Митотан. Феохромоцитома и избыток катехоламинов

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Феохромоцитома — это редкий тип опухоли, которая возникает в надпочечниках, в частности, из определенных хромаффинных клеток в центре надпочечника, составляющих мозговое вещество. Эти клетки секретируют гормоны — адреналин и норэпинефрин, поэтому феохромоцитома постоянно вырабатывает их в избытке. Это и формирует основные клинические проявления при данном варианте опухоли.

Феохромоцитомы возникают в одном из двух надпочечников, расположенных над почками в задне-верхней части живота. Параганглиомы — это аналогичные опухоли, которые образуются в параганглиях (нервных пучках) по всему телу. Под микроскопом феохромоцитома и параганглиома выглядят одинаково. Они называются по-разному в основном только в зависимости от местоположения. Примерно 80-85% всех феохромоцитом/параганглиом локализуются в мозговом веществе надпочечников.

Приблизительно 15–20 % локализуются за пределами этой области в грудной клетке, сердце, брюшной полости, тазу, мочевом пузыре, на шее или основании черепа. Параганглиомы головы и шеи, а иногда и других локализаций, неактивные. Это означает, что они не продуцируют высокого уровня адреналина или норадреналина.

Причины

У большинства пациентов феохромоцитомы/параганглиомы возникают случайно, по неизвестным причинам (спорадически). Примерно в 35% случаев опухоли могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу. Некоторые наследственные случаи могут возникать как часть другого заболевания, например, это:

множественная эндокринная неоплазия типов 2a и 2b,

синдром фон Хиппеля-Линдау,

нейрофиброматоз типа 1,

синдром наследственной параганглиомы-феохромоцитомы,

семейная изолированная феохромоцитома.

Большинство опухолей этого типа можно лечить с помощью целенаправленной хирургии.

Симптомы феохромоцитомы

У некоторых людей с феохромоцитомой симптомы могут отсутствовать (бессимптомное течение). Высокое кровяное давление (гипертония) — наиболее частый признак, связанный с этой опухолью. Высокое кровяное давление может присутствовать всегда или возникает в форме тяжелых кризов. Люди могут испытывать хронические эпизоды высокого кровяного давления, часто приводящие к головным болям, нерегулярному сердцебиению (тахикардии) и обильному потоотделению (потливость). Частота этих эпизодов варьируется от нескольких раз в день до пары раз в месяц.

Симптомы, связанные с феохромоцитомами, возникают из-за высвобождения определенных гормонов, известных как катехоламины (например, норэпинефрин и адреналин). Высвобождение избыточного количества катехоламинов приводит к повышению артериального давления и другим характерным симптомам опухоли.

Дополнительные симптомы, возникающие реже, могут включать:

боль в груди или животе,

слабость и потерю веса.

Также могут возникать приступы тревоги или паники. Некоторые люди испытывают выраженное снижение артериального давления при резком вставании, что иногда приводит к головокружению (ортостатическая гипотензия). У некоторых людей с феохромоцитомой могут быть трудности с расщеплением (метаболизмом) углеводов и может развиться диабет.

Возможные осложнения и риски

Если их не лечить, опухоли могут прогрессировать и вызывать серьезные, опасные для жизни осложнения, включая заболевание сердечной мышцы (кардиомиопатию), кровоизлияние в головной мозг (инсульт) или скопление жидкости в легких (отек легких). Некоторые люди впервые узнают о диагнозе после сердечного приступа (инфаркта миокарда).

Приблизительно 15% феохромоцитом могут быть канцерогенными (метастатическими, что означает распространение в другие части тела). Вненадпочечниковые параганглиомы чаще метастазируют, чем надпочечниковые феохромоцитомы. Метастатические формы могут распространяться (метастазировать) в различные области тела, включая лимфатические узлы, печень, легкие и кости.

Диагностика

Диагноз феохромоцитомы можно заподозрить на основании подробного анамнеза пациента (включая предыдущие случаи опухоли в семье), тщательного клинического обследования и выявления характерных признаков — пароксизмальные приступы, артериальная гипертензия, не поддающаяся обычному лечению и т. д.

Анализ крови и/или мочи может подтвердить диагноз секретирующей феохромоцитомы/параганглиомы путем обнаружения повышенного уровня катехоламинов или их метаболитов в моче и крови (плазме). Метаболиты являются побочными продуктами катехоламинов, которые образуются, когда организм расщепляет (метаболизирует) катехоламины.

Методы визуализации — компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), применяются для определения конкретного местоположения и размера опухоли. МРТ является предпочтительным методом визуализации для беременных женщин с подозрением на феохромоцитому/параганглиому.

Как лечить феохромоцитому

Диагностика и терапевтическое лечение феохромоцитомы проводятся эндокринологом совместно с онкологом. Конкретные терапевтические процедуры и вмешательства могут различаться в зависимости от множества факторов:

расположения в тканях;

является ли она локализованной или распространенной (метастазирует);

присутствие или отсутствие определенных симптомов;

возраст человека и общее состояние здоровья;

и/или дополнительные элементы.

Решения, касающиеся использования конкретных схем приема лекарств и/или других методов лечения, должны приниматься врачами и другими членами медицинской бригады после тщательной консультации с пациентом с учетом специфики случая; подробное обсуждение потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные эффекты и долгосрочные последствия; предпочтение пациента; и другие соответствующие факторы.

Хирургия является основным методом лечения феохромоцитомы/параганглиомы. Приблизительно 80-85% опухолей успешно удаляются хирургическим путем. В случае вненадпочечниковых параганглиом может быть выполнено хирургическое удаление одного или обоих надпочечников (адреналэктомия) или другой локализации.

Наиболее распространенным хирургическим методом лечения феохромоцитомы надпочечников является лапароскопическая адреналэктомия. Во время этой процедуры в брюшной полости делается небольшой разрез, через него вводится небольшая трубка (лапароскоп) и опухоль удаляется. У пациентов, у которых удалены оба надпочечника, небольшое количество наружного слоя надпочечников (или коры надпочечников) может быть оставлено для сохранения нормальной продукции глюкокортикоидов (так называемая операция с сохранением коры). Это может уменьшить последующие осложнения, вызванные дефицитом глюкокортикоидов, у пациентов, нуждающихся в удалении обоих надпочечников.

Перед операцией больных необходимо лечить альфа-адреноблокаторами и, возможно, бета-адреноблокаторами, чтобы свести к минимуму эффекты гормонов надпочечников. Блокаторы альфа-адренорецепторов используются для контроля высокого кровяного давления (гипертонии). У некоторых пациентов для лечения учащенного сердцебиения (тахикардии) могут быть добавлены бета-адреноблокаторы.

Хирургия может быть использована для лечения случаев метастатической феохромоцитомы/параганглиомы. Лучевая терапия, при которой для нацеливания и уничтожения раковых клеток применяют радиацию, а также определенные комбинации противоопухолевых препаратов (химиотерапия), могут применяться для лечения пациентов с метастатической или неоперабельной феохромоцитомой. В случаях, когда хирургическое вмешательство не может удалить всю пораженную ткань, может быть полезным периодическое уменьшение метастазированной ткани (уменьшение объема). Людям, у которых операция не удаляет всю пораженную ткань, возможно, потребуется принимать лекарства для контроля высокого кровяного давления.

Врачам


Катехоламины-физиологически активные вещества, относящиеся к биогенным моноаминам; являются медиаторами (норадреналин, дофамин) и гормонами (адреналин, норадреналин) симпатоадреналовой системы. Основные регуляторные влияния симпатоадреналовой системы осуществляются через мозговое вещество надпочечников и адренергические нейроны.

Адреналин:

Гормон, синтезирующийся хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Действие адреналина связано с влиянием на α- и β-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервных волокон.

Действие адреналина увеличивает ЧСС, увеличивает АД, уменьшает отток крови к внутренним органам, увеличивает приток крови к скелетным мышцам, увеличивает уровень глюкозы в крови, заставляет печень и клетки мышц расщеплять гликоген и вырабатывать глюкозу и др.

Адреналин оказывает стимулирующее воздействие на ЦНС, хотя и слабо проникает через гематоэнцефалический барьер. Он повышает уровень бодрствования, психическую энергию и активность, вызывает психическую мобилизацию, реакцию ориентировки и ощущение тревоги, беспокойства или напряжения, генерируется при пограничных ситуациях.

Адреналин также оказывает выраженное противоаллергическое и противовоспалительное действие, тормозит высвобождение гистамина, серотонина, кининов и других медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, понижает чувствительность тканей к этим веществам.

Адреналин вызывает повышение числа лейкоцитов в крови.

Также адреналин вызывает повышение числа и функциональной активности тромбоцитов, что, наряду со спазмом мелких капилляров, обуславливает гемостатическое (кровоостанавливающее) действие адреналина

Норадреналин:

Представляет собой катехоламин, который продуцируют преимущественно постганглионарные клетки симпатической нервной системы, и в меньшей степени - клетки мозгового слоя надпочечников, медиатор вегетативной нервной системы , действующий непосредственно в области пресинаптического окончания. Относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга. Является предшественником адреналина.

Норадреналин является медиатором как голубоватого пятна ствола мозга, так и окончаний симпатической нервной системы. Количество норадренергических нейронов в ЦНС невелико (несколько тысяч), но у них весьма широкое поле иннервации в головном мозге.

Действие норадреналина связано с преимущественным влиянием на α-адренорецепторы. Норадреналин отличается от адреналина гораздо более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, значительно меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым действием на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствием выраженного гипергликемического, липолитического и общего катаболического эффекта). Норадреналин в меньшей степени повышает потребность миокарда и других тканей в кислороде, чем адреналин.

Норадреналин принимает участие в регуляции артериального давления и периферического сосудистого сопротивления. Кардиотропное действие норадреналина связано со стимулирующим его влиянием на β-адренорецепторы сердца

Дофамин:

Нейромедиатор, синтезирующийся в хромаффинных клетках специфических структур головного мозга, а также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками). Дофамин является предшественником норадреналина и адреналина в их биосинтезе.

Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП). Он выделяется при получении удовольствия. Как и у большинства таких факторов, у дофамина существуют наркотические аналоги, например, амфетамин, экстази, эфедрин.

В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК. В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора, угнетающего секрецию ряда гормонов.

Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов. Он повышает систолическое артериальное давление. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений. Увеличивается сердечный выброс. Частота сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина. Потребность миокарда в кислороде под влиянием дофамина повышается.

Дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию. Однако в больших концентрациях может вызывать сужение почечных сосудов. Ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.

Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра, и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.


Индоламины.

  • nМетанефрин, норметанефрин: промежуточные метаболиты адреналина и норадреналина.
  • nВанилилминдальная кислота (VМА) - основной метаболит адреналина и норадреналина
  • nГомованилиновая кислота (НVА) - основной метаболит дофамина.
  • n5-гидроксииндолуксусная кислота (5-НIАА) - основной метаболит серотонина.


Онкология.

  • Инфаркт миокарда,
  • сердечная недостаточность, аритмия, тахикардия, падение АД или остановка кровообращения во время введения в общую анестезию, шок, нарушение мозгового кровообращения,
  • почечная недостаточность,
  • гипертоническая энцефалопатия,
  • ишемический колит,
  • расслаивающая аневризма аорты,
  • у беременных: лихорадка, эклампсия, шок, смерть матери или плода.
  • И др.
  • феохромоцитомы надпочечникового происхождения: рост уровня и адреналина и норадреналина, а также их промежуточных и конечных метаболитов.
  • вненадпочечниковые опухоли (параганглиома, ганглионеврома, нейробластома и др.): повышается обычно только содержание норадреналина, норметанефрина.
  • Радикальное удаление опухоли: всегда сопровождается быстрой нормализацией показателей,
  • Рецидивирование процесса: приводит к повторному подъему концентрации катехоламинов в крови.

Кардиология.


Артериальная гипертензия. Симпатическая часть ВНС является важнейшей системой регуляции системного АД. Относится к кратковременным механизмам регуляции давления крови. Важность ВНС также определяется тем, что она влияет сразу на 2 параметра, определяющих величину АД – силу сердечных сокращений, то есть насосную функцию сердца, и тонус резистивных периферических сосудов.

Физиологическая действие катехоламинов на сердечно-сосудистую систему.


Основные причины повышения уровня адреналина и нор-адреналина
Основные причины снижения уровня адреналина и нор-адреналина
в крови
в моче
в крови
в моче
феохромацитома; -гипертонический криз;

-стрессы; -нейробластома; -ганглионеврома; -гипогликемия; -острый инфаркт миокарда;

-прием кофеина, этанола, теофиллина, резерпина, введение инсулина, кортизона
-феохромацитома -гипертонические кризы, кроме диэнцефальных;

- нейро- и ганглионейробластома; -длительные маниакально

-депрессивные состояния;

-острый период инфаркта миокарда; -любые заболевания, протекающие с выраженным болевым синдромом;

-стрессы;

-после введения инсулина, АКТГ, кортизона;
- терапия клонидином. Недостаточная секреция адреналина и норадреналина как самостоятельная эндокринная патология не встречается.
-вегетативные нейропатии, в том числе диабетическая;

- паркинсонизм;

-коллагенозы;

-острые лейкозы (особенно у детей вследствие дегенерации хромаффинной ткани); -гипертонические кризы,связанные с поражением диэнцэфальной области;


Диагностическое значение уровня катехоламинов и их метаболитов. Неадекватные длительные гиперкатехоламинемия или гипокатехоламинемия, обусловленные нарушением синтеза, секреции, инактивации или выведения катехоламинов, а также изменение чувствительности адренорецепторов тканей к отдельным катехоламинам ведут к нарушению физиологического баланса формирующих АД факторов, развитию стойких патологических гипер- или гипотензивных состояний.

Особенно опасны длительные гиперкатехоламинемии, в результате повышенной продукции или активности (например, вследствие генетического дефекта рецепторного аппарата) катехоламинов развивается стойкая артериальная гипертензия, характеризующаяся кризовым течением, гипертрофия миокарда с последующей миогенной дилатацией. Причинами этих патологических состояний:

Катехоламины стимулируют спазм подкожных и висцеральных сосудов, слизистых оболочек и почек путем взаимодействия с a-адренорецепторами, тем самым повышается общее периферическое сопротивление (ОПС)

Воздействия катехоламинов на сердечную мышцу (опосредовано через b1-адренорецепторы) приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, усилению сократимости миокарда и увеличению скорости проведения возбуждения.

Катехоламины увеличивают также минутный объем сердца путем стимулирования веноконстрикции, увеличения венозного возврата и силы сокращения предсердий, тем самым вызывая увеличение диастолического объема, а следовательно, и длины волокон.

При повышении АД в системе приносящих артерий почек меняется фильтрационная способность клубочков, запускается механизм ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС), в результате увеличивается ОЦК , а также один из продуктов( ангиотензин II) оказывает прямое вазоконстрикторное действие.

Психоневрология.

  • Моноамины и индолилалкиламины очень важный класс нейромодуляторов.
  • Дофамин — тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора ацетилхолина. способствует как повышенному настроению и эмоциональному удовлетворению, так и нестандартной активности головного мозга (в том числе, вероятно, и творческой).
  • Норадреналин — вызывает накопление в клетке ионов Са 2+ (через α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий. Это стимулирует память, целесообразное поведение, эмоции и мышление. Введение веществ, которые уменьшают накопление КА в нервных клетках (резерпин), резко снижает активность мозга. Норадреналин выделяется из симпатических нервных окончаний в синапс и затем в кровь при гневе, ярости, психологической мобилизации
  • главная роль отводится дегенерации дофаминергических нейронов компактной зоны черной субстанции,
  • в меньшей степени – норадренергических нейронов голубого пятна.

Депрессии, согласно данным ВОЗ, в настоящий момент являются одним из наиболее распространённых психопатологических нарушений. Клиническая картина депрессивного синдрома характеризуется основной триадой симптомов: известной уже много лет: пониженное, подавленное настроение, идеаторная и моторная заторможенность.

Генез аффективных расстройств обусловлен патологическим функционированием структур мозга, в частности лимбико-таламической и гипоталамо-гипофизарной. При этом лимбическая система является основным координатором, образующим интегративную цепь, через которую кортикальные центры регуляции эмоций посылают импульсы к гипоталамусу, а гипоталамические импульсы передаются гиппокампу.

Одним из ведущих нейрохимических механизмов формирования депрессий:

nявляется истощение катехоламиновой нейротрансмиттерной системы. Кроме того, формирование аффективных расстройств обусловлено дисбалансом (гипо-, гипер- или дисфункция) взаимодействий между норадренергической, серотонинергической, а также пептидергической системами.

Диагностическое значение для выявления причин развития депрессивного состояния, а также оценки проводимой терапии имеют метаболиты катехоламинов и серотонина:

Митотан. Феохромоцитома и избыток катехоламинов

Гормоны стресса. Нарушения синтеза глюкокортикостероидов

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система вырабатывает гормоны надпочечника: глюкокортикостероиды и эпинефрин. Они оказывают эффект, определяемый термином «общий адаптационный синдром». В 1940-х гг. Ганс Селье впервые употребил этот термин для описания адреналинового ответа на ситуацию «бороться или бежать». Эта концепция гормонально-регулируемой адаптации к условиям острого физиологического стресса, например при травме, кровопотере, соматической инфекции или воздействии окружающей среды, обеспечивает основу для понимания различного действия глюкокортикостероидов и катехоламинов.

При стрессе гормон гипоталамуса, кортикотропин-рилизинг гормон (CRH), приводит к выбросу гипофизарного адренокортикотропного гормона, что обеспечивает повышенную выработку кортизола в зоне веретенных клеток надпочечников. Симпатическая нервная система высвобождает нейронный норэпинефрин и секреты эпинефрина из надпочечниковых медулл.

Кортизол усиливает синтез эпинефрина и повышает чувствительность периферических тканей к действию катехоламинов. Общий эффект глюкокортикостероидов и катехоламинов заключается в подготовке организма к высокой физической или стрессовой активности: повышается гликонеогенез и липолиз, мобилизуется доставка энергии в мышцы, активируется ЦНС, повышается артериальное давление, подавляется воспаление и задерживается заживление ран.

Симпатическая нервная система усиливает эти эффекты, увеличивая давление крови, учащая пульс, повышая содержание глюкозы в крови, липолиз, активируя ЦНС, вызывая прилив крови в мышцы, усиливая коагуляцию и тромбоцитарную активность.

Длительный избыток «стрессовых» гормонов может привести к различным физиологическим нарушениям. Краткосрочная активация «стрессовых» гормонов может быть полезной, но избыток этих гормонов в течение продолжительного времени может привести к гормональным расстройствам в форме общего адаптационного синдрома, включающего:

- хроническое подавление функции лимфоцитов глюкокортикостероидами, предрасполагающее к инфекциям, в том числе паразитарным и грибковым;
- хронический избыток контринсулярных гормонов, что может привести к сахарному диабету;
- гипертензию.

глюкокортикостероиды

У глюкокортикостероидов имеются и малоизученные побочные эффекты:
- стимуляция резорбции костей;
- подавление кишечной абсорбции Са2+;
- подавление выработки гонадотропина;
- накопление и перераспределение жировых тканей;
- влияние на эффекты вазопрессина в почках.

Половые стероиды — важные анаболические гормоны для костей, их комбинированный с глюкокортикостероидами эффект на гонадотропины, баланс Са2+ и физиологию костей является фактором риска остеопороза как для мужчин, так и для женщин.

Дефицит глюкокортикостероидов даже в отсутствие стресса приводит к глубоким патофизиологическим нарушениям. Глюкокортикостероидная недостаточность возникает вследствие:
- гипоталамо-гипофизарных заболеваний, ведущих к пониженной секреции АСТН;
- разрушения коры надпочечников аутоиммунными процессами (болезнь Аддисона), разрушающими новообразованиями, инфарктом или инфекциями;
- подавления функций системы ГГН из-за избыточного или длительного лечения экзогенными глюкокортикостероидами воспалительных, аутоиммунных или аллергических заболеваний (ятрогенная надпочечниковая недостаточность).

Все эти синдромы сопровождаются клиническими признаками дефицита глюкокортикостероидов: плохой аппетит, потеря массы тела, усталость, головная боль, артралгия и сниженный сердечнососудистый резерв.

Однако у пациентов с недостаточностью отсутствуют:
- дефицит надпочечникового солесберегающего гормона альдостерона, т.к. он поддерживается ренин-ангиотензиновой системой;
- компенсаторные повышения АСТН и относящийся к ним гипофизарный меланоцитостимулирующий гормон, который приводит к повышению пигментации кожи.

Более того, у пациентов с первичным дефицитом надпочечниковых гормонов (болезнь Аддисона) из-за недостатка альдостерона наблюдается пониженное артериальное давление и гиперкалиемия.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников

В лекции представлен современный алгоритм обследования пациентов с инциденталомой надпочечников, рассмотрены основные принципы лабораторной, инструментальной диагностики и параметры динамического наблюдения.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Инциденталома надпочечника – случайно выявленное объемное образование надпочечника, требующее нозологической конкретизации. Термин «инциденталома» надпочечника является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании. Выявленное образование может:

  • оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производить различные гормоны;
  • исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность;
  • быть злокачественным или доброкачественным.

«Эпидемия» инциденталом надпочечника напрямую связана с широким распространением и использованием ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

По данным сводной аутопсийной статистики распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6%. По данным КТ «случайные» образования надпочечника выявляются приблизительно у 4% обследованных пациентов. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7% (табл.1).

Таблица 1. Эпидемиологическая встречаемость различного типа опухолей при случайном их выявлении (сводные данные литературы), %

Гормонально-активные аденомы (субклинический гиперкортицизм)

Ганглионейрома, нейробластома, шваннома

Липома, лейомиома/саркома, паразитарная киста (эхинококк), гемангиома, гамартома, гематома, тератома, гранулема различной этиологии, псевдонадпочечниковые образования (исходящие из других органов)

  • При выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано исключение/подтверждение гормональной активности образования, которая может проявляться гиперкатехоламинемией, эндогенным гиперкортицизмом (ЭГ), первичным гиперальдостеронизмом.
  • Лабораторная диагностика состоит из 2 этапов: в качестве первичного исследования выбирается тест, обладающий наибольшей чувствительностью в отношении определенного спектра синтезируемых гормонов. Если первичный высокочувствительный тест отрицает гормональную опухолевую активность, необходимости во втором этапе гормональных исследований нет. Если же первичный тест выявил гормональную активность или получены сомнительные результаты, необходимо подтверждение автономной опухолевой активности при помощи высокоспецифичного теста.

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ)

  • Всем пациентам с выявленной опухолью надпочечника рекомендовано определение кортизола в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (ПТД). Недооценка наличия гиперкортицизма (манифестного или субклинического) связана с высоким риском развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде.
  • При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола в ходе ПТД в качестве подтверждающего теста для диагностики кортизолпродуцирующей опухоли надпочечника предлагается использовать определение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в утренние часы.

Пациенты с инциденталомой надпочечника редко имеют развернутую клиническую картину гиперкортицизма. Однако биохимические признаки субклинического гиперкортицизма отмечаются примерно у 10% больных.

Наиболее удобным и чувствительным тестом при ЭГ, включая субклинический ЭГ, признан ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона. У здоровых лиц после приема препарата происходит подавление АКТГ и синтеза кортизола. При назначении низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона при синдроме эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит. Ночной тест достаточно прост и выполним в амбулаторных условиях: 1 мг дексаметазона принимается между 23 и 24 часами, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 часами. Более высокие дозы дексаметазона (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста. В таблицах 2, 3 представлены заболевания/состояния, а также влияние лекарственных средств, которые могут отразиться на результатах ПТД.

Таблица 2. Подтверждающие эндогенный гиперкортицизм тесты, применяемые в особых клинических случаях

Используемые методы исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма

Суточный анализ мочи на св. кортизол – в 1-м триместре остается в норме, повышается во 2-м и 3-м триместре, однако повышение показателя более чем в 3 раза от верхней границы нормы подтверждает диагноз. ПТД не проводится (ложноположительные результаты)

Определение показателей вечернего кортизола слюны, крови, св. кортизола в суточной моче. ПТД не проводится – прием противосудорожных препаратов приводит к ложноположительным результатам, отмена этих препаратов невозможна по жизненным показаниям

Предпочтительнее ПТД – подавление кортизола на пробе исключает диагноз, однако отсутствие снижения кортизола в ходе пробы достоверно подтвердить диагноз не может. Нормальные показатели вечернего кортизола слюны также делают диагноз маловероятным. Анализ св. кортизола в суточной моче не информативен – содержание кортизола в моче снижается при снижении клиренса креатинина до 60 мл/мин, значительно уменьшается при 20 мл/мин

Таблица 3. Лекарственные препараты, влияющие на показатели кортизола крови и изменяющие результаты фармакологических тестов, проводимых для диагностики эндогенного гиперкортицизма

Препараты, ускоряющие метаболизм дексаметазона за счет индукции фермента CYP3A4 печени

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифапин, рифампицин, этосуксимид, пиоглитазон

Препараты, замедляющие метаболизм дексаметазона за счет снижения активности фермента печени CYP3A4

Итраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин

Препараты, повышающие уровень кортизолсвязывающего глобулина (ложноположительное повышение кортизола крови)

В качестве диагностического критерия ЭГ предложено считать отсутствие подавления утреннего кортизола в ходе ПТД менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%).

При инциденталомах надпочечников определение суточного кортизола мочи обладает меньшей чувствительностью в сравнении с ПТД и вечерним кортизолом в слюне. В качестве теста, верифицирующего тип ЭГ, рекомендовано определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ (менее 10 пг/мл) подтверждает диагноз синдрома Иценко-Кушинга (кортизолпродуцирующей опухоли надпочечника).

Если при манифестном синдроме Иценко-Кушинга оперативное лечение – это метод выбора, то при субклиническим варианте синдрома (отсутствие подавления кортизола в ходе ночного ПТД при нормальных показателях кортизола в суточной моче и вечернего кортизола слюны), выбрать метод лечения сложнее. Показания к операции, опирающиеся исключительно на диагноз субклинического гиперкортицизма при доброкачественных опухолях надпочечника, дискутируются. «ЗА» операцию – молодой возраст больного, возможное отрицательное влияние субклинического гиперкортицизма на существующие у больного артериальную гипертензию, остеопороз, нарушения углеводного обмена, ожирение. «ПРОТИВ» – пожилой возраст, отсутствие заболеваний, в генезе которых может участвовать гиперкортицизм, развитие послеоперационной надпочечниковой недостаточности.

Возникновение послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности является основной причиной, из-за которой диагностика субклинического гиперкортицизма является строго обязательной. Клинические проявления являются неспецифическими для послеоперационного периода и часто схожи с другими осложнениями (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда и т.д.): отсутствие аппетита, слабость, тошнота, умеренная гипотония, вздутие живота, вечерние гектические подъемы температуры. Несвоевременно распознанные и некупированные клинические проявления могут привести к фатальному исходу.

Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контралатерального надпочечника. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры НП, требующая длительной, если не пожизненной, заместительной терапии глюкокортикоидами после оперативного лечения.

  • Недооценка наличия катехоламинсекретирующей опухоли связана с высоким риском периоперационного развития высокоамплитудных гипертензивных кризов, отека легких, фатальных аритмий, синдрома «неуправляемой гемодинамики» и внезапной сердечной смерти. Даже если клиническое течение ФХЦ/ПГ было «бессимптомным», высокий уровень циркулирующих катехоламинов во время операции приводит к гипертензивным кризам, аритмиям, синдрому «неуправляемой гемодинамики». К серьезным лечебным ошибкам приводит недооценка гиповолемического синдрома у больных с ФХЦ/ПГ.

Длительное бессимптомное течение ФХЦ/ПГ может быть объяснено внутриопухолевым метилированием активных фракций катехоламинов ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой (КОМТ). Однако, во время оперативного вмешательства, при механическом давлении на опухоль или под влиянием фармакологических препаратов, интраоперационный выброс активных фракций катехоламинов может обуславливать дебютную симптоматику ФХЦ/ПГ. В связи с этим всем пациентам с биохимически подтвержденной ФХЦ/ПГ необходимо проводить предоперационную подготовку блокаторами α-адренорецепторов (доксазозин), целью которой является нивелирование воздействия циркулирующих катехоламинов на адренорецепторы.

  • В качестве метода первичной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи. Наибольшей диагностической точностью в определении метилированных производных катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях обладает метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимический анализ. Забор крови для определения уровня метанефринов рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения. Всем пациентам с положительным результатом тестирования необходимо углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ/ПГ.

Исследования в отношении фракционированных метанефринов продемонстрировали высокие показатели чувствительности и отрицательной прогностической ценности (т.е. доли правильных отрицательных результатов диагностического теста) при ФХЦ/ПГ, близкие к абсолютным значениям (96–99%). Существенной проблемой интерпретации положительного результата теста на фракционированные метанефрины являются невысокие показатели (т.н. «серая зона»), в которые попадают и четверть пациентов с ФХЦ/ПГ, и, в гораздо большей степени, пациенты без опухоли или с опухолью надпочечника иного происхождения. В большинстве случаев причиной ложноположительного результата является нарушение техники проведения исследования или влияния лекарственных препаратов (табл. 4), что требует повторного определения показателей.

Таблица 4. Влияние лекарственных препаратов на показатели фракционированных метанефринов

Публикации в СМИ

Феохромоцитома xe "Феохромоцитома" — доброкачественная или злокачественная опухоль, происходящая из хромаффинных клеток, синтезирующих катехоламины. Хромаффинные клетки локализованы преимущественно в мозговом слое надпочечников (90% случаев), но их находят также в симпатических ганглиях, параганглиях и других органах (вненадпочечниковая локализация — 10% случаев). Клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают адреналин и норадреналин; хромаффинные клетки, расположенные вне надпочечников, синтезируют только норадреналин.

• С феохромоцитомой может также сочетаться нейрофиброматоз (см. Нейрофиброматоз).

Статистические данные. 0,3–0,7% населения, страдающего тяжёлой артериальной гипертензией; у 0,05% всех больных артериальной гипертензией. В 90% случаев опухоль имеет доброкачественную природу, в 10% — злокачественную.

Большая часть феохромоцитом — одиночные опухоли мозгового слоя надпочечников. Однако 10% расположено вне надпочечников, 1–3% — в грудной клетке или в области шеи. Около 20% — множественные.

Этиология и патогенез. Генетические аспекты: в 10% случаев наблюдают семейную форму (*171300, 1р, мутация гена PCHC, Â ). Как доминантный признак наследуются и вненадпочечниковые формы феохромоцитом (171350, Â ), и сочетание феохромоцитомы и опухоли островковых клеток (171420, Â ).

Проявления феохромоцитомы обусловлены повышенным уровнем циркулирующих катехоламинов.

Клинические проявления. Классические проявления феохромоцитомы: головные боли, сердцебиение, повышенная потливость в сочетании с выраженной артериальной гипертензией. Наличие совокупности этих четырёх проявлений позволяет с большой степенью вероятности предполагать феохромоцитому. Артериальная гипертензия в 50% случаев имеет характер кризов. В типичных случаях приступы длятся менее 1 ч, усиливаются при физической нагрузке, наркозе, мочеиспускании (что предполагает феохромоцитому мочевого пузыря) и глубокой пальпации живота.

Другие проявления • Повышенная возбудимость и тремор • Тревожные расстройства • Снижение массы тела • Абдоминальный синдром (боли, не имеющие чёткой локализации и не связанные с приёмом пищи, в сочетании с тошнотой и рвотой), часто имитирующий картину острого живота • Лихорадка, запоры, гипергликемия, ортостатическая артериальная гипотензия, повышенный обмен веществ.

Лабораторные данные

• Определение содержания катехоламинов (адреналина и норадреналина) и их метаболитов (метадреналина и ванилилминдальной кислоты) в суточной моче — для феохромоцитомы характерно их повышение. При сборе суточной мочи необходимо использовать ёмкости с тёмными стенками, подвергнутыми специальной обработке для предотвращения деградации катехоламинов. Кроме того, температура ёмкости для сбора мочи должна быть ниже комнатной. Стресс повышает концентрацию катехоламинов у здоровых лиц примерно в 2 раза; при более значительном повышении возникает подозрение на феохромоцитому.

• У больных с лёгким повышением катехоламинов полезен тест подавления клонидином. Через 3 ч после принятых внутрь 0,3 мг клонидина содержание норадреналина в крови понижается до нормального уровня у большинства здоровых лиц, но остаётся повышенным у больных с феохромоцитомой.

• Содержание катехоламинов в крови весьма вариабельно и гораздо сложнее подвергается интерпретации, чем результаты исследования суточной мочи. Тем не менее недавно проведённые исследования свидетельствуют о достаточной чувствительности для выявления феохромоцитомы методики с определением содержания в крови метадреналина.

• Хромогранин A — мономерный белок хромаффинных гранул одноимённых клеток, который накапливается и секретируется совемстно с катехоламинами. Тест выявления повышенного содержания в плазме крови хромогранина A при феохромоцитоме обладает чувствительностью 83% и специфичностью 96%. Этот маркёр иногда применяют для выявления рецидивирующей феохромоцитомы.

Инструментальные данные

• КТ или МРТ позволяет выявить до 90% опухолей, т.к. они обычно превышают 1 см в диаметре. 90% опухолей локализуются в надпочечниках, 98% — в пределах брюшной полости. МРТ обладает 100-процентной чувствительностью, у чувствительность КТ намного ниже.

• Сканирование надпочечников с 131 I-бензилгуанидином: определяют локализацию опухолей, расположенных за пределами надпочечников.

• Исследование проб крови из полой вены. Если локализацию феохромоцитомы всё же не удалось выявить, можно исследовать содержание гормонов в крови, забранной через катетер на различных уровнях нижней полой или других вен.

• Для выявления феохромоцитомы нетипичной локализации с успехом начали применять позитронную эмиссионную томографию.

Диагностическая тактика. Подозрение на феохромоцитому возникает значительно чаще, чем её впоследствии диагностируют. Для возникновения предположения на феохромоцитому необходимо наличие четырёх клинических признаков (см. выше). Дальнейшие этапы — последовательное лабораторное и инструментальное осбледование.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Метод выбора — хирургическое удаление опухоли, приводящее в последующем к нормализации АД.

Хирургическое лечение

• В предоперационный период необходимо назначение a - и b -адреноблокаторов для контроля артериальной гипертензии и предотвращения интраоперационных осложнений.

• Операция •• В ходе операции необходим контроль АД и ЦВД. У пожилых и имеющих сердечную патологию больных следует использовать катетер Суона–Ганца •• Во всех случаях выполняют доступ путём лапаротомии, т.к. вероятность множественных и вненадпочечниковых опухолей очень высока •• При феохромоцитомах операция выбора — тотальная адреналэктомия.

• Особые ситуации •• Злокачественные феохромоцитомы иссекают. Если опухоль невозможно удалить полностью, производят максимально возможное её иссечение. В дальнейшем избыток катехоламинов корригируют при помощи медикаментозной терапии. При распространённых метастазах используют химиотерапию •• Если феохромоцитома — составная часть полиэндокринного аденоматоза, следует выполнить двустороннюю тотальную адреналэктомию. При удалении лишь одной железы частота рецидивов на противоположной стороне очень высока •• Для предупреждения сосудистой нестабильности больным проводят лечение a ‑адреноблокаторами, по меньшей мере в течение 1 нед до операции. При наличии аритмий за несколько дней до операции дополнительно назначают b -адреноблокаторы.

Наблюдение • Ежедневное измерение АД до проведения операции • Контроль гемодинамики во время операции • Через 2 нед после операции — сбор суточной мочи для измерения содержания катехоламинов и метанефринов, если содержание нормальное, то необходимы ежегодное тестирование в течение 5 лет.

Лекарственная терапия. Препараты выбора — a - и b -адреноблокаторы в сочетании (если операция отложена по клиническим показаниям).

• При невозможности проведения оперативного лечения (например, при метастатической феохромоцитоме) для длительно приёма удобны празозин, доксазозин; для подготовки к операции эти препараты применять не следует из-за неполной блокады a -адренорецепторов.

• Затем присоединяют b -адреноблокатор — предпочтительно кардиоселективные b -адреноблокаторы: атенолол и метопролол. Также возможно назначение и неселективных препаратов типа пропранолола в дозе 10 мг каждые 6 ч, постепенно повышая дозу до купирования тахикардии (до 60 мг/сут). b -Адреноблокатор не следует применять без a -адреноблокатора из-за опасности усиления артериальной гипертензии.

• При гипертоническом кризе в дооперационном периоде или во время операции — фентоламин (1–5 мг в/в) или нитропруссид натрия (2–4 мг/кг/ч в/в), при приступах тахиаритмии — пропранолол 0,5–2 мг в/в, при желудочковых аритмиях — лидокаин 50–100 мг в/в.

• При подозрении на двустороннюю локализацию феохромоцитомы или при семейном полиэндокринном аденоматозе для профилактики острой надпочечниковой недостаточности до и во время операции — гидрокортизон (100 мг в/в 2 р/сут).

• Для наркоза следует применить препараты, не обладающие аритмогенной активностью, например тиопентал натрия и энфлуран.

Альтернативные препараты • a -Адреноблокаторы — празозин, доксазозин • b -Адреноблокаторы — надолол, атенолол, метопролол.

Осложнения • Ортостатическая гипотензия — при приёме a -адреноблокаторов • Отёк лёгких — при приёме b -адреноблокаторов • Гипертонический криз — во время операции.

Прогноз хороший после удаления доброкачественной феохромоцитомы. При злокачественной феохромоцитоме 5-летняя выживаемость — менее 50%.

Возрастные особенности у детей. Феохромоцитому наиболее часто наблюдают у мальчиков старше 8 лет. Опухоли часто злокачественные, множественные. Характерна стойкая артериальная гипертензия без кризов, плохо поддающаяся антигипертензивной терапии.

Сопутствующая патология • СД (у 10% больных) • Нейрофиброматоз • Семейный полиэндокринный аденоматоз • Болезнь Линдау.

Синонимы • Хромаффинома xe "Хромаффинома" • Феохромобластома xe "Феохромобластома"

МКБ-10 • D35.0 Доброкачественное новообразование надпочечника

Читайте также: