Иммуносупрессивная терапия при миастении. Азатиоприн, циклоспорин, циклофосфан при миастении.

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Распространенность миастении составляет 0,5—5 случаев на 100 ООО населения во всех популяциях.

Дети и подростки до 17 лет составляют 9—15% числа больных миастенией. Средний возраст начала болезни — 7,2 года. Дебют миастении возможен в любом возрасте. Описаны врожденные формы. Женщины болеют в 3 раза чаше, чем мужчины.

Этиология. Мультифакториальное заболевание, при котором определенное значение имеет наследственная предрасположенность, обусловленная иммунологическим дефектом и связанная с антигенами гистосовместимости В8 системы НЬА. Причиной миастении могут быть вирусное поражение вилочковой железы, вследствие чего она начинает продуцировать Т-лимфоциты с измененными мембранными структурами; опухоль тимуса; в редких случаях — первичное поражение головного мозга различной этиологии.

Основой патогенеза миастении является аутоиммунная реакция на ацетилхолинэстеразные рецепторы (АХ-Р) скелетных мышц. Уровень антител к АХ-Р в крови больных коррелирует со степенью тяжести болезни. Антитела к АХ-Р блокирую! нервно-мышечную проводимость, поскольку разрушают АХ, уменьшают скорость его восстановления, необратимо изменяя рецепторы постсинаптической мембраны.

Патологическая анатомия. Происходят дистрофические изменения терминалей аксонов, синаптических шелей и постсинаптических структур, в них откладываются иммуноглобулины и комплемент. В мышцах наблюдается умеренная дегенеративная атрофия, реже некроз волокон в сочетании с нерезко выраженной лимфоидной инфильтрацией и плазморрагией. У 70—90% больных выявляется патология вилочковой железы (гиперплазия зародышевых фолликулов, лимфоэпителиальные тимомы).

Клиническая классификация миастении (по Б.М. Гехту).

Степень генерализации двигательных расстройств:

Степень тяжести двигательных нарушений:

Течение миастенического процесса:

ремиттируюшее (миастенические эпизоды);

непрогрессирующее (миастеническое состояние);

Степень компенсации двигательных расстройств под влиянием

полная (вплоть до восстановления работоспособности);

неполная (восстанавливается способность к самообслуживанию);

.1) плохая (больные нуждаются в постороннем уходе).

Клиническая картина. Миастения характеризуется патологической

утомляемостью и слабостью поперечнополосатых мышц. Больным трудно подниматься по лестнице, ходить, долго находиться в одной позе, носить тяжести.

Наиболее часто поражаются глазодвигательные, мимические, жевательные мышцы, а также мышцы глотки, гортани, языка. Поражение наружных мышц глаза во время первого осмотра выявляется у 40—50% больных, а по мере развития болезни — у 90-95%. Птоз может быть односторонним, причем возникает то с одной, то с другой стороны. Утром и после отдыха птоз меньше, нарастает при общей или зрительной нагрузке, к вечеру. При осмотре спровоцировать усиление птоза можно, попросив пациента несколько раз зажмуриться или присесть. Глазодвигательные нарушения асимметричны, изменчивы при нагрузке и не соответствуют зонам иннервации глазодвигательных нервов. За счет мышечной слабости возникает нистагм в крайних отведениях. Диплопия усиливается при зрительной и физической нагрузке, ярком свете, во второй половине дня (особенно при просмотре телевизора), более выражена при взгляде вдаль, уменьшается после отдыха с закрытыми глазами и по утрам (рис.

Слабость жевательных и височных мышц приводит к утомлению при жевании иногда до отвисания нижней челюсти, больные во время еды поддерживают челюсть и помогают себе при жевании рукой. Важным сим-птомом является слабость мышц лица. Она более выражена в верхней половине лица (в круговых мышцах глаз), усиливается при повторном зажмуривании и общей физической нагрузке. Пациенту трудно надуть щеки, возникает «поперечная» улыбка вследствие слабости круговой мышцы рта. Также отмечается Рис. 6.22. Слабость глазных мышц слабость жевательных и височ- при миастении ных мышц.

Поражение бульбарных мышц (мягкого нёба, глотки и верхних мышц пищевода), приводящее к дисфагии и дизартрии, развивается у 40% больных. Оно усиливается при речевой, общей физической нагрузке, во время еды и уменьшается после отдыха. Нарушается глотание (пациент поперхивается при еде, жидкая пища попадает в носовые ходы). Речь становится гнусавой, может отмечаться охриплость голоса или нарушения модуляции, похожие на заикание. При тяжелой дизартрии больной не может глотать и говорить.

Слабость мышп шеи и туловища больше характерна для больных пожилого возраста. Слабость мышц спины проявляется нарушением осанки. За счет слабости задней группы мышц шеи возникает затруднение при подъеме головы в положении на спине или при разгибании шеи в вертикальном положении. Если миастения дебютирует со слабости мышц туловища, в дальнейшем развиваются бульбарные и дыхательные нарушения.

Жалобы на одышку при вдохе обусловлены слабостью диафрагмы или межреберных мышц. Ослабление кашлевого толчка приводит к скоплению густой мокроты, вязкой слюны, которую невозможно сплюнуть или проглотить.

Ослаблены мышцы конечностей, особенно проксимальных, шеи, туловиша. При осмотре выявляются мышечные атрофии, снижение мышечного тонуса, лабильность сухожильных и надкостничных рефлексов. Слабость мышц конечностей может быть изолированной (без других симптомов миастении) или сочетаться со слабостью других групп мышц.

Типична слабость проксимальных мышц-разгибателей. Наиболее часто поражаются дельтовидная мышца, трехглавая мышца плеча, подвздошная мышца.

Кроме двигательных расстройств, миастения сопровождается различными вегетативными и эндокринными нарушениями (гипо- и гиперти- реоз, гипокортицизм и др.). Миастению характеризуют динамичность мышечной слабости в течение суток, усиление ее после нагрузки, обратимость или уменьшение слабости после отдыха. Ухудшение состояния провоцируют физическая нагрузка, отрицательные эмоции, менструация, инфекции, повышение температуры окружающей среды, а улучшают — ночной сон, отдых. Патогномонично уменьшение утомляемости после введения антихолинэстсразных препаратов (АХП).

Течение болезни чаше всего прогрессирующее, с ремиссиями или прогредиентное без ремиссий. При злокачественном течении бульбарные и дыхательные расстройства развиваются в течение первых недель заболевания. Миастения чаше дебютирует после ОРВИ или

сгречч1;!. одним симптомом (преходящий птоз, бульбарный парез и лр.). Состнние больных с миастенией могут осложнять миастенические кризы или холинергические кризы.

Миастенический криз развивается вследствие декомпенсации миастении или недостаточной дозировки АХП; может провоцироваться бронхолегочной инфекцией. При этом происходит резкое ухудшение состояния с нарушением витальных функций. Дифференцировать миастенический криз от других тяжелых состояний, сопровождающихся респираторными расстройствами, можно по наличию асимметричного наружного офтальмопареза, птоза, бульбарного синдрома, гипомимии, слабости мышц конечностей и шеи, уменьшающихся в ответ на введение АХЭ препаратов (табл. 10).

Холинергический криз развивается при избыточной дозе АХЭ пре-паратов,

Таблица 10. Дифференциальная диагностика миастенического и холинерги- ческого кризов Миастенический криз Холинергический криз Выраженная слабость произвольной мускулатуры с нарушениями дыхания, сердечной деятельности и бульбарным синдромом, психомоторное возбуждение, нарушение сознания (сопор, кома).

Повышение АД • Слезотечение, бронхорея. ринорея

Тошнота, рвота, кишечная колика, диарея, полиурия Н-холинергические симптомы * Положительная реакция на введение АХЭ препаратов • Ухудшение состояния после введения АХЭ препаратов

Фасцикуляторные подергивания мыши

Крампи, тремор конечностей и тела

Смешанные (миастенический + холинергический) кризы встречаются у больных миастенией при неправильном приеме и/или изначально узком диапазоне терапевтических доз АХЭП, а также на фоне состоя-ний, вызывающих обшую или мышечную слабость различного генеза (интеркуррентные инфекции, соматические, гормональные нару-шения, прием препаратов, влияющих на сократительную функцию произвольных мышц, и др.).

Диагностика включает сбор анамнеза, клинический осмотр, пробу с АХЭ-препаратами (прозерином, тензилоном, калимином), электро-миографию, иммунологическое исследование, исследование вилоч- ковой железы, морфологическое исследование мышечного биоптата, динамическое наблюдение.

Клинический осмотр включает исследование общего неврологического статуса и оценку силы произвольных мышц лица, шеи. туловища и конечностей до и после нагрузки, Мышечная сила оценивается от 0 до 5 баллов, где 0 — отсутствие силы, 5 — нормальная сила с учетом возраста и пола. Также выявляют синдром патологической мышечной утомляемости (нарастание симптомов после нагрузки) при отсутствии симптомов поражения центральной нервной системы.

Птоз (односторонний, двусторонний, асимметричный, симме-тричный): появление или усиление птоза после долгого смотрения вверх или после быстрого многократного открывания или закрывания глаз,

Слабость жевательных мышц:

недостаточное сопротивление насильственному закрытию нижней челюсти;

пальпация височных мыши при жевании обнаруживает их слабое сокращение;

больные не в состоянии плотно сомкнуть веки или оказать сопротивление пассивному открыванию глаз:

больные не могут надуть щеки при надавливании на них.

V ( 'ллГюсть мышц гортани и нёба выявляется, если:

небо малоподвижно, рвотный рефлекс снижен или отсутствует;

I рудно глотать жидкую пишу.

Слабость мышц языка выявляется при надавливании языком на палец врача через щеку.

При выраженной слабости мышц шеи «голова свешивается».

Прозериновая проба с оценкой силы и утомляемости мышц проводится до подкожного введения 0,05% раствора прозерина в разовой возрастной дозировке и через 30-40 мин после него. Проба считается положительной, если мышечная сила нарастает. Различают:

++++ резкоположительную пробу, когда исчезают все миастенические симптомы;

+++ положительную пробу — остаются только отдельные симптомы;

++ слабоположительную пробу, при которой уменьшается выраженность миастенических симптомов;

+ сомнительную прозериновую пробу — степень выраженности проявлений миастении изменяется незначительно;

отрицательную прозериновую пробу — клиническая симптоматика не изменяется после введения прозерина.

Подтверждением диагноза миастении считается наличие одного из первых трех вариантов прозериновой пробы.

Проводят ЭМГ наиболее ослабленных мышц для выявления осо-бенностей нарушений нервно-мышечной передачи (мышца, отводя-щая мизинец, в двубрюшной мышце дна рта). Исследование проводят на фоне отмены АХЭП в течение суток, сразу после физической нагрузки и через 2 мин после нагрузки. Большое значение имеет обратимость ЭМ Г-феноменов на фоне АХЭП — нарастание амплиту-ды М-ответа. При электромиографии отмечается уменьшение ампли-туды второго потенциала действия мышц (в норме оба потенциала равны) в ответ на стимуляцию нерва спаренными импульсами с промежутком 0,1-0,7 с. При миастении снижение амплитуды потен-циалов при постоянной стимуляции нерва сменяется фазой плато или повышением амплитуды, а при других заболеваниях происходит неуклонное снижение амплитуды ответа. При регистрации активности отдельных мышечных волокон часто выявляются характерные признаки поражения нервно-мышечных синапсов. В 95% случаев на ЭМГ обнаруживают патогномоничные изменения.

Для исключения опухоли или гиперплазии вилочковой железы, которая развивается у 75% больных с миастенией, проводят компьютерную томографию средостения, радионуклидное сканирование.

Иммунологическое исследование выявляет наличие антител к холинорецепторам у 50% больных с глазной формой миастении и у 80-90% больных с генерализованной формой. При тимоме также выявляются антигены к скелетным мыишам.

Иммунологическое исследование (ИФА, РИА) — количественный метод определения антител к АХР в сыворотке крови больных миастенией, который позволяет с вероятностью до 80% подтвердить диагноз.

Дифференциальный диагноз проводят с состояниями, ведущим симптомом которых является мышечная слабость:

миастенические синдромы (ботулизм, отравление антибиотиками из группы аминогликозидов. болезнь Иценко—Кушинга, болезнь Аддисона, гипо- и гипертиреоз, полиомиозит);

рассеянный склероз, нейроинфекции (энцефалит, полиневропатии, энцефаломиелополирадикулоневриты): у больных офтальмопарез сопровождается гипорефлексией, атаксией, нарушением чувствительности, изменением ЦСЖ;

боковый амиотрофический склероз: слабость постоянна, отмечаются атрофия, фасцикуляпии, повышение сухожильных рефлексов, симптом Бабинского;

глазная форма миопатии: характерны птоз и симметричное огра-ничение движений глазных яблок; легкая слабость мышц глотки, шеи, конечностей и лица;

другие заболевания ЦНС (опухоли, сосудистые заболевания головного и спинного мозга): характерны нарушения рефлексов, проводниковые расстройства;

астеноневротические реакции, синдром хронической усталости и др.

Лечение. Общие принципы:

При генерализованной форме больного госпитализируют и ограничивают физическую нагрузку до подбора антихолинес- теразной терапии.

Противопоказаны средства, блокирующие нервно-мышечную передачу, а также оказывающие угнетающее действие на ЦНС,

и особенно — на дыхательный центр (хинин, хинидин, про- иринолол, лидокаин, аминогликозиды, полимиксин, морфин, барбитураты, транквилизаторы).

Задачи лечения зависят от тяжести заболевания.

Антихолииестеразные препараты (АХЭП) — препараты выбора при миастении, тормозят разрушение ацетилхолина и способствуют его накоплению в синаптической щели, воздействуя на холинергические синапсы, не проникают через ГЭБ (табл. 11). Побочные эффекты обусловлены одновременным влиянием на вегетативные холинерги- ческие синапсы и зависят от дозы и тонуса ВНС. Их можно уменьшить, если принимать ингибиторы АХЭ чаще, но в меньших дозах и во время еды, что замедляет всасывание. В некоторых ситуациях (менструация, инфекции, ремиссия) чувствительность к АХЭП повышается, и их дозу уменьшают. Больных обучают регулировать дозу самостоятельно. Относительными противопоказаниями к применению АХЭП являются бронхиальная астма, тяжелый атеросклероз, ИБС, эпилепсия.

Таблица 11. Аптихолиттергические препараты Препараты Время действия Области применения Прозерин (неостигм и н) Начало действия через 20-40 мин, длительность 2-4 ч П р и м е н яется пре и м у ще стве н п о для проведения медикаментозных проб и в острых состояниях Калимин 60 Н, кал и мин-форте (пиридости гмина бромид) 4- Начало через 45 мин, действует

Интервал между приемами

5,5 ч. Наиболее широко применяется, хорошо переносится, эффективен при всех формах, в том числе бульбарных.

Калимин форте (парентеральный) — при нарушении витальных функций и при стойком бульбарном параличе.

При переводе больных на парентеральное введение препаратов учитывается, что 1 таблетка калимина (60 мг) равноценна 1 мл 0,05% раствора прозерина

Вспомогательная терапия:препараты кат и я (пролонгируют действие АХЭП); диета, богатая катнем (печеный картофель, курага, бананы и др.); калийсберегающие препараты (верошпирон); хлорид катия 3,0 г/сут в растворах, порошках, таблетках с целью предупреждения передозировки АХЭП; препараты кальция; тонизирующие средина (экстракты элеутерококка, родиолы, левзеи, пантокрин); поливитамины, эуфиллин (блокатор фосфодиэстеразы, увеличивающий содержание цАМФ в пре- синаптической мембране), анаболики (рибоксин, ретаболил).

Патогенетическая терапия — тимэктомин. Эффективность — 70—90%, возможны ремиссии. Показаниями к оперативному лечению являются:

а) злокачественные формы миастении;

б) прогрессирующая форма миастении;

в) миастеническое состояние в зависимости от степени выраженности дефекта.

Противопоказания к тимэктомии:

а) тяжелые декомпенсированные соматические заболевания;

б) пожилой возраст.

Предоперационная подготовка включает общеукрепляющую терапию, плазмаферез, по показаниям — глюкокортикоиды, лучевую терапию (противопоказана детям и подросткам).

Глюкокортикоиды (преднизалон, дексаметазон) показаны при неэффективности других методов. Их назначают ежедневно или через день, по 60-150 мг/сут (1—1,5 мг/кг/сут) утром, сразу после завтрака, через день; при выраженном обострении ежедневно (до компенсации витальных нарушений), через 5—7 дней (до терапевтического эффекта) переходят на схему через день. Поддерживающая доза — через день 20-30 мг в сутки, принимается в течение нескольких месяцев. Примерно у 75% больных кортикостероидная терапия приводит к существенному улучшению. После стабильного улучшения дозу кортикостероидов медленно (в течение нескольких месяцев) снижают до поддерживающей (5-15 мг ежедневно или 10-30 мг через день). Иногда удается полностью отменить кортикостероиды, Чтобы избежать первоначального ухудшения, лечение можно начинать с низких доз (25 мг преднизолона через день) с постепенным увеличением дозы на 12,5 мг в каждый третий прием, пока суточная доза не достигнет 100 мг или не будет получен хороший эффект. Улучшение отмечается спустя 6—7 нед лечения. Дозу в этих случаях начинают снижать не раньше чем через 3 мес после первого приема.

Пшшаферезназначают при обострениях, миастенических кризах, предоперационной подготовке, неэффективности кортикостероид- ной терапии. Проводится 3—5 сеансов через день, затем 2—3 раза в неделю. Плазмаферез проводят с заменой плазмы или использованием белков-заменителей. Гемосорбция и энтеросорбция проводятся у больных с генерализованной формой миастении с целью выведения антител, а при смешанных кризах и неэффективности массивной медикаментозной терапии — с целью детоксикации.

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан и циклоспорин)назначают под контролем анализов крови. Препараты иммуноглобулина О (в/в 0,4 г/кг/сут ежедневно в течение 5 дней; или 3—5 г на курс) эффективны при интеркуррентных инфекциях, во время миастенического или смешанного криза.

Лечение кризовнаправлено на компенсацию витальных нарушений, купирование обострения и устранение метаболических нарушений. При лечении миастенического криза вводят парентерально АХЭП (калимин-форте по 1 — 1,5 мл в/в или в/м каждые 4-5 ч или прозерин по 1.5—2 мл каждые 3 ч). ИВЛ с полной отменой АХЭП, назначение иммуносупрессивной терапии на фоне антибактериальных препаратов проводят с целью профилактики интеркуррентных инфекций. Отключение от аппарата проводят только после 30 мин самостоятельного дыхания, при компенсации дыхательных расстройств и на фоне калимина-форте на 5—6 ч. Большие дозы глюкокортикоидов назначают по альтернирующей схеме (пульс-терапия - 1000-2000 мг в/в капельно через день) с последующим переводом на пероральный прим. Также стабилизируют сердечно-легочную деятельность. Проводят плазмаферез, внутривенные инфузии нормального человеческого иммуноглобулина. Холинергический криз купируют атропином, реактиваторами холинэстеразы (дипироксим); применяют дезинтоксикацию.

Иммуносупрессивная терапия при миастении. Азатиоприн, циклоспорин, циклофосфан при миастении.

Азатиоприн — это цитотоксический аналог пурина, который часто применяют в качестве иммуносупрессивной терапии МГ. Несмотря на то, что азатиоприн — препарат, применяемый уже много лет, его эффекты не оценивались в контролируемых испытаниях.

- Схемы назначения. Начальная доза составляет 50 мг/сут. внутрь, под контролем клинического анализа крови и функции печени один раз в неделю на начальных этапах лечения. Если больной хорошо переносит препарат, и нет реакций со стороны крови, дозу увеличивают на 50 мг каждые 1—2 недели до достижения максимальной дозы 2—3 мг/кг/сут. (около 150 мг/сут. взрослому человеку со средней массой тела).

- Побочные эффекты. На начальных этапах приема азатиоприна у 15% больных отмечаются выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, анорексии, ощущения дискомфорта в животе. Иногда перечисленным симптомам сопутствует повышение температуры тела и тогда лечение приходится прекращать. У 25% отмечается подавление функций костного мозга с картиной лейкопении в периферической крови, но обычно она не достигает значительной степени выраженности. Однако если число лейкоцитов падает до 2,5х109/л ниже или число гранулоцитов уменьшается до величин менее 1,0х109/л, то прием препарата необходимо прекратить (вскоре после этого картина крови обычно нормализуется).

Часто наблюдается макроцитоз, механизмы которого не до конца понятны. У 10-15% больных наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, однако через некоторое время этот феномен самопроизвольно разрешается. Лишь у 1% больных можно ожидать выраженный гепатотоксический эффект. В 5% случаев отмечается присоединение инфекции. Теоретически существует риск развития злокачественных новообразований, что встречается у больных после трансплантации органов, но на практике подобных явлений у пациентов с МГ не отмечалось. (3) Клинические результаты лечения. Примерно у половины больных отмечается улучшение через 4—8 месяцев приема азатиоприна. Своего максимального значения положительный эффект обычно достигает к концу года лечения. В течение года после прекращения приема препарата у половины больных наступает рецидив МГ.

Циклоспорин показан больным, страдающим тяжелой формой МГ при отсутствии реакции на лечение кортикостероидами или азатиоприном.

- Схема назначения. Начальная доза составляет 3-5 мг/кг/сут. и принимается в два приема. Уровень циклоспорина в крови следует измерять один раз в месяц. Он должен составлять 200—300 мкг/мл. Наряду с этим необходимо контролировать концентрацию электролитов плазмы, магния и функцию почек (считается, что показатели креатинина в сыворотке не должны более чем в полтора раза превышать показатели до начала лечения). Кровь берут на анализ утром, до приема первой дозы препарата.

- Клинические результаты лечения. Около половины больных отмечают клиническое улучшение при лечении циклоспорином. Положительная динамика обычно начинается через 1—2 месяца после начала лечения. Своего максимума положительный эффект обычно достигает через 3—4 месяца.

- Побочные эффекты. К ним относятся нефротоксическое действие и артериальная гипертензия. При лечении циклоспорином следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств и калийсберегающих диуретиков. Если больной одновременно с циклоспорином получает кортикостероиды, то их дозы удается снизить, хотя полная отмена преднизолона обычно невозможна.

Циклофосфамид (циклофосфан) обычно применяется при тяжелых формах МГ, резистентных к другим видам лечения. Доза составляет 150—200 мг внутрь (3-5 мг/кг/сут.) или 250 мг/сут. при внутривенном введении (с последующим переходом на таблетированные формы препарата). Примерно у половины больных отмечается положительная динамика через 1—2 месяца после начала лечения. Прием препарата следует прекратить при появлении выраженной лейкопении или других серьезных побочных эффектов. К возможным осложнениям лечения также относятся алопеция, тошнота, рвота, анорексия и присоединение интеркуррентной инфекции.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Иммуносупрессивная терапия при миастении. Азатиоприн, циклоспорин, циклофосфан при миастении.

САЙТ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА

кандидата медицинских наук

Поляковой Татьяны Акимовны

Миастения (Myasthenia Gravis)

Миастения – заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных (поперечно-полосатых мышц), усиление проявлений миастении происходит после физической нагрузки и уменьшение их после отдыха. Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием человека. П риобретенная миастения связана с образованием антител против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. В механизме развития аутоиммунной реакции активную роль, по-видимому, играет вилочковая железа (тимус). Изменения в вилочковой железе (гиперплазия или гиперфункция без увеличения), в которой вырабатываются антитела к белку холинорецепторов к поперечно-полосатым мышцам. Часто выявляется не просто гиперплазия, а тимома, течение при этом более злокачественное.

В последнее время заболеваемость миастенией растет, на сегодняшний момент распространенность составляет приблизительно 5-10 человек на 100 000 населения.

Провоцирующим фактором может являться стресс, перенесенная ОРВИ, нарушение функции иммунной системы организма ведет к образованию антител против собственных клеток организма – против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечных соединений (синапсов). По наследству аутоиммунная миастения не передается.

Заболевание может начаться в любом возрасте , однако наибольший пик заболеваемости встречается среди молодых женщин 20-40 лет. По данным Миастенического центра женщины болеют чаще мужчин 3 : 1. В пожилом возрасте соотношение выравнивается, мужчины болеют также часто, как и женщины, 1 : 1. Детская миастения встречается достаточно редко, максимум 1-3% от всех заболевших.

Прогноз. Ранее миастения была тяжелым заболеванием с высокой летальностью - 30-40%. Однако при современных методах диагностики и лечения летальность стала минимальной – менее 1%, около 80% на фоне лечения достигают полной/неполной ремиссии. Но все-таки заболевание является хроническим, серьезным и требует тщательного наблюдения и лечения.

Существует несколько форм миастении.

Чаще поражаются поперечно-полосатые мышцы:

мышцы конечностей руки (77%), ноги (55%)

мышцы шеи и туловища (30%).

Заболевание чаще начинается с глазных симптомов (опущение век, двоение). Особенностью является динамичность симптомов: утром птоз может быть меньше, чем вечером, двоение меняется по выраженности. Затем чаще присоединяется слабость проксимальных отделов мышц конечностей (трудно подняться по лестнице, подняться со стула, поднимать руки вверх). При этом на фоне физической нагрузки слабость отчетливо нарастает во всех группах мышц (после пробы с 10 приседаниями слабость увеличивается не только в мышцах ног, но и рук, усиливается птоз). Могут присоединяться бульбарные нарушения (на фоне длительного разговора или во время приема пищи голос приобретает гнусавый оттенок, появляется дизартрия, трудно выговаривать «Р», «Ш», «С». После отдыха эти явления проходят). Далее бульбарные нарушения могут стать более выраженными (появляется нарушение глотания, поперхивания, попадание жидкой пищи в нос).

В стандартных случаях диагностика миастении включает в себя:

1. Клинический осмотр и выяснение истории болезни.
2. Функциональная проба на выявление синдрома патологической мышечной утомляемости.
3. Электромиографическое исследование: декремент-тест
4. Прозериновая проба
5. Повторный декремент-тест для выявления реакции на прозерин
6. Клинический осмотр для выявления обратимости миастенических изменений на фоне прозерина
7. Анализ крови на антитела к ацетилхолиновым рецепторам и антитела к титину
8. Компьютерная томография органов переднего средостения (вилочковой железы, синоним: тимуса).

Иммунологические критерии диагностики

Важным критерием диагностики является определение в сыворотке крови антител против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны у больных миастенией и антител против белка титина у больных миастенией с наличием тимомы.

Антитела определяются в сыворотке крови пациента с использованием определенных иммунологических наборов. В сыворотке крови здоровых пациентов концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам не превышает 0,15 nmol/l. У пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Хашимото, ревматоидный артрит) и другими нервно-мышечными заболеваниями, концентрация антител не превышает 0,25 nmol/l. Доказательством наличия миастении (генерализованной или глазной формы) является концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам более 0,50 nmol/l.

Фармакологические критерии диагностики

Для фармакологической пробы используют прозерин или калимин-форте.

Изучение эффективности пробы с введением прозерина и калимина-форте показало, что полная компенсация двигательных нарушений выявляется у 15% больных миастенией. Необходимо обратить внимание, что полная компенсация предполагает восстановление силы мышцы до 5 баллов, независимо от степени ее исходного снижения. У большинства больных миастенией (75%), реакция на введение прозерина была неполной, т.е. сопровождалась увеличением силы мышцы на 2-3 балла, но не достигала 5 баллов. Частичная компенсация характеризовалась увеличением силы на 1 балл в отдельных мышцах, тогда как в других тестируемых мышцах отсутствовала.

При проведении и оценке фармакологического теста решающее значение имеет доза вводимого препарата, поскольку только при введении адекватных доз препарата правомочна та или иная оценка эффективности пробы.

Калимин-форте в дозе 5 мг или прозерин 1,5 мл 0,05% раствора вводят подкожно при весе больного 50-60 кг; в дозе 10 мг или 2,0 мл - при весе 60-80 кг; и 15 мг или 2,5 мл - при весе пациента от 80 до 100 кг.

У детей доза препаратов составляет 5 мг или 1,0 мл соответственно.

При возникновении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов (гиперсаливация, мышечные подергивания, усиление урчания в животе) после оценки эффективности теста вводят подкожно атропин в дозе 0,2–0,5 мл 0,1% раствора. Оценка теста проводится в интервале от 40 минут до 1,5 часов после введения препарата. В основе оценки лежит изменение выраженности клинических симптомов, а также отсутствие или наличие побочных явлений. При полной и неполной компенсации двигательных нарушений проба оценивается как позитивная. При частичной компенсации – сомнительная, при отсутствии компенсаций двигательных нарушений и наличии побочных явлений – негативная.

Электромиографические (ЭМГ) критерии диагностики

Какие виды лечения применяются при миастении?

В легких случаях назначаются только антихолинэстеразные препараты (калимин) и препараты калия (высокое содержание калия в клетках улучшает их работу у больных миастенией). При наличии выраженной мышечной слабости и бульбарных нарушений (нарушение речи и глотания) назначается глюкокортикоидная терапия (преднизолон, метипред). При генерализованной форме в первый год болезни в большинстве случаев проводится операция по удалению тимуса (тимэктомия). При некоторых формах тимэктомия неэффективна, поэтому не показана. При недостаточной эффективности преднизолона и тимэктомии и при некоторых формах миастении (например, у некоторых больных с поздним началом миастении) используется иммуносупрессивная терапия: сандиммун (циклоспорин), селл-септ (мофетила микофенолат), азатиоприн (имуран), циклофосфан. В случаях резкого обострения неплохой эффект дают плазмаферез и внутривенное введение человеческого иммуноглобулина.

Что дает прием калимина и как его пить?

Калимин улучшает нервно-мышечную передачу на 4-6 часов. Через 6 часов его действие заканчивается. Калимин не лечит миастению, а лишь облегчает работу мышц на 6 часов. Хотя длительный прием калимина в случаях легкой миастении приводит к ремиссии.

Дозу калимина больной регулирует самостоятельно. Чаще всего его принимают с интервалом в 6 часов 3 раза в день. Если нет необходимости в приеме калимина (хорошее состояние), можно пропустить прием или не принимать калимин вообще. При ухудшении состояния дозу можно несколько увеличить (4 таб в сутки с интервалом в 6 часов). Иногда доза калимина поднимается до 2 таб 4 раза в сутки, но такие высокие дозы нужно принимать только после консультации с врачом

ВНИМАНИЕ! Нельзя сокращать время между приемом калимина (пить каждые 3-4 часа), так как это ведет к уменьшению действия калимина и холинэргическому кризу. Нельзя сочетать калимин и прозерин без рекомендации врача

Если больной не выдерживает интервала в 6 часов – это повод для смены базовой терапии, увеличение дозы калимина в этой ситуации нецелесообразно.

При передозировке антихолинэстеразных препаратов (калимин, прозерин) развиваются холинэргические реакции: подергивания мышц, обилие слюны, диарея (понос), гиперперистальтика (урчание в животе), потливость, дурнота. Холинэргическая реакция начинается через 30-40 мин после приема таблетки и уменьшается через 2-3 часа. Если нет временной связи между вышеописанными симптомами и приемом калимина/прозерина, то, вероятнее всего следует поискать другую причину для их возникновения.

Какова вероятность вылечиться от миастении?

Миастения – хроническое заболевание, поэтому об излечении миастении не говорят. Но на фоне лечения наступает улучшение состояния вплоть до полного регресса (исчезновения) всех симптомов, называемое ремиссией. Ремиссия может быть полной и неполной. Иногда на фоне лечения наступает стойкая ремиссия, которая длится до конца жизни, но и в этом случае говорят именно о ремиссии, а не излечении, потому что, к примеру, прием препаратов, противопоказанных при миастении, или сильный стресс могут вызвать обострение миастении даже через 10-20 лет после наступления ремиссии.

Какую диету следует соблюдать?

Особой диеты нет. Однако рекомендуются продукты, богатые ионами калия: молодой картофель, курага, изюм. При приеме преднизолона рекомендуется щадящая диета для профилактики развития стероидных язв и гастрита: овсяная каша, избегать острой пищи.

Противопоказания при миастении

Чрезмерные физические нагрузки

Инсоляции (ограничить пребывание под прямыми солнечными лучами)

Препараты магния (магнезия, панангин, аспаркам)

Нейролептики и транквилизаторы (кроме грандаксина), ГОМК

Мочегонные (кроме верошпирона и других спиронолактонов)

аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, дидезоксиканамицин-В, нетилмицин)

фторхинолоны (эноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин), а тетрациклин - под наблюдением врача

Фторсодержащие кортикостероиды(дексаметазон, дексазон, полькортолон)

гормоны щитовидной железы

. Лечение им может привести к самым непредсказуемым последствиям;

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 18.09.06 №665 «Об утверждении Перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи»

В федеральный льготный перечень медикаментов входят:

микофенолата мофетил (селлсепт)

калимин (пиридостигмина бромид)

иммуноглобулин человеческий нормальный 5% ИНТРАГЛОБИН, ПЕНТАГЛОБИН

Информация частично заимствована с сайта Московского Миастенического центра

Диагностические критерии

- отрицательную прозериновую пробу - клиническая симптоматика не изменяется после введения прозерина.

Подтверждением диагноза миастении считается наличие одного из первых трех вариантов прозериновой пробы.

Проводят ЭМГ наиболее ослабленных мышц для выявления особенностей нарушений нервно-мышечной передачи (мышца, отводящая мизинец, в двубрюшной мышце дна рта). Исследование проводят на фоне отмены АХЭП в течение суток, сразу после физической нагрузки и через 2 мин после нагрузки. Большое значение имеет обратимость ЭМГ-феноменов на фоне АХЭП - нарастание амплитуды М-ответа. При электромиографии отмечается уменьшение амплитуды второго потенциала действия мышц (в норме оба потенциала равны) в ответ на стимуляцию нерва спаренными импульсами с промежутком 0,1-0,7 с. При миастении снижение амплитуды потенциалов при постоянной стимуляции нерва сменяется фазой плато или повышением амплитуды, а при других заболеваниях происходит неуклонное снижение амплитуды ответа. При регистрации активности отдельных мышечных волокон часто выявляются характерные признаки поражения нервно-мышечных синапсов. В 95% случаев на ЭМГ обнаруживают патогномоничные изменения.

Иммунологическое исследование (ИФА, РИА) - количественный метод определения антител к АХР в сыворотке крови больных миастенией, который позволяет с вероятностью до 80% подтвердить диагноз.

Дифференциальный диагноз проводят с состояниями, ведущим симптомом которых является мышечная слабость:

* миастенические синдромы (ботулизм, отравление антибиотиками из группы аминогликозидов, болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона, гипо- и гипертиреоз, полиомиозит);
* рассеянный склероз, нейроинфекции (энцефалит, полиневропатии, энцефаломиелополирадикулоневриты): у больных офтальмопарез сопровождается гипорефлексией, атаксией, нарушением чувствительности, изменением ЦСЖ;
* боковый амиотрофический склероз: слабость постоянна, отмечаются атрофия, фасцикуляции, повышение сухожильных рефлексов, симптом Бабинского;
* глазная форма миопатии: характерны птоз и симметричное ограничение движений глазных яблок; легкая слабость мышц глотки, шеи, конечностей и лица;
* митохондриальные миопатии;
* нейроэндокринные синдромы;
* другие заболевания ЦНС (опухоли, сосудистые заболевания головного и спинного мозга): характерны нарушения рефлексов, проводниковые расстройства;
* астеноневротические реакции, синдром хронической усталости и др.

Лечение. Общие принципы:

1. При генерализованной форме больного госпитализируют и ограничивают физическую нагрузку до подбора антихолинес- теразной терапии.
2. Противопоказаны средства, блокирующие нервно-мышечную передачу, а также оказывающие угнетающее действие на ЦНС,

и особенно - на дыхательный центр (хинин, хинидин, пропранолол, лидокаин, аминогликозиды, полимиксин, морфин, барбитураты, транквилизаторы). 3. Задачи лечения зависят от тяжести заболевания. Антихолинестеразные препараты (АХЭП) - препараты выбора при миастении, тормозят разрушение ацетилхолина и способствуют его накоплению в синаптической щели, воздействуя на холинергические синапсы, не проникают через ГЭБ (табл. 11). Побочные эффекты обусловлены одновременным влиянием на вегетативные холинергические синапсы и зависят от дозы и тонуса ВНС. Их можно уменьшить, если принимать ингибиторы АХЭ чаще, но в меньших дозах и во время еды, что замедляет всасывание. В некоторых ситуациях (менструация, инфекции, ремиссия) чувствительность к АХЭП повышается, и их дозу уменьшают. Больных обучают регулировать дозу самостоятельно. Относительными противопоказаниями к применению АХЭП являются бронхиальная астма, тяжелый атеросклероз, ИБС, эпилепсия.

Таблица 11. Антихолинергические препараты

Начало действия через 20-40 мин, дли- тельность

Применяется преимущественно для проведения медикаментозных проб и в острых состояниях

Калимин 60 Н, калимин-форте (пиридостигми- на бромид)

Начало через 45 мин, действует

Интервал между приемами 5-5,5 ч.

Наиболее широко применяется, хорошо переносится, эффективен при всех формах, в том числе бульбарных.

Калимин форте (парентеральный) - при нарушении витальных функций и при стойком бульбарном параличе. При переводе больных на парентеральное введение препаратов учитывается, что 1 таблетка калимина (60 мг) равноценна 1 мл 0,05% раствора прозерина

Вспомогательная терапия: препараты калия (пролонгируют действие АХЭП); диета, богатая калием (печеный картофель, курага, бананы и др.); калийсберегающие препараты (верошпирон); хлорид калия 3,0 г/сут в растворах, порошках, таблетках с целью предупреждения передозировки АХЭП; препараты кальция; тонизирующие средства (экстракты элеутерококка, родиолы, левзеи, пантокрин); поливитамины, эуфиллин (блокатор фосфодиэстеразы, увеличивающий содержание цАМФ в пресинаптической мембране), анаболики (рибоксин, ретаболил).

Патогенетическая терапия - тимэктомия. Эффективность - 70-90%, возможны ремиссии. Показаниями к оперативному лечению являются:

а) злокачественные формы миастении;
б) прогрессирующая форма миастении;
в) миастеническое состояние в зависимости от степени выраженности дефекта.

Противопоказания к тимэктомии:

а) тяжелые декомпенсированные соматические заболевания;
б) пожилой возраст.

Предоперационная подготовка включает общеукрепляющую терапию, плазмаферез, по показаниям - глюкокортикоиды, лучевую терапию (противопоказана детям и подросткам).

Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон) показаны при неэф- фективности других методов. Их назначают ежедневно или через день, по 60-150 мг/сут (1-1,5 мг/кг/сут) утром, сразу после завтрака, через день; при выраженном обострении ежедневно (до компенсации витальных нарушений), через 5-7 дней (до терапевтического эффекта) переходят на схему через день. Поддерживающая доза - через день 20-30 мг в сутки, принимается в течение нескольких месяцев. Примерно у 75% больных кортикостероидная терапия приводит к существенному улучшению. После стабильного улучшения дозу кортикостероидов медленно (в течение нескольких месяцев) снижают до поддерживающей (5-15 мг ежедневно или 10-30 мг через день). Иногда удается полностью отменить кортикостероиды. Чтобы избежать первоначального ухудшения, лечение можно начинать с низких доз (25 мг преднизолона через день) с постепенным увеличением дозы на 12,5 мг в каждый третий прием, пока суточная доза не достигнет 100 мг или не будет получен хороший эффект. Улучшение отмечается спустя 6-7 нед лечения. Дозу в этих случаях начинают снижать не раньше чем через 3 мес после первого приема.

Плазмаферез назначают при обострениях, миастенических кризах, предоперационной подготовке, неэффективности кортикостероидной терапии. Проводится 3-5 сеансов через день, затем 2-3 раза в неделю. Плазмаферез проводят с заменой плазмы или использованием белков-заменителей. Гемосорбция и энтеросорбция проводятся у больных с генерализованной формой миастении с целью выведения антител, а при смешанных кризах и неэффективности массивной медикаментозной терапии - с целью детоксикации.

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан и циклоспорин) назначают под контролем анализов крови. Препараты иммуноглобулина G (в/в 0,4 г/кг/сут ежедневно в течение 5 дней; или 3-5 г на курс) эффективны при интеркуррентных инфекциях, во время миастенического или смешанного криза.

Лечение кризов направлено на компенсацию витальных нарушений, купирование обострения и устранение метаболических нарушений. При лечении миастенического криза вводят парентерально АХЭП (калимин-форте по 1-1,5 мл в/в или в/м каждые 4-5 ч или прозерин по 1,5-2 мл каждые 3 ч). ИВЛ с полной отменой АХЭП, назначение иммуносупрессивной терапии на фоне антибактериальных препаратов проводят с целью профилактики интеркуррентных инфекций. Отключение от аппарата проводят только после 30 мин самостоятельного дыхания, при компенсации дыхательных расстройств и на фоне калимина-форте на 5-6 ч. Большие дозы глюкокортикоидов назначают по альтернирующей схеме (пульс-терапия - 1000-2000 мг в/в капельно через день) с последующим переводом на пероральный прим. Также стабилизируют сердечно-легочную деятельность. Проводят плазмаферез, внутривенные инфузии нормального человеческого иммуноглобулина. Холинергический криз купируют атропином, реактиваторами холинэстеразы (дипироксим); применяют дезинтоксикацию.

Принципы лечения бронхолегочной инфекции у больных миастенией

Изучены больные с бронхолегочной инфекцией, протекающей на фоне миастении. При микробиологическом исследовании выявлены возбудители, чувствительные к применяемому антибиотику — цефаперазону/сульбактаму. С целью повышения клинической эффективности лечения

Patients suffered from bronchopulmonary infection with myasthenia gravis as a background were included in this study. The microbiological study showed bacteria sensitive to the cefoperazone/sulbactam. Intravenous immunoglobulins were prescribed with the objects of clinical effectiveness increase.

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы [1]. Ведущим звеном в развитии миастении является нарушение нейромышечной проводимости, что клинически выражается в развитии нарастающей мышечной слабости различной локализации. В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении патогенеза заболевания, в диагностике, в подходах ведения и лечения различных групп больных миастенией [2]. Однако несмотря на патогенетическую терапию не существует специфических подходов полного излечения этого заболевания. Исход развития болезни зависит от эффективности подобранной терапии и скорости прогрессирования нарастающей мышечной слабости, которое может привести к полной невозбудимости определенных групп мышц.

Наиболее клинически значимым у больных миастенией является вовлечение в патологический процесс основной и вспомогательной дыхательной мускулатуры, что, в конечном итоге, выражается разной степенью дыхательной недостаточности [7]. Данные изменения приводят к нарушению вентиляционной функции легких, вызывая застойные явления, которые являются «благоприятными» для развития инфекционно-воспалительного процесса. В исследовании, проведенном в Госпитале Университета Джона Хопкинса с 1990–1998 г., было показано, что у 46% пациентов, испытывающих те или иные дыхательные нарушения на фоне миастении, развивается пневмония [3].

Важность развития инфекционного процесса связана с лечением, проводимым у больных различной формы миастениий. Помимо основной терапии антихолинэстеразными препаратами лечение миастении направлено на подавление активности аутоиммунного процесса, что осуществляется путем подавления общего иммунного ответа организма. В методы лечения миастении входит применение пульс-терапии глюкокортикостероидами, применение цитотоксических иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамид), тимэктомия. Перечисленные методы лечения в связи с подавлением иммунитета создают дополнительный фон для развития бактериальных осложнений. Важно отметить, что для некоторых лекарственных препаратов, например Циклофосфана, отмечено прямое токсическое действие на легочную ткань. Таким образом, роль инфекции при миастении очевидна [4].

Актуальность проблемы развития бронхолегочных заболеваний связана и со сложностью лечения подобных осложнений у больных с миастенией. Некоторые препараты, которые применяются в стандартной практике при лечении сопутствующих заболеваний (курареподобные препараты, D-пеницилламин, интерферон-альфа, соли магния, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и т. д.), противопоказаны при миастении из-за их угнетающего воздействия на нейромышечную проводимость. К препаратам, которые абсолютно противопоказаны при миастении, также относятся некоторые антибиотики: аминогликозиды, макролиды, фторхинолоны. Это накладывает определенные ограничения у данных больных на лечение инфекционных осложнений (ИО), как уже было отмечено ранее, столь часто проявляющихся со стороны дыхательной системы.

Таким образом, из-за сложности лечения ИО у больных с миастенией возникает необходимость поиска новых подходов в терапии данной группы больных. К сожалению, при подготовке материалов не было найдено англоязычной литературы, посвещенной этой проблеме.

Целью настоящего исследования явилось изучить микробиологический пейзаж мокроты, трахеобронхиального секрета и оценить клиническую эффективность антибиотико- и иммунотерапии у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями на фоне миастении.

Материалы и методы исследования

Группу исследования составили 19 больных с генерализованной формой миастении (6 мужчин, 13 женщин; возраст больных составил от 22 до 81 года); из них 3 мужчин, 7 женщин — с обострением хронического трахеобронхита, 3 мужчин, 1 женщина — с остаточными признаками перенесенной госпитальной пневмонии; 2 женщины — с хроническим обструктивным бронхитом; 1 женщина — с синдромом Ламберта–Итона; 2 женщины — с бактериальной очаговой пневмонией (у одной из них — тимэктомия в анамнезе). Клинические признаки обострения инфекционного процесса были следующие: кашель со слизисто-гнойной мокротой, увеличение ее продукции, одышка, быстрая утомляемость, у некоторых больных наблюдался субфебрилитет. Перед началом лечения проводили общепринятое клинико-лабораторное исследование, изучение бактериологического состава мокроты, секрета из трахеи (или трахеостомы), исследования показателей функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенографию или компьютерную томографию (КТ) грудной клетки.

Образцы, полученные от больных, доставляли в течение 2 часов в бактериологическую лабораторию, где проводилась микроскопия мазка для оценки качества биоматериала и посев на стандартные питательные среды. Образцы мокроты считались приемлемыми, если число лейкоцитов было больше 25, а число эпителиальных клеток — меньше 10 в одном поле зрения. При посеве выделенных возбудителей проводили видовую идентификацию (тест-системы BBL Crystal). Антибиотикочувствительность микроорганизмов определяли методом диффузии в агаре.

Тяжесть состояния и трудность лечения пациентов обусловлены иммунодефицитом и ятрогенией. Так, у одной пациентки имел место стеноз трахеи, развившийся вследствие длительной искусственной вентиляции легких, проводимой в связи с миастеническим кризом. У другого пациента был рак языка, в связи с чем больному была выполнена открытая трахеостомия. В этих случаях ситуация усугубляется: снижается иммунологическая защита, нарушается эвакуация трахеобронхиального секрета, что способствует колонизации нозокомиальными резистентными штаммами микроорганизмов и развитию гнойно-инфекционных осложнений. И еще у одного пациента тяжесть состояния усугублялась непосредственно приемом антихолинэстеразного препарата пиридостигмин (Калимин), назначаемого при миастении. На фоне приема пиридостигмина у больного усиливалось выделение мокроты до 300 мл/сут. В связи с этим пациент был вынужден отказаться от приема препарата и самостоятельно проводить позиционный утренний дренаж.

Аускультативная картина была скудной: дыхание везикулярное, ослабленное в нижнелатеральных отделах легких, локальные влажные и рассеянные сухие хрипы, частота дыхания в покое 18–20 в мин.

При исследовании ФВД выявлены вентиляционные нарушения. Снижение ОФВ₁ составило в среднем от 60% до 49%.

В качестве антибиотикотерапии все больные получали цефоперазон/сульбактам внутривенно или внутримышечно в дозе 1,0 г 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 7–10 дней (в зависимости от степени активности инфекционного процесса). С целью улучшения реологических свойств мокроты всем пациентам назначали муколитики (ацетилцистеин (Флуимуцил) по 300 мг 2 р/сут) через небулайзер или per os.

В программу лечения с иммунозаместительной целью был включен человеческий внутривенный иммуноглобулин G (ВВИГ: Октагам, Биавен В. И., Октаглобин). Лечение проводилось на фоне основной базовой терапии, включающей метилпреднизолон, пиридостигмин и хлористый калий.

Нам представляется важным описать клинический случай в данном исследовании. Больной 74 лет имел диагноз «генерализованная миастения» с декабря 2010 г. По тяжести состояния принимал 80 и 40 мг метилпреднизолона по альтернирующей ежедневной схеме. Обратился в августе 2012 года с жалобами на резкую слабость, быструю утомляемость, нарастающую одышку при незначительном физическом усилии. При объективном исследовании больного отмечено состояние средней тяжести, кожные покровы без видимой патологии, периферические лимфоузлы не увеличены, стопы пастозны. При перкуссии грудной клетки определялся коробочный звук, экскурсия с обоих сторон — 3 см (1,5 + 1,5). При аускультации — дыхание в проекции сегментов S4–5, S9 справа резко ослаблено, хрипы отсутствовали, число дыхательных движений сидя 18 в мин. ЧСС — 85 в мин, АД — 130/85 мм рт. ст., температура 36,8 °C. Пальпация живота безболезненна, абдоминальные органы не увеличены. Результаты лабораторного исследования представлены в табл. 1. На представленных снимках КТ органов грудной клетки слева в проекции сегментов S1–2 определяется полостное образование неправильной формы с неровными, несколько инфильтрированными контурами на фоне ограниченного пневмофиброза (рис. 1). Слева в проекции сегмента S9 — крупный инфильтрат неоднородной структуры (рис. 2). Была произведена диагностическая бронхоскопия: бронхи проходимы, слизистая бледно-розового цвета, атрофична. Заключение: хронический атрофический трахеобронхит II ст.

Итак, у больного на фоне миастении развилась пневмония с деструкцией легочной ткани. Этиологический фактор выявить не представилось возможным из-за отсутствия мокроты. Важно отметить, что на фоне длительного приема высоких доз метилпреднизолона у пациента появились признаки тромбоцитопении, проявляющиеся кожными кровоподтеками на теле, начат курс комплексной антибиотико- и иммунотерапии. Внутривенно капельно вводился цефоперазон/сульбактам в течение 10 дней. Одновременно вводился ВВИГ, курсовая доза составила 15,0 г. Проведенная терапия с включением ВВИГ позволила добиться более быстрой ремиссии инфекционно-воспалительного процесса, подтвержденной клинико-лабораторными данными и результатами повторных КТ исследований легких, где отмечена положительная динамика патологического процесса (табл. 1): повышение уровня тромбоцитов — до 131 × 10 9 /л, снижение лейкоцитоза до 15,0 × 10 9 /л, снижение уровня С-реактивного белка — до 5,0 мг/л.

Пациент консультирован эндокринологом: отмечаются жалобы на боли в спине при ходьбе и физических нагрузках, снижение роста на 4 см за 3 года, чувство усталости в спине сидя; при осмотре определяется грудной кифоз, результаты лабораторного обследования представлены в табл. 2.

По рентгенографии позвоночника в боковой проекции выявлены компрессионные переломы 1-го, 2-го поясничных позвонков. Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия: минеральная плотность костной ткани по Т-критерию в поясничном отделе позвоночника — 3,0 SD, минеральная плотность костной ткани по Т-критерию в шейке бедра — 2,0 SD.

Диагноз: лекарственный (глюкокортикоидный) остеопороз с компрессионными переломами тел позвонков. Рекомендовано: рациональное питание с увеличением употребления продуктов, богатых кальцием и витамином D, поддержание адекватной физической активности и выполнение упражнений с нагрузкой, соответствующей состоянию здоровья; альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) 0,75 мкг ежедневно, ибандроновая кислота (Бонвива) 3,0 мл болюсно 1 раз в 3 месяца.

Результаты и обсуждение

Было изучено 24 образца мокроты и бронхиального секрета, выделенных у больных с бронхолегочными заболеваниями. Основными клинически значимыми микроорганизмами были: S. pneumoniae (33,4%), S. aureus (20,8%), S. pyogenes (12,5%) (рис. 3). Среди неферментирующих грамотрицательных бактерий были штаммы P. aeruginosa (12,5%). В четырех образцах биоматериала наблюдался рост микробной ассоциации: P. aeruginosa и грибы Candida albicans и еще в одном образце Kl. pneumoniae + S. pneumoniae. Большой интерес представляет изучение чувствительности выделенных возбудителей к цефперазону/сульбактаму. Отмечено, что все штаммы микроорганизмов вошли в антимикробный спектр действия цефоперазона/сульбактама; и лишь в одном образце (P. aeruginosa + Candida albicans) антибиотик проявил слабую активность к выделенному патогену.

Итак, клиническое исследование мокроты у больных с обострением хронического бронхита и пневмонии на фоне миастении позволило выявить неоднородность микробиологического пейзажа. Лидирующими возбудителями были грамположительные патогены, такие как S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes (что составило 66,7%). Цефоперазон/сульбактам проявил высокую активность к этим штаммам микроорганизмов. Одновременно наблюдался рост грамотрицательных патогенов P. aeruginosa и Kl. pneumoniae (по 12,5% соответственно), которые были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму. Некоторые грамотрицательные микроорганизмы представляли ассоциации P. aeruginosa с грибами рода Candida (4,2%), Kl. pneumoniae с S. pneumoniae (16,7%); в таких случаях назначалась фунгицидная терапия флуконазолом (Дифлюкан), что значительно улучшило течение болезни.

Инфекционный процесс респираторного тракта у данной группы больных протекал торпидно, несмотря на адекватную антимикробную терапию. Известно, что при миастении имеет место общая депрессия иммунной системы вследствие угнетения как специфических, так и неспецифических факторов защиты, что требует коррекции иммунных «поломок».

Важно отметить основные свойства использованного антибиотика. Цефоперазон/сульбактам проявил активность как к грамположительным, так и к грамотрицательным микроорганизмам, в том числе к P. aeruginosa. Кроме того, антибиотик стабилен к действию бета-лактамаз, благодаря необратимому ингибитору — сульбактаму, синергично повышающему эффективность применяемого антибиотика (до 4 раз снижается минимальная подавляющая концентрация цефоперазона в отношении чувствительных к нему штаммов микроорганизмов). Большое значение имеет хорошая переносимость больными препарата, т. е. антибиотик не влияет на нервно-мышечное проведение.

Итак, кроме дезинтоксикационной, антибактериальной и других видов терапии, в настоящее время широко используются ВВИГ при различной локализации инфекционно-воспалительного процесса [5–8]. ВВИГ (Октагам, Биавен В. И., Пентаглобин и др.) содержат репертуар антител, способных инактивировать широкий спектр антигенов. Иммуноглобулины являются фактором приобретенного иммунитета, осуществляющего опсонизацию инфекционных очагов, способствуют быстрой элиминации бактериального агента и его метаболитов, активируя целый каскад иммунных реакций.

Заключение

Многолетний опыт позволяет использовать ВВИГ в комплексной терапии бактериальной инфекции респираторного тракта. Значимо улучшается течение болезни, ускоряются сроки излечения больных, а главное — снижается риск колонизации резистентными штаммами микроорганизмов и, соответственно, риск повторного эпизода инфекции.

Литература

Санадзе А. Г. Миастения и миастенические синдромы. 2012, с. 252.
Щербакова Н. И. Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении (Автореферат докторской диссертации). 2007, с. 3–50.
Varelas P. N., Chua H. C., Natterman J., Barmadia L., Zimmerman P., Yahia A., Ulatowski J., Bhardwaj A., Williams M. A., Hanley D. F. Ventilatory care in myasthenia gravis crisis: assessing the baseline adverse event rate // Crit Care Med. 2002, Dec; 30 (12): 2663–2668.
Sulkowski S., Sulkowska M. Alveolar cells in cyclophosphamide-induced lung injury. II. Pathogenesis of experimental endogenous lipid pneumonia // Histol Histopathol. 1999, Oct; 14 (4): 1145–1152.
Санадзе А. Г., Соколова В. И., Щербакова Н. И., Никифорук Н. М. Эффективность применения минимальных доз иммуноглобулина в лечении тяжелой миастении, осложненной абсцедирующей пневмонией // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. 2001, т. 6: с. 280–286.
Skeie G. O. et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders // Journal of Neurology. 2010, 17: 893–902.
Serrano M. C., Rabinstein A. A. Causes and outcomes of acute neuromuscular respiratory failure // Arch Neurol. Sep. 2010, Vol. 67 (№ 9): 1089–1092.
Латышева Е. А., Латышева Т. В. Применение внутривенных иммуноглобулинов в интенсивной терапии // Общая реаниматология. 2012, VIII; 3: 45–49.

В. И. Соколова, кандидат медицинских наук
А. Г. Санадзе, доктор медицинских наук, профессор
Д. А. Сычев 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. Б. Бабарина, кандидат медицинских наук
Д. А. Зайков

Читайте также: