзиллитов, стоматитов, пиелонефритов, обусловленных развитием иммунодефицитного состояния.

4. Синдром опухолевой интоксикации, проявляющийся развитием лейкоцитоза, лихорадки, цитолиза.

5. Лейкемическая инфильтрация внутренних органов и тканей приводит к нарушению их структур и функции.

6. Гиперлейкоцитоз (> 100–300×109/л) приводит к лейкостазу, нарушению микроциркуляции в ЦНС, в органах зрения.

Основные проявления ОЛЛ, как и ОМЛ, развитие панцитопении: эритропении, тромбоцитопении, нейтропении. Отмечены лейкемические, алейкемические и лейкопенические формы лейкоза. Неспецифические симптомы: бледность, усталость, тахикардия, тахипноэ, вторичные по отношению к анемии.

У детей с ОЛЛ, чьи бластные клетки не содержат филадельфийской хромосомы, при проведении адекватной комплексной терапии полная ремиссия достигается в 90-95 % случаев.

Для взрослых людей больных ОЛЛ терапия проводимая у детей не эффективна требуется значительно более интенсивное лечение. При этом только у 35–50 % пациентов отмечено излечение. Взрослые больные с Т-клеточным ОЛЛ имеют несколько лучший прогноз, чем при В-клеточном ОЛЛ.

Особенности развития и течения лейкозов у детей

Лейкозы у детей составляют значительную часть злокачественных новообразований. Наиболее часто в детском возрасте встречаются острые лейкозы, хронические – очень редко.

Среди острых лейкозов наиболее распространенной формой является острый лимфобластный лейкоз (85 % всех острых лейкозов). Менее распространены следующие формы острых лейкозов у детей – миелобластные, промиелоцитарные, миеломонобластные, монобластные и другие формы.

Цитологические варианты лейкозов у детей, а также стадийность их развития идентичны соответствующим формам патологии у взрослых людей.

Характерной особенностью развернутого периода болезни острого лейкоза у детей, независимо от цитологического варианта лейкоза, является боль в костях. Наиболее часто поражаются трубчатые кости, особенно бедренная и большеберцовая.

К ранним проявлениям острого лейкоза у детей относится увеличение всех групп лимфоузлов – шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых и др., иногда развивается симптомокомплекс Микулича – появление лейкозной инфильтрации в ткани слюнных и слезных желез.

Особенностью острых лейкозов у детей является некротическое поражение кожи и слизистых оболочек, обусловленное их лейкозной инфильтрацией и последующим присоединением инфекции. Одновременно лейкозная инфильтрация обнаруживается в сердечной мышце, легких, кишечнике.

Как отмечается в последнее время, на фоне острых лейкозов у детей значительно возросла частота поражения лейкозными клетками мозговых оболочек, вещества мозга, корешков периферических нервов (частота нейролейкемии у детей достигает 78–83 %). Метастазирование в центральную нервную систему отмечается уже на самых ранних этапах болезни, особенно у детей моложе 15 лет.

В начальном периоде заболевания количество бластов в костном мозге достигает 20–30 % при сохранности эритронормобластического и мегакариоцитарного ростков. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в периферической крови может быть не изменено или умеренно уменьшено.

В развернутой стадии заболевания бластные клетки в костномозговом пунктате достигают 70–100 % на фоне значительного снижения эритронормобластов, мегакариобластов и клеток гранулоцитарного ряда. Одновременно в периферической крови обнаруживается высокий процент бластных форм (до 90–100 %), количество лейкоцитов варьирует от низких цифр (лейкопеническая форма острого лейкоза) и до высоких цифр – 20 000–100 000 в 1 мкл (сублейкемическая и лейкемическая формы острых лейкозов). Отмечаются различной степени выраженности анемия и тромбоцитопения, с которыми связаны проявления анемического и геморрагического синдромов.

Хронические лейкозы в детском возрасте встречаются крайне редко. Так, частота хронического миелолейкоза у детей составляет 1,5–3 % всех хронических лейкозов и протекает у детей моложе 3 лет в инфантильной форме, а после 5 лет преобладает ювенильная форма хронического миелолейкоза. Инфантильная форма лейкоза характеризуется анемией, тромбоцитопенией, увеличением миелобластов в крови и отсутствием филадельфийской хромосомы. Характерной особенностью этого лейкоза является значительное повышение содержания фетального гемоглобина в эритроцитах (уровень фетального гемоглобина может достигать 100 % при норме менее 2 %).

Ювенильная форма лейкоза у детей протекает также, как и у взрослых, и характеризуется наличием филадельфийской хромосомы в миелоидных клетках.

Острые лейкозы быстро развиваются и без лечения приводят к гибели больного, как правило, в течение 1–3 месяцев, что связано с высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток, быстрым нарастанием опухолевой массы и развитием осложнений.

Среди этиологических факторов острых лейкозов отмечена роль ионизирующей радиации, используемой, в том числе и для лечебных целей. Использование цитостатиков (циклофосфамида, хлорамбуцила, мельфолана, мустаргена) увеличивает в сотни раз частоту развития лейкозов среди этого контингента больных.

Острые лейкозы могут возникнуть на фоне длительной химиотерапии лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, хронического лимфолейкоза, множественной миеломы. В ряде случаев развитие острого лейкоза связывают с наличием генетических аномалий (болезнь Дауна), вирусных инфекций.

Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ

Возникновение дополнительных молекулярных и хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках обычно рассматривается как генетический маркер прогрессии хронического миелолейкоза (ХМЛ). Исследовано 457 больных в разных фазах ХМЛ, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) 1-го и 2-го поколения. В процессе терапии выявлено 50 случаев присутствия дополнительных хромосомных аномалий (ДХА) в Ph+ клоне, их них в хронической фазе ХМЛ – 22 больных (Ме наблюдения с момента диагностики ХМЛ составила 117 мес, Ме терапии иматинибом – 62 мес). У 86 % пациентов в хронической фазе с аномалиями в Ph+-клетках наблюдали цитогенетическую резистентность, при этом их общая 5-летняя выживаемость составила 80 %, что достоверно ниже, чем у пациентов без ДХА (p < 0,005). Результаты терапии ИТК зависели от характера хромосомной аномалии в Ph+-клетках: при дополнительной хромосоме 8 терапия иматинибом эффективна, хотя получение полного цитогенетического ответа (ПЦО) возможно лишь в поздние сроки терапии; при дополнительных транслокациях иматиниб или ИТК 2-го поколения также позволили достигнуть ПЦО; при возникновении дополнительной Ph-хромосомы или амплификации гена BCR/ABL добиться полного подавления Ph-позитивного клона возможно только у трети больных лишь при использовании ИТК 2-го поколения; а присутствие дополнительных аномалий хромосомы 7 и комплексных нарушений кариотипа с вовлечением изохромосомы i(17) (q10) является признаком неблагоприятного прогноза, подразумевающего отсутствие эффекта от терапии ИТК и 1-го, и 2-го поколения.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

2. O'Hare T., Eide C.A., Deininger M.W. Bcr- Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110(7):2242–9.

3. Sattler M., Verma S., Shrikhande G. et al. The BCR/ABL tyrosine kinase induces production of reactive oxygen species in hematopoietic cells. J Biol Chem 2000;275(32):24273–8.

4. Branford S., Rudzki Z., Walsh S. et al. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003;102(1):276–83.

5. Willis S.G., Lange T., Demehri S. et al. Highsensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy. Blood 2005;106(6):2128–37.

6. Quintás-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. et al. Dasatinib early intervention after cytogenetic or hematologic resistance to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer 2009;115(13):2912–21.

8. Nowicki M.O., Falinski R., Koptyra M. et al. BCR/ABL oncogenic kinase promotes unfaithful repair of the reactive oxygen speciesdependent DNA double-strand breaks. Blood 2004;104(12):3746–53.

9. Dierov J., Sanchez P.V., Burke B.A. et al. BCR/ABL induces chromosomal instability after genotoxic stress and alters the cell death threshold. Leukemia 2009;23(2):279–86.

10. Skorski T. BCR/ABL, DNA damage and DNA repair: implications for new treatment concepts. Leuk Lymphoma 2008;49(4):610–4.

11. Cortes J.E., Talpaz M., Giles F. et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood 2003;101(10):3794–800.

12. Calabretta B., Perotti D. The biology of CML blast crisis. Blood 2004;103:4010–22.

13. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D. et al. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. Blood 1994;84(12):4368–73.

14. O’Dwyer M.E., Mauro M.J., Kurilik G. et al. The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 2002;100(5):1628–33.

15. Круглов С.С. Резистентность к ингибитору тирозинкиназ BCR-ABL у пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.

16. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. Гематол и трансфузиол 2005;50(4):17–24.

17. Baccarani M. // Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European Leukemia-net. // JCO, 2009, W. 27, № 35, P. 6041-51.

18. Домрачева Е.В., Захарова А.В., Асеева Е.А. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе. Гематол и трансфузиол 2005;50(4):37–42.

19. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. Дополнительные хромосомные беррации у пациентов с хроническим миелолейкозом. Гематол и трансфузиол 2007;52(2):28–35.

21. Hochhaus A., Kreil S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16(11):2190–6.

22. Marktel S., Marin D., Foot N. et al. Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression. Haematologica 2003;88:260–7.

23. Baccarani M., Saglio G., Goldman J.M. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Blood 2006;108:1809–20.

24. Fialkow P.J., Jacobson R.J., apayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage. Am J Med 1997;63(1) :125–30.

25. Hild F., Freund M., Fonatsch C. Chromosomal aberrations during interferon therapy for chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1991;325:132.

26. Heim S., Mitelman F. Cancer Cytogenetics. Chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. Wiley-Liss, New York, 1995.

28. Wattel E., Preudhomme C., Hesquet B. et al. P53 are mutation associated with resistanse to chemotherapy and short survival in gematological malignancies. Blood 1994;84:3148–57.

29. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В. Хромосомные перестройки при острых лейкозах. М.: МЕДпресс-информ, 2006. С. 112.

Острые лейкозы

Лейкозы острые — это гетерогенная группа опухолевых заболеваний кроветворной системы, которые начинаются в костном мозге и характеризуются накоплением недифференцированных (бластных) клеток и подавлением нормальных ростков кроветворения. Заболеваемость острыми лейкозами — в среднем 3—5 первичных случаев на 100 000 человек в год. Острые лейкозы распространены повсеместно в разных странах, встречаются во всех возрастных группах, но у детей их удельный вес наибольший среди всех гемобластозов. Мужчины и женщины заболевают с равной частотой.

Классификация

Острые лейкозы классифицируют в зависимости от цитохимических и иммунофенотипических особенностей опухолевых клеток, выделяют:
-острые лимфобластные
-острые нелимфобластные лейкозы.
Современная классификация острых лейкозов предложена группой французских, американских и британских гематологов - FAB-классификация.
Предлейкоз — это доклиническая стадия острого лейкоза, при которой ограниченное количество бластов еще не вызывает явных клинических расстройств (МДС - миелодиспластические синдромы).

Клиника

Клиника развернутой стадии острого лейкоза: характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, повышение Т°. Довольно часто геморрагический синдром: кровоточивость слизистых оболочек (десневые, носовые, маточные, кишечные кровотечения), петехиальная сыпь на коже, в первую очередь голеней, реже наблюдается гематурия и еще реже — кровоизлияние в мозг. Геморрагический синдром - нередко самое раннее проявление острого лейкоза.

При острых миеломнобластных лейкозах характерна гиперплазия десен, из-за которой больные часто впервые обращаются к стоматологу. Весьма характерны язвенно-некротические поражения слизистых оболочек ротовой полости (стоматит), глотки (ангина) и кишечника - некротическая энтеропатия, парапроктит и др.. что объясняется снижением уровня гранулоцитов крови. Начальные симптомы некротической энтеропатии - плеск и урчание при пальпации илеоцекальной зоны, кашицеобразный стул, легкое вздутие живота. В крови в большинстве случаев выявляются бластные клетки - уродливые, с деформированными нуклеолами, двухядерные; обычно много митозов. В костном мозге содержание бластов достигает иногда 95-99%. За счет бластов общий лейкоцитоз в крови иногда очень высок, изредка он в норме; известны и лейкопенические варианты дебюта острого лейкоза. При кариологическом исследовании в бластных клетках обнаруживаются хромосомные аномалии необычное число хромосом, аберрации и т.д.). Анемия при остром лейкозе нередко наступает позднее, чем тромбоцитопения и агранулоцитоз, она объясняется как кровотечениями, так и бластозом в костном мозге. Симптомы анемии весьма типичны для острого лейкоза; обычно малокровие носит нормохромный или гипохромный характер.

Первыми проявлениями острого лейкоза может быть также «беспричинный» субфебрилитет, изолированное увеличение лимфоузла, увеличение селезенки, лейкопения, тромбоцитопения, упорные боли в суставах и др. Увеличение лимфоузлов, печени и селезенки в начале развернутой стадии встречается не всегда, но с течением времени развивается у многих больных острым лейкозом. Болезненность костей выявляется лишь при большой массе лейкозных клеток, т.е. в уже запущенных случаях острого лейкоза. Опыт показывает, что даже при высоком бластозе в крови и костном мозге у пациента может сохраняться достаточный уровень гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов, и общее состояние остается удовлетворительным (пациент даже отказывается от дальнейшего обследования, утверждая, что он чувствует себя нормально). Обычно это наблюдается при остром лимфобластном лейкозе (изменения в крови выявляются при периодическом осмотре, диспансеризации и т.д.). Задача врача в этих случаях — убедить пациента и его родственников в неотложной необходимости обследования. В других случаях даже небольшой бластоз вызывает выраженную слабость, глубокую тромбоцитопению, анемию и гранулоцитопению. что сразу влечет клинические осложнения. При всех вариантах острого лейкоза наблюдаются те или иные нарушения в свертывающей системе крови, вплоть до ДВС-синдрома, особенно при большом содержании бластов, тем более атипичных промиелоцитов в крови.
ДВС-синдром влечет за собой кровоточивость, нередко летальную.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - злокачественная опухоль крови, возникающая в результате мутации на уровне клетки-предшественницы лимфопоэза. Этот тип лейкоза является самым частым онкогематологическим заболеванием у детей (они составляют около 85% всех случаев острых лейкозов). У взрослых острый лимфобластный лейкоз наблюдается в 25% случаев всех острых лейкозов. Учашение заболеваемости острыми лимфобластными лейкозами отмечается у детей в возрасте 2—4 года, затем у лиц в возрасте 50—60 лет.

Классификация: на основе светооптических характеристик лейкозных клеток выделяют три основных варианта ОЛЛ: LI, L2 и L3. У детей чаше наблюдается вариант LI, у взрослых - форма L2.
При иммунофенотипировании различают четыре варианта опухоли:
- пре-В-клеточный вариант,
- ранний пре-В-клеточный,
- Т-клеточный (около 15% всех случаев),
- зрелый В-клеточный (весьма редкий).
После уточнения варианта ОЛЛ, применяют наиболее подходящую лечебную схему и оценивают прогноз для жизни. Так, у детей с ранним пре-В-клеточным вариантом ОЛЛ прогноз достоверно лучше; зрелые В-клеточные острые лимфобластные лейкозы менее благоприятны прогностически, особенно у взрослых. Цитогенетические исследования обнаруживают хромосомные аберрации более чем у половины больных острыми лимфобластными лейкозами. Наиболее серьезный риск-фактор - наличие «филадельфийской» хромосомы. У детей с острым лимфобластным лейкозом эта транслокация встречается в 7% случаев, у взрослых — в 30% случаев. Ухудшает прогноз наличие высокого уровня сывороточной лактатдегидрогеназы в момент выявления ОЛЛ. Один из ведущих риск-факторов — это высокий лейкоцитоз. Отметим, что у больных старше 50 лет ремиссии ОЛЛ удается добиться реже, чем у пациентов более молодого возраста.

Клиническая симптоматика при острых лимфобластных лейкозах: в начале заболевания обычно жалоб нет, или они весьма скудные — умеренная слабость и утомляемость, иногда бледность кожных покровов. В развернутой стадии ОЛЛ может наблюдаться лихорадка, геморрагические явления, малокровие и др. Однако анемизация и геморрагический диатез выражены значительно менее, чем при острых нелимфобластных лейкозах. При острых лимфобластных лейкозах увеличение печени наблюдается не всегда. У молодых больных острыми лимфобластными лейкозами возможна умеренная диффузная лимфоаденопатия. Первыми проявлениями острого лейкоза может быть также «беспричинный» субфебрилитет, бледность кожи и слизистых оболочек, кровоточивость десен, обильные менструации, изолированное увеличение лимфоузла, упорные боли в суставах и др. Почти всегда наблюдается слабость, утомляемость, потливость. Нередко отмечаются рецидивирующие ЛОР-инфекции, герпес. Болезненность костей выявляется лишь при большой массе лейкозных клеток, т.е. в уже запущенных случаях острого лейкоза. Даже при высоком бластозе в крови и костном мозге у пациента может сохраняться достаточный уровень гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. и общее состояние остается удовлетворительным.

Диагностика: поскольку специфичных симптомов при острых лейкозах не существует, диагноз устанавливают только после морфологического исследования крови и костного мозга. Появление даже единичных бластных клеток в периферической крови (гемограмма) требует безотлагательного исследования костного мозга (стернальная пункция).

Принципы лечения: госпитализация в гематологический стационар.

Химиотерапия, поспешно начатая в амбулаторных условиях, полностью исключает возможность последующего излечения пациента даже в условиях гематологического центра. Не рекомендуется начинать цитостатическое лечение в амбулаторных условиях, иногда однократное введение цитостатиков или глюкокортикостероидов до неузнаваемости меняет клиническую и гематологическую картину, и в дальнейшем не позволяет поставить правильный диагноз.
Лечение острых лейкозов предполагает:
- индукцию ремиссии,
- консолидацию полученной ремиссии,
- поддерживающую терапию,
- а также профилактику нейролейкемии.
Применяют патогенетическое лечение острого лейкоза с целью достижения полной клинико-гематологической ремиссии. В настоящее время общепринят метод интенсивной комбинированной длительной цитостатической терапии острого лейкоза (тотальная терапия).

Нелимфобластные острые лейкозы

Нелимфобластные острые лейкозы - эти варианты лейкозов возникают в результате мутации одной из миелоидных клеток-предшественников. Преобладают среди лейкозов взрослых.
В группе острых миелоидных лейкозов выделяют следующие формы заболевания:
МО-острый миелобластный лейкоз, при котором бластные клетки имеют минимальные признаки дифференцировки;
M1-2—острый миелобластный лейкоз с наличием клеток разной степени зрелости;
МЗ—острый промиелоцитарный лейкоз;
М4- острый миеломонобластный лейкоз;
М5—острый монобластный лейкоз;
М6—острый эритролейкоз;
М7- острый мегакариобластный лейкоз.

Острый миелобластный (ОМЛ) и миеломонобластный лейкозы (ОММЛ) встречаются чаще всего: среди нелимфобластных острых лейкозов взрослых эти формы составляют ок. 80%. Возрастные пики острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза наблюдаются в возрасте до 1-2 лет, затем - в 38 лет (ОМЛ) и в 50 лет (ОММЛ). Клиника: характерно острое начало болезни с высокой лихорадкой, некрозами в горле (при глубокой первичной гранулоцитопении); часто бывают боли в костях, малокровие, геморрагические явления, которые обусловлены не только тромбоцитопенией, но и ДВС-синдромом. Наблюдается кровоточивость слизистых оболочек (десневые, носовые, маточные, кишечные кровотечения), петехиальная сыпь на коже, в первую очередь голеней, реже наблюдается гематурия и еще реже — кровоизлияние в мозг. Геморрагический синдром - нередко самое раннее проявление острого нелимфобластного лейкоза. Увеличение селезенки при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозе умеренное. Весьма характерны язвенно-некротические поражения слизистых оболочек ротовой полости (стоматит, гиперпластический гингивит с кровоточивостью), глотки (ангина) и кишечника - некротическая энтеропатия, парапроктит и др., что объясняется снижением уровня гранулоцитов крови. Начальные симптомы некротической энтеропатии: плеск и урчание при пальпации илеоцекальной зоны, кашицеобразный стул, легкое вздутие живота, высокая лихорадка. Прогноз: средняя частота первых ремиссий при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозах при современной терапии достигает 60%. Продолжительность первой ремиссии превышает 2 года. Онкологическое выздоровление наблюдается у 10% больных всех возрастов.

Редкие формы острых лейкозов

Макрофагальный острый лейкоз - важнейший и постоянный его клинический признак - высокая асептическая лихорадка, иногда с ознобами. Часто наблюдается гепатоспленомегалия. Бластная инфильтрация печени часто осложняется желтухой.

Мегакариобластный острый лейкоз - клиническая картина сходна с другими острыми лейкозами, в крови и костном мозге наряду с недифференцируемыми бластными клетками присутствуют и мегакариобласты.

Миелодиспластические синдромы (МДС) — гетерогенная группа гемопатий, куда входят разнообразные заболевания неодинаковой природы, сопровождающиеся как значительными изменениями костного мозга, так и его функциональными нарушениями, часто трансформирующиеся в высокобластные острые лейкозы. Разнообразные гемопатии, объединенные экспертами ВОЗ в группу под общим названием МДС, имеют общую причину - повреждение клеток на уровне, близком к стволовой кроветворной клетке. В отличие от других гемобластозов, при МДС клеточный апоптоз сохранен или усилен, что и формирует периферическую би/пан/цитопению на фоне гиперплазии костного мозга.
Преобладающим симптомом является малокровие. Часть гемопатий. входящих в этот «сборник», иногда называют предлейкозом. Современные данные показывают, что предлейкоз - это доклиническая стадия острого лейкоза, при которой ограниченное количество бластов еще не вызывает явных клинических расстройств. Гематологическими признаками формирующегося острого лейкоза являются: нарастающая анемия без ретикулоцитоза; «необъяснимые» гранулоцитопении; «беспричинный» моноцитоз без явной гиперплазии костного мозга в трепанате; хронический нерезко выраженный аутоиммунный гемолиз, немногочисленные очаги гиперплазии в трепанате костного мозга (через несколько лет возможна трансформация в острый лейкоз). Варианты МДС отмечаются в основном у лиц пожилого возраста (старше 60 лет). Характерна слабость, потливость, утомляемость, одышка. Умеренное увеличение печени и селезенки наблюдается только при варианте ХММЛ: лимфоузлы как правило в норме. Лейкозы, развившиеся из миелодиспластических синдромов, отличаются меньшей чувствительностью к терапии, чем первичные острые нелимфобластные лейкозы.

Монобластный острый лейкоз наблюдается весьма редко. Клиническая картина этой формы лейкоза напоминает острый миелобластный лейкоз, однако, в этой форме значительнее выражены интоксикация и гипертермия, чаще наблюдаются некротические изменения слизистой оболочки рта и глотки. Весьма характерна лейкемическая инфильтрация десен, ведущая к гипертрофии сосочков («лейкемический гингивит»). Нередко развивается инфильтрация миндалин и десен, а на поздних этапах прогрессии возникают опухолевые пролифераты во всех внутренних органах, лейкемиды кожи и т.д.

Плазмобластный острый лейкоз отмечается во всех возрастах, в т.ч. у молодых лиц и у детей, характерно острое клиническое течение. Наблюдается увеличение лимфоузлов, селезенки, печени. В сыворотке крови выявляется М-градиент - моноклональный иммуноглобулин (парапротеин).

Промиелоцитарный острый лейкоз - довольно редко встречается - не более 7% всех острых лейкозов. Прежде это заболевание отличалось тяжелейшим прогнозом (массивная кровопотеря или геморрагический инсульт уже в первые недели от момента диагностики), а теперь - это одна из наиболее курабельных форм, при которой наблюдается «онкологическое» излечение на фоне дозревания лейкозных бластов до нормальных форм.

Эритромиелоз острый, эритробластный острый лейкоз, болезнь Ди Гульельмо - редкая форма острого лейкоза. В анамнезе больных острым эритромиелозом часто встречается лучевая или химиотерапия; нередко выявляется как вторичный лейкоз у лиц, пролеченных по поводу лимфогранулематоза, миеломной болезни, эритремии.

Читайте также: