Некробиотическая ксантогранулема глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз
Добавил пользователь Дмитрий К. Обновлено: 06.11.2024
Ювенильная ксантогранулема глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз
Пролиферативные гистиоцитарные расстройства составляют патологический спектр, включающий в себя состояния от солитарных доброкачественных воспалительных процессов до обширно диссеминированных новообразований, характеризуемых злокачественным течением (1-17).
Мы рассмотрим следующие состояния: ювенильная ксантогранулема (juvenile xanthogranuloma — JXG), ксантогранулема взрослых с астмой (adult-onset xanthogranuloma — AXG), лангергансоклеточный гистиоцитоз (Langerhans’ cell histiocytosis — LCH), болезнь Erdheim-Chester (Erdheim-Chester disease — ECD), синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией (sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy — SHML) и многоядерноклеточная ангиогистиоцитома. Близкое состояние — некробиотическая ксантогранулема (necrobiotic xanthogranuloma — NXG) обсуждается в разделе, посвященном опухолям век.
а) Клиническая картина. Общие клинические проявления и другие изменения глаз при ювенильной ксантогранулеме обсуждаются в разделах, посвященных опухолям век, конъюнктивы и внутриглазным новообразованиям.
Поражение глазницы при ювенильной ксантогранулеме, видимо, чаще локализуется в передней части глазницы вне мышечного конуса и проявляется отеком век и появлением пальпируемого объемного образования.
Большинство наблюдавшихся ювенильных ксантогранулем глазницы были солитарными и сопровождались кожными изменениями (5,10-15). Ювенильная ксантогранулема глазницы обычно диагностируется в первый год жизни, в отличие от поражений конъюнктивы и век, развивающихся у детей более старшего возраста или взрослых (13). Воспалительные изменения обычно минимальны. Ксантогранулема глазницы иногда протекает более агрессивно и прорастает в кости глазницы и полость черепа (7,11,12).
В некоторых случаях ксантогранулема развивается у взрослых, зачастую на фоне астмы (6). В большинстве случаев ксантогранулема взрослых развивается в четвертом или пятом десятилетии жизни, одновременно наблюдаются симптомы астмы и картина воспаления глазницы. У многих пациентов развивается отек периорбитальных тканей и кожные бляшки — ксантелазмы (6, 7). Диагностика осуществляется на основании результатов биопсии.
ЮВЕНИЛЬНАЯ КСАНТОГРАНУЛЕМА ГЛАЗНИЦЫ
Ювенильная ксантогранулема развивается в младенческом возрасте в виде солитарного образования. Показан пример клиникопатологической корреляции.
Подкожное образование с верхненосовой стороны от левого глаза, появившаяся вследствие ювенильной ксантогранулемы у трехмесячной девочки. Образование было замечено при рождении и постепенно увеличивалось в размерах. КТ, аксиальная проекция: визуализируется солидное объемное образование, тянущееся кзади вдоль верхненосовой стенки глазницы. Через разрез кожи в верхненосовом квадранте выполнена биопсия подкожной части образования. При гистологическом исследовании определяются пласты, образованные гистиоцитами, клетками хронического воспаления и гигантскими клетками (гематоксилин-эозин, x50). При гистологическом исследовании видны гигантские клетки с некоторым количеством липидов, классифицированные как атипичные гигантские клетки Touton (гематоксилин-эозин, x250). КТ, аксиальная проекция: после курса системных кортикостероидов отмечается регресс объемного образования глазницы.
ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗНИЦЫ ПРИ КСАНТОГРАНУЛЕМЕ ВЗРОСЛЫХ С АСТМОЙ
Престарелая женщина с недавно развившимися ксантелазмой и астмой. После биопсии подтвержден диагноз ксантогранулема взрослых с астмой. Компьютерная томограмма пациентки, представленной на рисунке выше: в верхневисочной части правой глазницы определяется мягкотканное объемное образование и едва заметное образование — в латеральной части левой глазницы. Мужчина средних лет; наблюдается припухлость тканей в области правой глазницы и небольшая ксантелазма в области складки века. МР-томограмма пациента, представленного на рисунке выше: отмечается небольшая инфильтрация области правой слезной железы. При биопсии глазницы подтвержден диагноз ксантогранулема взрослых. Женщина средних лет с двусторонней припухлостью верхних век, относительно недавно появившимися ксантелазмами и астмой. МР-томограмма пациентки, представленной на рисунке выше: отмечается выраженная нечетко отграниченная инфильтрация латеральной части обеих глазниц. При биопсии глазницы подтвержден диагноз ксантогранулемы взрослых.
б) Диагностика. При лучевых исследованиях определяется неправильной формы солидное объемное образование, обычно локализующееся в переднем отделе глазницы. При контрастировании отмечается слабое или умеренное накопление контрастного агента. Диагноз нечасто ставится клинически, диагностика осуществляется на основании результатов гистологического исследования после инцизионной или эксцизионной биопсии.
в) Патологическая анатомия. Ювенильная ксантогранулема гистологически характеризуется пролиферацией гистиоцитов, а также наличием лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов и типичных гигантских клеток Touton, демонстрирующих положительную реакцию при окраске на липиды. Также наблюдается положительная иммуногистохимическая реакция на маркеры гистиоцитов и отрицательная реакция на протеин S-100.
При электронной микроскопии обычно отмечается отсутствие цитоплазматических гранул Birbeck — структур, характерных для лангергансоклеточного гистиоцитоза.
г) Лечение. Если диагноз ювенильной ксантогранулемы удалось поставить клинически, оптимальным методом лечения представляется наблюдение в течение некоторого периода времени и терапия пероральными или местными (вводимыми в область новообразования) кортикостероидами.
Однако клинически диагноз ставится редко, и в большинстве случаев новообразование удаляется хирургическим путем в связи с подозрением о развитии опухоли. По возможности образование должно удаляться полностью.
Если это не представляется возможным и диагноз установлен на основании исследования частичной биопсии, предпочтительным лечением является применение кортикостероидов. Более далекозашедшие случаи, сопровождающиеся поражением костей, могут потребовать обширного хирургического иссечения и дополнительной терапии кортикостероидами. Лучевая терапия обычно не показана.
д) Список использованной литературы:
1. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111: 997-1008.
2. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Classification and incidence of space-occupying lesions of the orbit. A survey of 645 biopsies. Arch Ophthalmol 1984:102: 1606-1611.
3. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Space-occupying orbital masses in children: A review of250 consecutive biopsies. Ophthalmology 1986;93:379-384.
4. Shields JA, Shields CL. Clinical spectrum of histiocytic tumors of the orbit. Trans Pa Acad Ophthalmol Otolaryngol 1990;42:931-937.
5. Vick VL, Wilson MW, Fleming JC, et al. Orbital and eyelid manifestations of xanthogranulomatous diseases. Orbit 2006;25:221-225.
6. Jakobiec FA, Mills MD, Hidayat AA, et al. Periocular xanthogranulomas associated with severe adult-onset asthma. Trans Am Ophthalmol Soc 1993;91:99-125.
7. Cavallazzi R, Hirani A, Vasu TS, et al. Clinical manifestations and treatment of adult-onset asthma and periocular xanthogranuloma. Can RespirJ 2009; 16:159-162.
8. Miszkiel KA, Sohaib SA, Rose GE, et al. Radiological and clinicopathological features of orbital xanthogranuloma. Br J Ophthalmol 2000;84:251-258.
9. Hidayat AA, Mafee MF, Laver NV, et al. Langerhans’ cell histiocytosis and juvenile xanthogranuloma of the orbit. Clinicopathologic, CT, and MR imaging features. Radiol Clin North Am 1998;36:1229-1240.
10. Shields CL, Shields JA, Buchanon H. Solitary orbital involvement with juvenile xanthogranuloma. Arch Ophthalmol 1990;108:1587-1589.
11. Sanders ТЕ. Infantile xanthogranuloma of the orbit. A report of three cases. Am J Ophthalmol 1966;61:1299-1306.
12. Gaynes PM, Cohen GS. Juvenile xanthogranuloma of the orbit. Am J Ophthalmol 1967;63:755-757.
13. Mencia-Gutierrez E, Gutierrez-Diaz E, Madero-Garcia S. Juvenile xanthogranuloma of the orbit in an adult. Ophthalmologica 2000;214:437-440.
14. Daien V, Malrieu eliaou C, Rodiere M, et al. Juvenile xanthogranuloma with bilateral optic neuritis. Br J Ophthalmol 2011;95:1331 — 1332.
15. Johnson ТЕ, Alabiad C, Wei L, et al. Extensive juvenile xanthogranuloma involving the orbit, sinuses, brain, and subtemporal fossa in a newborn. Ophthal Plast Reconstr Surg 2010;26:133-134.
16. Hammond MD, Niemi EW, Ward TP, et al. Adult orbital xanthogranuloma with associated adult-onset asthma. Ophthal Plast Reconstr Surg 2004;20:329-332.
17. Shields CL, Thaler AS, Lally SE, et al. Massive macronodular juvenile xanthogranuloma of the eyelid in a newborn. J AAPOS2014; 18:195-197.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.5.2020
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Некробиотическая ксантогранулема глазницы: признаки, гистология, лечение, прогноз
Некробиотическая ксантогранулема с парапротеинемией — гистиоцитарное расстройство, характеризующееся развитием у пациентов с диспротеинемиями множественных ксантоматозных образований кожи (1-14). Она чаще встречается в области век.
Однако иногда она развивается и в передней части глазницы. Это новообразование несколько чаще встречается у пациентов в среднем или преклонном возрасте и характеризуется особенной предрасположенностью к периорбитальной области.
а) Клиническая картина. У больных вместе с объемным образованием передней части глазницы обычно возникает характерная ксантелазма век желтого цвета. В некоторых случаях первой развивается ксантелазма, в других она возникает вслед за объемным образованием.
Обычно наблюдается прогрессирующее клиническое течение этого заболевания, у больных могут развиваться моноклональные гаммопатии и множественная миелома.
Характерная кожная ксантелазма нижнего века правого глаза при некробиотической ксантогранулеме. МР, аксиальная магнитная проекция, режим T1: в ямке слезной железы правой глазницы определяется объемное образование, дающее слабый сигнал. При гистологическом исследовании определяется гранулематозное воспаление с зоной некроза в центре. Стрелки указывают на гигантские клетки Touton (гематоксилин-эозин, х150).
б) Патологическая анатомия. Некробиотическая ксантогранулема представляет собой диффузный полиморфный инфильтрат, образованный пенистыми гистиоцитами, гигантскими клетками Touton и лимфоцитами. Наиболее заметным признаком являются обширные зоны некробиоза коллагена, отсутствующие при ювенильной ксантогранулеме и болезни Эрдгейма-Честера.
Наблюдается положительная реакция содержащих липиды клеток на маркеры моноцитов и макрофагов, но реакция на протеин S-100 отрицательна, что отличает это заболевание от лангергансоклеточного гистиоцитоза и болезни Розаи-Дорфмана (синусного гистиоцитоза).
в) Лечение. Лечение некробиотической ксантогранулемы является трудной задачей и направлено в основном на терапию парапротеинемии (9-12). С некоторым положительным эффектом применялись кортикостероиды и химиотерапия (9). Лучевая терапия иногда может оказаться эффективной (10). Более новые методики лечения включают в себя внутривенное введение иммуноглобулина и иммуномодуляторов (11,12).
г) Список использованной литературы:
1. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111: 997-1008.
2. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Classification and incidence of spaceoccupying lesions of the orbit. A survey of 645 biopsies. Arch Ophthalmol 1984;102: 1606-1611.
3. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, et al. Space-occupying orbital masses in children: A review of 250 consecutive biopsies. Ophthalmology 1986;93:379-384.
4. Shields JA, Shields CL. Clinical spectrum of histiocytic tumors of the orbit. Trans Pa Acad Ophthalmol Otolaryngol 1990;42:931-937.
5. Robertson DM, Winkelmann RK. Ophthalmic features of necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. Am J Ophthalmol 1984;97:173-183.
6. Kossard S, Winkelmann RK. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. J Am Acad Dermatol 1980;3:257-270.
7. Cornblath WT, Dotan SA, Trobe JD, et al. Varied clinical spectrum of necrobiotic xanthogranuloma. Ophthalmology 1992;99:103-107.
8. Vick VL, Wilson MW, Fleming JC, et al. Orbital and eyelid manifestations of xanthogranulomatous diseases. Orbit 2006;25(3):221-225.
9. Plotnick H, Taniguchi Y, Hashimoto K, et al. Periorbital necrobiotic xanthogranuloma and stage I multiple myeloma. Ultrastructure and response to pulsed dexamethasone documented by magnetic resonance imaging. J Am Acad Dermatol 1991 ;25: 373-377.
10. Char DH, LeBoit PE, Ljung BE, et al. Radiation therapy for ocular necrobiotic xanthogranuloma. Arch Ophthalmol 1987;105:174-175.
11. Rubinstein A, Wolf DJ, Granstein RD. Successful treatment of necrobiotic xanthogranuloma with intravenous immunoglobulin. J Cutan Med Surg 2013;17: 347-350.
12. Abdul-Нау M. Immunomodulatory drugs for the treatment of periorbital necrobiotic xanthogranuloma. Clin Adv Hematol Oncol 2013; 11:680-681.
13. Codere F, Lee RD, Anderson RL. Necrobiotic xanthogranuloma of the eyelid. Arch Ophthalmol 1983;101:60-63.
14. Bullock JD, Bartley GB, Campbell RJ, et al. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. Case report and a pathogenetic theory. Ophthalmology 1986:93:1233.
Некробиотическая ксантогранулема века глаза при парапротеинемии: признаки, гистология, лечение, прогноз
Некробиотическая ксантогранулема на фоне парапротеинемии — нечасто встречающееся гистиоцитарное заболевание, характеризующееся наличием множественных желтых ксантоматозных образований кожи у пациентов с диспротеинемиями (1-13). Это образование чаще возникает на коже периорбитальной области, лица и туловища, средний возраст начала заболевания — около 55 лет. Наиболее часто поражается периорбитальная зона, в том числе веки. У этих больных диспротеинемия часто вызвана наличием парапротеина — моноклонального иммуноглобулина G (1).
а) Клиническая картина. Поражение век некробиотической ксантогранулемой характеризуется возникновением на коже век множественных безболезненных узелков или бляшек желтого цвета. Хотя образования век напоминают ксантелазмы, они располагаются более диффузно, плотные и могут прорастать более глубоко в глазницу. Обычно состояние прогрессирует, иногда служит источником развития множественной миеломы или других раковых опухолей. Изредка у таких больных развиваются сопутствующие ирит или отек диска зрительного нерва.
Обширные ксантелазмы века в сочетании с сухим раздраженным глазом у женщины средних лет с некробиотической ксантогранулемой и моноклональной гаммопатией. При магнитно-резонансной томографии у той же пациентки, что и на рисунке выше, выявляется прорастание некробиотической ксантогранулемы в глазницу. Ксантелазма век у молодого мужчины, прогрессировавшая в течение двух лет и в итоге оказавшаяся некробиотической ксантогранулемой глазницы; позже у пациента диагностирована моноклональная гаммопатия. Микрофотография препарата некробиотической ксантогранулемы того же пациента, что и на рисунке выше, видно гранулематозное воспаление с некробиозом в центре и гигантскими клетками Touton (стрелки) (гематоксилин-эозин х150). Двусторонняя некробиотическая ксантогранулема век у 53-летнего мужчины с моноклональной гаммопатией. Область век того же пациента, что и на рисунке выше, крупным планом, отмечается пожелтение кожи век.
б) Патологическая анатомия. Гистологически некробиотическая ксантогранулема представляет собою полиморфный инфильтрат пенистых гистиоцитов, многоядерных клеток типа Touton и лимфоцитов, диффузно замещающий подкожную ткань и дерму. Наиболее характерным признаком является наличие обширных зон некробиоза коллагена; этот симптом отсутствует также при ювенильной ксантогранулеме и болезни Erdheim-Chester (1,3). В толще инфильтрата могут выявляться холестериновые включения.
Иммуногистохимически в этих содержащих липиды клетках наблюдаются положительные реакции на маркеры моноцитов и макрофагов, но реакция на S-100 протеин отрицательна, что отличает это образование от лангергансоклеточного гистиоцитоза и синусного гистиоцитоза Rosai-Dorfman.
в) Лечение. Лечение этих образований затруднено и направлено на лечение парапротеинемии. С некоторым успехом применялись кортикостероиды и химиотерапия. В более современном исследовании было продемонстрировано, что инъекции кортикостероидов эффективно уменьшают размеры подкожных отложений (13). Иногда оказывается эффективной лучевая терапия (9).
Заболевают взрослые, преимущественно в возрасте 40-75 лет. Этиология и патогенез не изучены. Есть данные об участии в патогенезе иммунных механизмов. В большинстве случаев у больных наблюдается нормо- или гиполипидемия, механизм образования ксантом не выяснен.
Высказывается предположение, что развитие ненаследственного ксантоматоза, возможно, связано с повышенной аккумуляцией в активированных моноцитах эфиров холестерина и липопротеидов низкой плотности.Сочетание в ряде случаев с множественной миеломой, лимфопролиферативными заболеваниями дает основание относить некробиотическую ксантогранулему к паранеоплазиям.
Характерно наличие множественных узловатых образований и инфильтрированных бляшек желтовато-синюшного, желто-красного или красновато-пурпурного цвета, расположенных на любом участке кожного покрова, с преимущественной локализацией на коже лица, реже на туловище и проксимальных отделах конечностей. Края бляшек воспаленные, центральная зона имеет ксантоматозный характер с явлениями атрофии, телеангиэктазиями, иногда с изъязвлением.
Наиболее часто поражена кожа периорбитальной области, что связано с вовлечением в патологический процесс тканей глазницы с развитием эктропиона, птоза, воспалением оболочек глаза. Характерно рецидивирующее течение, изъязвление элементов, при заживлении которых остаются рубцы, локальная атрофия кожи, телеангиэктазии.В части случаев сыпь может быть болезненной или сопровождаться зудом
У больных развивается гепатоспленомегалия, возможно массивное поражение других внутренних органов, повышен риск развития миеломной болезни и лимфопролиферативных заболеваний.У некоторых больных развивается множественная миелома или другие костномозговые дискразии, лимфопролиферативные заболевания. Появление некробиотической ксантогранулемы может предшествовать или возникать на фоне злокачественного процесса.
Диагноз ставят на основании клинической картины, данных гистологического и лабораторных исследований.
При гистологическом исследовании в глубоких слоях дермы и подкожной клетчатке выявляют палисадообразные гранулемы с очагами некробиоза с холестериновыми щелями в центре; лимфоидные фолликулы. Клеточные элементы гранулем в основном представлены гистиоцитами с пенистой цитоплазмой. В гистиоцитах выявляют положительную реакцию на лизоцим, антигены CD68, Mac386, CD11b. Описываются варианты со скудным содержанием гигантских клеток и липидов. Большинство гистиоцитов оказывается нелангергансоклеточными.
При лабораторном исследовании крови - лейкопения, нейтропения, увеличение СОЭ, гиперлипидемия, криоглобулинемия, моноклональная гаммапатия, снижение уровня сывороточного комплемента.
Дифференциальную диагностику проводят с другими видами системных гистиоцитозов, липоидным некробиозом, кольцевидной гранулемой, разновидностями ксантоматоза, панникулитами.
Заболевание отличается резистентностью ко многим видам терапии.Получен эффект от применения мелфалана (0, 15мг/кг в сутки, курсы по 5 дней, 3-4 курса), хлорамбуцила в низких дозах, лучевой терапии. Хирургическое иссечение не рекомендовано.Прогноз неблагоприятный.
а) Поражение кожи. При некробиотической ксантогранулеме (НКГ) ранние поражения кожи представлены уплотненными папуло-узлами красно-оранжевого, фиолетового или желтого цвета, вовлекающими дерму и подкожные ткани. Эти образования медленно увеличиваются до бляшек с хорошо отграниченными краями, размеры которых могут достигать 25 см. Наблюдается центральная атрофия с телеангиэктазиями или областями изъязвления.
Большинство случаев бессимптомны, но могут отмечаться боль и чувство жжения. Образования обычно многочисленны и чаще поражают лицо, туловище и конечности. Периорбитальная область поражается в 85% случаев. Иногда вовлекается слизистая оболочка полости рта. Примерно у 20% пациентов выявляется гепатоспленомегалия.
Некробиотическая ксантогранулема икры ноги.
Обратите внимание на «гранулематозную» периферию поражения с центральным изъязвлением и некротическим материалом в основании.
б) Сопутствующие признаки. Некробиотическая ксантогранулема (НКГ) может сопровождать миелому, артропатию, гипертонию, нейропатию, неопластический синдром, первичный билиарный цирроз и болезнь Грейвса.
в) Анализы. У 90% пациентов с некробиотической ксантогранулемой (НКГ) наблюдается парапротеинемия (легкие цепи каппа или лямбда иммуноглобулина G), особенно в случаях с сопутствующей миеломой. Криоглобулинемия обнаруживается примерно в 40% случаев. Могут быть выявлены повышение скорости оседания эритроцитов, нейтропения, лейкопения, анемия и снижение уровня СН50-комплемента.
г) Гистология. Гистопатологическая картина некробиотической ксантогранулемы (НКГ) специфична и представлена гранулематозным инфильтратом, распространяющимся на всю дерму и подкожную клетчатку, который состоит из смеси лимфоцитов, эпителиоидных, пенистых и гигантских клеток Тутона. Области тяжелого, явно выраженного некроза четко отграничены от окружающей гранулемы. Обычно в областях некроза обнаруживаются кристаллы холестерина.
Вблизи областей некрозов могут наблюдаться многочисленные, атипичные, очень крупные, причудливые многогранные многоядерные гигантские клетки. В дерме или подкожной клетчатке могут присутствовать плотные, хорошо определяемые лимфатические узлы, иногда содержащие герминативный центр. Панникулит клеток Тутона может вовлекать целые жировые дольки. Иногда гранулематозный инфильтрат окружает отдельные сосуды. Микроскопически клетки богаты каплями липидов, остатками холестерина и миелоидными тельцами и похожи на клетки, наблюдаемые при ЮКГ.
д) Дифференциальная диагностика. Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать НКГ, перечислены в блоке ниже.
е) Осложнения. При некробиотической ксантогранулеме (НКГ) периорбитальное поражение может вести к таким офтальмологическим осложнениям, как лагофтальм, конъюнктивит, кератит, склерит, увеит, изъязвление роговицы и даже потеря зрения. Также были описаны тошнота, рвота, эпистаксис, боль в спине и феномен Рейно.
ж) Прогноз и течение. Некробиотическая ксантогранулема (НКГ) имеет хроническое, часто прогрессирующее течение, характеризующееся появлением новых поражений и изъязвлений. Прогноз в отдельных случаях сложен и зависит от внекожных поражений и наличия органных опухолей, таких как множественная миелома.
Тактика ведения пациентов с нелангергансоклеточным гистиоцитозом (НЛКГ).
СГМЛ — синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией; ЮКГ—ювенильная ксантогранулема;
ПК—папулярная ксантома; ГЭГ—генерализованный эруптивный гистиоцитоз;
ДГГ—доброкачественный гистиоцитоз головы; ПУГ— прогрессирующий узловой гистиоцитоз;
ДК—диссеминирующая ксантома; БЭЧ—болезнь Эрдхайма-Честера;
МРГ—мультицентрический ретикулогистиоцитоз; СРГ—солитарный ретикулогистиоцитоз кожи;
ДРГ—диффузный ретикулогистиоцитоз кожи; НКГ—некробиотическая ксантогранулема.
Читайте также: