Механизм действия калийсберегающих диуретиков

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Мочегонными средствами, или диуретиками, называют вещества, увеличивающие выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма. Вызываемое диуретиками усиление мочеотделения связано с их специфическим действием на почки, заключающимся в первую очередь в торможении реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что сопровождается уменьшением реабсорбции воды. Значительно меньшую роль играет усиление фильтрации в клубочках.

Мочегонные средства в основном представлены следующими группами:

а) диуретики «петлевые» и действующие на кортикальный сегмент петли Генле;

б) диуретики калийсберегающие;

Диуретики оказывают различное по силе и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от их физико-химических свойств, механизма действия и его локализации (разные участки нефрона).

Наиболее мощными из существующих диуретиков являются «петлевые». По химической структуре они представляют собой производные сульфамоилантраниловой и дихлорфеноксиуксусной кислот (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота и др.). Действуют петлевые диуретики на всем протяжении восходящего отдела петли нефрона (петли Генле) и резко угнетают реабсорбцию ионов хлора и натрия; усиливается также выделение ионов калия.

К весьма эффективным мочегонным средствам относятся тиазиды — производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид и др.). Их эффект развивается главным образом в кортикальном сегменте петли нефрона, где блокируется реабсорбция катионов (натрия и калия). Характерна для них гипокалиемия, иногда весьма опасная.

Как петлевые диуретики, так и бензотиадиазины используют при лечении гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности. Увеличивая диурез, они уменьшают ОЦК, соответственно венозный ее возврат к сердцу и нагрузку на миокард, уменьшают застойные явления в легких. Тиазиды, кроме того, непосредственно расслабляют стенку сосудов: изменяются обменные процессы в клеточных мембранах артериол, в частности снижается концентрация ионов натрия, что приводит к уменьшению набухания и снижению периферического сопротивления сосудов. Под влиянием тиазидов меняется реактивность сосудистой системы, снижаются прессорные реакции на сосудосуживающие вещества (адреналин и др.) и усиливается депрессорная реакция на ганглиоблокирующие средства.

Калийсберегающие диуретики также увеличивают выделение ионов натрия, но вместе с тем уменьшают выделение ионов калия. Они действуют в области дистальных канальцев в местах, где обмениваются ионы натрия и калия. По силе и продолжительности эффекта они значимо уступают «петлевым», но не вызывают гипокалиемии. Основные представители этой группы препаратов — спиронолактон, триамтерен — различаются по механизму действия. Спиронолактон — антагонист альдостерона, и его терапевтическая активность тем выше, чем больше уровень и продукция в организме альдостерона. Триамтерен не является антагонистом альдостерона, под влиянием этого препарата проницаемость оболочек клеток эпителия дистальных канальцев избирательно снижается для ионов натрия; последний остается в просвете канальца и удерживает воду, что приводит к увеличению диуреза.

Препараты группы осмодиуретиков — единственные, не «блокируют» мочеобразование. Они, фильтруясь, повышают осмотическое давление «первичной мочи» (клубочкового фильтрата), чем препятствуют реабсорбции воды в проксимальных канальцах. Наиболее активные осмотические диуретики (маннит и др.) применяют для того, чтобы вызвать форсированный диурез при острых отравлениях (барбитуратами, салицилатами и др.), острой почечной недостаточности, а также при острой сердечной недостаточности у больных со сниженной почечной фильтрацией. В качестве дегидратирующих средств их назначают при отеке мозга.

Применение ингибиторов карбоангидразы в качестве диуретических средств обусловлено угнетением активности этого фермента в почках (главным образом в проксимальных почечных канальцах). В результате снижается образование и последующая диссоциация угольной кислоты, уменьшается реабсорбция ионов бикарбоната и ионов Na + эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выведение воды (усиливается диурез). При этом повышается pH мочи и компенсаторно, в ответ на задержку ионов H + , увеличивается обменная секреция ионов К + . Кроме этого уменьшается выведение аммония и хлора, развивается гиперхлоремический ацидоз, на фоне которого препарат перестает действовать.

Диуретики

Тело человека на 60 % состоит из воды [1]. В живых организмах вода находится в виде внеклеточной и внутриклеточной жидкости. Количество внеклеточной жидкости должно оставаться почти постоянным, чтобы клетки функционировали должным образом. Жидкости человека содержат различные соли, концентрация которых точно регулируется. Если концентрация солей становится слишком сильной или слишком слабой, возникают метаболические нарушения [2]. Наиболее важными солями крови человека являются натрий и калий. Внеклеточная жидкость содержит преимущественно натрий, а внутриклеточная жидкость — калий. Оба необходимы для нормального функционирования клетки. Солевой баланс в организме можно легко измерить по плазме. [3,4]. Количество натрия в плазме обычно составляет около 3,2 г/л, или около 140 миллимоль/л (ммоль/л) [4]. Уровень калия в плазме относительно низок (0,15 г/л), но имеет большое значение для обмена веществ. Эталонные значения калия составляют 3,3–4,9 ммоль/л [3].

Функция почек заключается в удалении посторонних веществ, отходов и поддержании стабильного баланса жидкости и электролитов в организме. Поэтому почки являются основным регулятором жидкостного и электролитного баланса организма: они производят до 180 литров сильно разбавленной первичной мочи (так называемой ранней мочи), состоящей из воды и электролитов. Частично эта моча возвращается в кровоток, а остатки выводятся из организма в виде мочи. Диуретики — это лекарственные препараты, механизм действия которых основан на предотвращении обратной абсорбции электролитов и воды в почках. В результате секреция воды и солей с мочой повышается [5].

К диуретикам относятся несколько различных лекарственных препаратов, которые отличаются друг от друга, помимо прочего, химической структурой и механизмом действия. Диуретики подразделяются на тиазидные диуретики и их производные, короткодействующие солевые диуретики, калийсодержащие и другие диуретики [5].

К диуретикам тиазидной группы относится гидрохлоротиазид. Фуросемид и буметанид являются короткодействующими солевыми (петлевыми) диуретиками. Спиронолактон, триамтерен и амилорид являются калийсберегающими диуретиками. К другим диуретикам относятся, например, ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид и дорзоламид), а также осмотические диуретики, такие как маннитол, который вызывает водный диурез [5].

Применение в медицине

Диуретики применяются в лечении повышения артериального давления, сердечной недостаточности и отеков, а также других состояний [5, 6]. Для лекарственной терапии повышения артериального давления используются диуретики, которые повышают экскрецию натрия и хлорида с мочой [3]. Лечение сердечной недостаточности при помощи диуретиков направлено на снижение содержания воды и солей в организме человека, при этом также снижается объем циркулирующей крови.

Солевые диуретики применяются особенно в тех ситуациях, когда требуется быстрый и эффективный диурез. К этим ситуациям относится лечение отека легких, гипертензивных кризов и отравлений. [5] Солевые диуретики также применяются для лечения сердечной недостаточности [6].

Эффективность калийсберегающих диуретиков выражена меньше, по сравнению с другими диуретиками. Таким образом, при лечении повышения артериального давления они применяются в сочетании с тиазидными диуретиками. Калийсберегающие диуретики используются в качестве основного средства лечения, например, цирроза печени.

Свойства и механизм действия

Свойства различных диуретиков отличаются друг от друга [5]. Солевые диуретики обладают более высокой эффективностью, по сравнению с тиазидными диуретиками, тогда как калийсберегающие диуретики менее эффективны, чем другие диуретики [3]. Кроме того, различаются механизмы действия разных классов диуретиков [5].

Тем не менее, в целом можно отметить, что диуретики предотвращают реабсорбцию электролитов и воды в почках, в результате чего повышается экскреция мочи и электролитов.

Тиазидные диуретики повышают экскрецию натрия, калия, хлорида и воды. Кроме того, солевые диуретики также увеличивают экскрецию кальция с мочой. Среди калийсберегающих диуретиков спиронолактон повышает экскрецию натрия и воды с мочой и в то же время снижает экскрецию калия с мочой. Триамтерен и амилорид ингибируют реабсорбцию натрия в почках и снижают экскрецию калия с мочой.

Целевые эффекты

Диуретики выводят воду и соли [5] из организма, поэтому они используются для снижения массы в тела в соревновательных видах спорта с весовыми категориями [7].

Диуретики также могут быть использованы при попытке скрыть присутствие допинговых препаратов в моче, поскольку они повышают количество выделяемой мочи, в связи с чем концентрация других веществ в моче снижается. Определенные диуретики могут изменять pH мочи, при этом допинговые препараты могут не выделяться с мочой.

Побочные эффекты

Применение диуретиков в больших дозах может вызвать тяжелое обезвоживание и гиповолемию в организме. Это означает, что объем крови уменьшается ниже нормы [5, 6]. Побочные эффекты, вызываемые тиазидными диуретиками, включают, помимо прочего, дисбаланс жидкости и электролитов [5].

Наиболее выраженным побочным эффектом тиазидных диуретиков является гипокалиемия, то есть уменьшения содержания калия в крови ниже нормы. Тиазидные диуретики в больших дозах могут привести к развитию обезвоживания и гипотонии, то есть чрезмерному снижению артериального давления.

Применение в больших дозах может привести к ухудшению течения сахарного диабета и повышению риска развития подагры [5], поскольку тиазиды могут ослаблять толерантность к глюкозе и увеличивать абсорбцию мочевого урата. [2, 3]. Таким образом, уровни глюкозы и урата в крови могут повышаться во время терапии тиазидными диуретиками [5]. Другие побочные эффекты включают различные симптомы нарушения работы нервной системы (головокружение, головную боль, повышенную утомляемость) и желудочно-кишечного тракта (рвоту, тошноту). Однако такие симптомы появляются редко [5].

Побочным эффектом короткодействующих солевых диуретиков, помимо обезвоживания, является дисбаланс жидкости и электролитов, в частности гипокалиемия [5]. Короткодействующие солевые диуретики, подобно тиазидным диуретикам, также могут ухудшить течение сахарного диабета и привести к повышению риска развития подагры.

Наиболее значимым побочным эффектом калийсберегающих диуретиков является гиперкалиемия, то есть состояние, при котором отмечается чрезмерное повышение уровня калия в крови [5]. Гиперкалиемия может привести к смертельному исходу.

Salla Ruuska (Салла Рууска)
Доктор наук, фармацевт

Механизм действия калийсберегающих диуретиков

Калийсберегающие диуретики снижают экскрецию калия почками и оказывают свое действие в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек, вызывая слабый диуретический эффект. По своей структуре относятся к разным химическим соединениям. Основными представителями этой группы препаратов являются триамтерен, спиронолактон, амилорид.

Механизм действия

Механизм действия калийсберегающих диуретиков связан с блокирующим эффектом натриевых каналов эпителиальных клеток почек. Триамтерен блокирует мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен повышает концентрацию натрия в просвете канальцев и снижает потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей.

Фармакокинетика

Длительный прием ЛС может привести к снижению экскреции мочевой кислоты. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность. Из-за слабого диуретического действия триамтерен практически не применяют как самостоятельное средство для лечения отечного синдрома и АГ.

Место в терапии

Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают. Триамтерен обладает также хорошим эффектом в терапии псевдогиперальдостеронизма (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови.

Переносимость и побочные эффекты

Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому триамтерен противопоказан при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в частности ингибиторов АПФ, или ЛС, содержащих калий). Наиболее частыми побочными эффектами триамтерена являются тошнота, рвота, запоры, головная боль, головокружение, судороги икроножных мышц, дискразий крови.

Противопоказания и предостережения

У больных циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (ЛС плохо растворим, и может давать осадок в моче).

Механизм действия

77) Калийсберегающие диуретики. Механизмы действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты. Основные принципы назначения диуретиков

Калийсберегающие диуретики. Препараты этого класса являются относительно слабыми диуретиками. Они препятствуют физиологической реабсорбции Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках кортикального отдела. Калийсберегающие диуретики уменьшают экскрецию К+, снижая, тем самым, риск гипокалиемии. Их применяют с целью поддержания нормального уровня калия в сыворотке крови, а также при избытке альдостерона (первичный или вторичный гиперальдостеронизм). В эту группу входят представители двух групп лекарственных средств: 1) антагонисты альдостерона (например, спиронолактон) и 2) препараты, непосредственно уменьшающие проницаемость собирательных протоков для Na+, действие которых не зависит от альдостерона (например, триамтерен и амилорид).Na+-K+ -обменом в собирательных трубках можно объяснить лишь небольшую часть обратного всасывания натрия, поэтому с помощью монотерапии этими препаратами не удается получить клинически значимый диурез. Эти средства скорее применяют в комбинации с петлевыми и тиа-зидными диуретиками для получения дополнительного мочегонного действия, а также для профилактики клинически значимой гипокалиемии.

Спиронолактон представляет собой синтетический стероид, который конкурирует с цитоплазматическими рецепторами к альдостерону, угнетая, тем самым, альдостерон-чувствительные Ыа+-каналы. Поскольку реабсорб-ция Na+ через этот канал подавлена, отрицательный потенциал в просвете канальцев отсутствует; это препятствует экскреции ионов К+ и Н+ в дис-тальных участках нефрона, поэтому ионы К+ и Н+ остаются в кровотоке.

Показания к назначению калийсберегающих диуретиков; гипокалиемия,сердечная недостаточность,артериальная гипертензия(в комбинации с тиазидами).Первичный(опухоль)и вторичный гиперальдостеронизм(сердечная недостаточность)-спиронолактон. Отравление литием- триамтерен.

Нежелательные эффекты; гиперкалиемия,гипохлоремический ацидоз,гинекомастия,импотенция нарушение менструального цикла(спиронолактон).Диарея,гастрит,язва желудка с кровотечение(спиронолактон).Кожная сыпь,тромбоцитопения.,Тремор,атаксия(спиронолактон). Гипотензия,острая почечная недостаточность,нефрит,макроцитарная анемия,мочекаменная болезнь(триамтерен).

Общие принципы назначения диуретиков.

1)суточный диурез при лечении не должен превышать 2-2,5 л.Рациональный выбор с учетот

-выраженности отечного синдрома.

-состояние исходного электролитного баланса.

-особенностей фармакологической характеристики диуретика,и его нежелательных эффектов(назначение в первой половине дня)

4)в ургентных случаях- в.в введение сильных быстродействующих диуретиков

5)контроль и коррекция электролитного и кислотно-щелочного равновесия.

1. Альфа-, бета-адреномиметики. Классификация. Фар-макокинетика. Фармакодинамика. Применение в кли-нике. Нежелательные эффекты.

2. Этиловый спирт. Фармакокинетика и фармакодинами-ка. Применение в медицинской практике. Отравление этиловым спиртом и его лечение. Алкоголизм, его со-циальные аспекты. Принципы фармакотерапии

3. Цефалоспорины. Классификация. Механизм действия. Антибактериальный и химиотерапевтический спектры препаратов отдельных поколений. Фармакокинетика. Нежелательные эффекты.

ТРИАМТЕРЕН (TRIAMTERENE) ОПИСАНИЕ

Калийсберегающий диуретик. Уменьшает проницаемость клеточных мембран дистальных канальцев для ионов натрия и усиливает их выведение с мочой без увеличения выделения ионов калия. Секреция калия в дистальных канальцах понижается. Уменьшает гипокалиемию, вызываемую тиазидными диуретиками, и усиливает диуретический эффект последних. Диуретическое действие после приема внутрь отмечается через 15-20 мин. Максимальный эффект - через 2-3 ч, длительность действия - 12 ч.

Фармакокинетика

После приема внутрь триамтерен очень быстро абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания вариабельна. Триамтерен проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Биодоступность составляет около 50%.

Связывание с белками плазмы - около 60%. Интенсивно метаболизируется и выводится главным образом с мочой в виде метаболитов и в некотором количестве - в неизмененном виде.

T 1/2 составляет около 2 ч.

Показания активного вещества ТРИАМТЕРЕН

Отечный синдром различного генеза (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени), артериальная гипертензия, профилактика гипокалиемии на фоне применения салуретиков.

Режим дозирования

Внутрь взрослым - 150-250 мг/сут или по 100 мг 2 раза/сут после еды в первой половине дня. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Для детей начальная доза - 1-2 мг/кг массы тела 2 раза/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диспептические симптомы, сухость во рту.

Со стороны водно-электролитного баланса: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение концентрации мочевой кислоты в крови, образование камней в почках (т.к. триамтерен плохо растворим и может давать осадок в моче); редко - обратимая почечная недостаточность, обусловленная острым интерстициальным нефритом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Противопоказания к применению

Печеночная и/или почечная недостаточность, период лактации, повышенная чувствительность к триамтерену.

Применение при беременности и кормлении грудью

При необходимости применения при беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

Применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности. При применении у пациентов с циррозом печени возможно повышение риска развития мегалобластной анемии.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Особые указания

Не рекомендуется применять при гиперкалиемии, одновременно с другими калийсберегающими диуретиками (в т.ч. с амилоридом, спиронолактоном, комбинированными препаратами, содержащими триамтерен), заменителями соли, содержащими калий.

С осторожностью применять у пациентов с подагрой, указаниями в анамнезе на мочекаменную болезнь.

При применении у пациентов с циррозом печени возможно повышение риска развития мегалобластной анемии.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами потенцируется антигипертензивное действие триамтерена.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия.

При одновременном применении с препаратами калия, другими калийсберегающими диуретиками, заменителями поваренной соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии.

При одновременном применении с диклофенаком описан случай нарушения функции почек.

При одновременном применении с индометацином возможно развитие острой почечной недостаточности; с кандесартаном, лозартаном, эпросартаном - возникает риск развития гиперкалиемии; с ранитидином - возможно уменьшение абсорбции и диуретического эффекта триамтерена.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Читайте также: