Патофизиология хронической лимфатической лейкемии - поражение органов

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Хроническая лимфатическая лейкемия (хронический лимфолейкоз) - факторы риска

Синонимы хронической лимфатической лейкемии: хронический лимфаденоз, хронический лимфолейкоз, хроническая лимфоидная лейкемия)

Хроническая лимфатическая лейкемия — первичная болезнь лимфатической ткани, при которой происходит пролиферация и накопление злокачественного клона лимфоцитов Б, с блокированием их клеточного созревания, лишая их иммунологической компетентности.

Причина появления этого лимфоцитарного лейкемического клона неизвестна. Среди предполагаемых этиологических факторов инкриминируются главным образом два:
а) генетический фактор, так как более чем 100 работ сообщают о существовании нескольких больных хроническим лимфолейкозом в некоторых семьях. Хронический лимфолейкоз собственно считается лейкемией с наиболее выраженным семейным характером;
б) явное сокращение иммунной компетентности в связи в возрастом, который может являться благоприятствующим фактором для появления хронического лимфолейкоза, болезни пожилого возраста, так как почти 2/3 больных хроническим лимфолейкозом старше 60 лет.

Что касается происхождения аномалийного лимфоцитарного клона, еще не известно, где именно она возникает: в костном мозге, тимусе или на другой лимфатической территории.

Рост общей лимфоцитарной массы является главным расстройством при хроническом лимфолейкозе. Чрезмерное количество лимфоцитов инфильтрирует органы и ткани порождая большинство клинических признаков. Другим важным расстройством при этой болезни является альтерация иммунной системы, лежащей в основе возникновения инфекций — главная причина смертности при хроническом лимфолейкозе.

Исследования последних 3-х десятилетий принесли особенно ценный вклад в изучение механизма возникновения этих двух расстройств болезни. Так например, 30 лет тому назад рост общей лимфоцитарной массы считался результатом быстрой пролиферации лимфоцитов. Эта гипотеза была опровергнута, так как было доказано, что лейкемические лимфоциты имеют очень низкую митотическую деятельность. Более новые работы показали также, что лейкемические лимфоциты слабо отвечают на антигены in vivo и что они не трансформируются в бласты в культурах с фитогемагглютинином in vitro.

Основываясь на этих данных, Dameshek считает, что лейкемические лимфоциты, функционально инертные, проявляют устойчивость в отношении механизмов уничтожения, живут дольше чем нормальные лимфоциты и накопляются.

В настоящее время единодушно признается, что общая лимфоцитарная масса увеличивается главным образом за счет накопления некомпетентных лимфоцитов и лишь в малой мере за счет их пролиферации.

В результате изучения поднаселений лимфоцитов, было установлено, что в более чем 9% случаев хронического лимфолейкоза возрастает исключительно количество лимфоцитов В. Лишь в 2—5% случаев хронического лимфолейкоза накопляются и пролиферируют лимфоциты типа Т.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Патофизиология хронической лимфатической лейкемии - поражение органов

Функции различных органов альтерированы благодаря лимфоцитарной инфильтрации — главному расстройству при хронической лимфатической лейкемии:
1) Общие симптомы (астения, похудение, потения, реже лихорадка) появляются главным образом у больных с объемистыми аденопатиями и с значительным лимфоцитозом. Они еще не имеют точного объяснения. Предполагалось, что они вызваны гиперактивностью щитовидной железы, но отсутствуют главные признаки гипертиреоидизма (гипертрофия щитовидной железы и экзофтальмия), а каптация радиоактивного йода — нормальная. Вероятно общие симптомы — последствие роста метаболизма нуклеиновых кислот в связи с чрезмерным лимфопоэзом и лимфоцитозом.

2) Кровь при хронической лимфатической лейкемии. Нормоцитарная и нормохромная анемия происходит благодаря дислокации эритропоэтической ткани вследствие лимфоцитарной инфильтрации. На несколько более поздней стадии, особенно у лиц с объемистой спленомегалией, добавляется и умеренный гипергемолиз. Иногда лечение может увеличить миэлодепрессию. Причина появления у некоторых больных аутоиммунной гемолитической анемии неизвестна. Предполагается, что развивается клон лимфоцитов, которые более не распознают собственные антигены.

В появлении аутоиммунной гемолитической анемии инкриминируются следующие факторы: терапевтические средства в высоких дозах, вирусные заболевания, прогрессия болезни, аномалийные протеины в сыворотке (Williams). Гранулоцитопения и тромбоцитопения возникают вследствие дислокации гранулоцитарной и мегакариоцитарной серий благодаря лимфоцитарной инфильтрации. В редких случаях тримбоцитопения бывает автоиммунной. Панцитопения появляется при хронической лимфатической лейкемии лишь в виде исключения; она может возникать либо благодаря гиперспленизму, либо сверхдозировке цитотоксических веществ.

Геморрагический синдром при хронической лимфатической лейкемии возникает обычно по поводу тромбоцитопении. Очень редко, аномалийные глобулины (крио- или макроглобулины) фиксируют на своей поверхности коагуляционные факторы и вызывают пурпуру.

3) Печень при хронической лимфатической лейкемии. Лимфотицарная инфильтрация ограничивается портальными пространствами, чем и объясняется сохранение гепатических функций. Аденопатии в гепатическом гилюсе могут вызывать обструкционную желтуху благодаря компрессии общего желчного протока и асцит благодаря компрессии воротной вены.

4) Желудочно-кишечный тракт при хронической лимфатической лейкемии. Ощущения вздутия, флатуленция, запор, понос обычно вызываются спленомегалией или абдоминальными аденопатиями. Лейкемические поражения желудка и кишечника бывают вообще клинически латентными. Редко происходят упорные поносы, благодаря специфическим поражениям кишечника или кровоточение вследствие изъязвления кишечных полипов.

5) Дыхательный и сердечно-сосудистый аппараты при хронической лимфатической лейкемии. Бактериальная или вирусная бронхо-легочная инфекция происходит весьма часто и объясняется дефицитарной иммунной почвой этих больных. Часто встречается и реактивация старых бациллярных очагов. Однако, легочный инфильтрат и плеврит лейкемической природы, а также и бронхиальные компрессии по поводу медиастинальных аденопатии происходят редко. Сердечная и коронарная недостаточность происходят благодаря анемии.

6) Мочевой аппарат при хронической лимфатической лейкемии. Гематурия наиболее частый симптом и может происходить из-за тромбоцитопении, мочевой инфекции или урикозурии. Только когда все эти факторы исключаются, можно инкриминировать ренальную лейкемическую инфильтрацию. Часто отмечается мочевая инфекция — последствие иммунного дефицита: у мужчины ей благоприятствует гипертрофия простаты (доброкачественная или благодаря лейкемической инфильтрации). Гидронефроз может возникать вследствие инфильтрации уретеральной стенки или ее сдавления абдоминальными аденопатиями.

Ренальная недостаточность вызвана обычно гипертрофией простаты, к которой добавляется мочевая инфекция. У небольшого числа больных почечная недостаточность возникает благодаря мочекпслой нефропатии.

7) Нервная система при хронической лимфатической лейкемии. Гемиплегия, судорожные припадки, церебральная кома, менингизм, параличи черепномозговых нервов происходят либо благодаря геморрагиям обычно по поводу тромбоцитопении, либо благодаря лейкемической периваскулярной или узелковой инфильтрации.

8) Иммунная система при хронической лимфатической лейкемии. При хронической лимфатической лейкемии с клетками В, лейкемические лимфоциты (лимфоциты В) стимулированные антигенами производят неэффективное количество антител, а иногда не синтетизируют их вовсе. В результате, происходит дефицит гуморального иммунитета, причем сывороточные Ig оказываются пониженными еще в самом начале болезни (Slungaard).

Предрасположение больных хронической лимфатической лейкемией к бактериальным инфекциям создается главным образом благодаря недостаточному количеству антител и лишь в малой степени благодаря нейтропении, которая возникает лишь в конечной стадии болезни. Причина низкой способности лейкемического лимфоцита синтетизировать иммунные антитела ее стоит в невозможности для этой клетки дифференцироваться в плазмоцит, вероятно благодаря дефициту клеток Т "helper".

Но лейкемический лимфоцит оказывается дефицитным и в синтезе природных антител (например, изогемагглютининов), а часто, производит автоантитела и патологические глобулины.

Иммунная некомпетентность лейкемических лимфоцитов В лежит вероятно и в основе долгосрочности этих клеток и тем самым и в основе роста общей лимфоцитарной массы. Если при начальной хронической лимфатической лейкемии существует, как и у нормального индивида, численно небольшое население лимфоцитов, у которого половина жизни равняется нескольким дням и многочисленное население лимфоцитов, живущих 3—5 лет, перед тем как делиться и умереть, в развитых стадиях хронической лимфатической лейкемии можно также выявить эти два населения, но с той разницей, что население с коротким сроком выживания чрезвычайно малочисленно, в то время как подавляющее большинство лимфоцитов живет долго.

Эти лимфоциты являются иммунологически инертными, не делятся и скопляются в лимфатических железах, селезенке, костном мозге или же циркулируют пассивно в периферической крови, не мигрируя в ткани, чтобы включиться в иммунный конфликт. Таким образом осуществляется рост общей массы лимфоцитов, особенно за счет повышения количества лимфоцитов В, которые могут достигать цифры в сотни раз больше, чем у нормального человека, в то время как население лимфоцитов Т остается в физиологических пределах или умеренно возрастает.

Соотношение лимфоциты Т/лимфоциты В, которое у нормального человека составляет 4/1, инверсируется в начальной стадии хронической лимфатической лейкемии, чтобы затем прогрессивно сокращаться по мере того как болезнь развивается.

Клеточный иммунитет альтерирован особенно к концу эволюции болезни, хотя лишь в редких случаях число лимфоцитов Т падает ниже нормы. Повышенная частота вирусных и грибковых инфекций в развитых стадиях хронической лимфатической лейкемии, рост толерантности к кожному трансплантату и вероятно частота появления других неоплазий у этих больных являются клиническими доказательствами ослабления клеточной иммунной способности.

Было выдвинуто несколько гипотез для объяснения клеточного иммунного дефицита при хронической лимфатической лейкемии:
а) функциональная недостаточность лимфоцита Т, о которой свидетельствует слабая реактивность к митогенным агентам;
б) изменение нормального соотношения между лимфоцитами Т и Б (Shmgaard, Ciocoiu и сотр.);
в) существование некоего блокирующего фактора (Tavida).

Течение хронической лимфатической лейкемии. Стадии Rai

Эссенциальным диагностическим критерием является лимфоцитоз, — минимум 15 000/мм 3 в периферической крови. Эта цифра должна персистировать на 2—3 контролях, произведенных на расстоянии 3 месяцев. Если существуют лимфобласты, они не должны превышать 10%. Исследование костного мозга показывает инфильтрацию лимфоцитами, составляющую минимум 40% клеток.

Бывают многие случаи хронической лимфатической лейкемии, обнаруженной в самом начале, когда лимфоцитоз может быть ниже 15 000/мм 3 (хронической лимфатической лейкемии в «ранней фазе»).

Низкие значения, даже в 3000—4000 лимфоцитов/мм 3 , указывают на хроническую лимфатическую лейкемию, причем диагноз становится почти несомненным в результате изучения поверхностных маркеров (Rudders). Все эти случаи, спустя вариабильных промежуток времени, будут проявить эссенциаль-ный диагностический критерий — лимфоцитоз начинает превышать 15 000/мм3.

Другими двумя важными диагностическими критериями являются:
а) возраст, обычно старше 50 лет и
б) гиперплазия лимфатических органов (общие аденопатии, спленомегалия).

Следует подчеркнуть в два раза большую частоту заболевания среди мужчин.

Клинико-гематологический аспект больных хронической лимфатической лейкемией в момент диагноза очень разнообразен, а эволюция болезни — весьма вариабильная. Некоторые больные остаются асимптоматичными в течение нескольких лет, причем единственным признаком болезни является лимфоцитоз, другие представляют аденопатии или опухолевую селезенку, иные анемию и тяжелые инфекции и т.д. В связи с этим был описан ряд клинических форм: доброкачественная, типичная или обыкновенная опухолевая, тяжелая, спленомегалическая панцитопеническая и т.д.

В действительности, эти клинические формы ничто иное, как разные стадии, на которых ставился диагноз, или в которых эволюировала болезнь. В настоящее время признается, что эволюция любого случая хронической лимфатической лейкемии протекает в 5 стадиях (К. Rai), причем общим признаком этих стадий является лимфоцитоз (15 000 лимфоцитов/мм3). Эти стадии имеют следующие характеристики:
— Стадия 0: больные клинически ассимптоматичны; единственным признаком является лимфоцитоз.
— Стадия I: появляются аденопатии.
— Стадия II: обнаруживается спленомегалкя и/или гепатомегалия. Аденопатии могут присутствовать или отсутствовать.
— Стадия III: появляется анемия (Гемоглобин 11 г%, гематокрит 33%). Аденопатии, сплено- или гепатомегалия могут присутствовать или отсутствовать.
— Стадия IV: появляется тромбоцитопения (тромбоциты — менее 100 000/мм 3 ). Анемия, аденопатии, сплено- или гепатомегалия могут присутствовать или отсутствовать.

Прогностическая ценность стадиализации Rai была проверена. Мы констатировали хороший прогноз для больных, диагностицированных в стадии 0 (средний срок выживания около 8 лет) и неблагоприятный (средний срок выживания 2—3 года) для больных в стадиях III и IV. Больные, диагностицированиые в стадии II, выживают повидимому в среднем 4—6 лет. Однако существует категория больных (10—15%), у которых болезнь может стабилизироваться на протяжении 10—15 лет и даже больше в определенной стадии (обычно в стадиях 0 или I).

Сообщалось даже о случаях, у которых происходили спонтанные неполные ремиссии (Bernard). Бывают однако и хронические лимфатические лейкемии, которые прогрессируют чрезвычайно быстро к финальным стадиям. Среди скоротечных хронических лимфатических лейкемий находится и «пролимфоцитарная» лейкемия, которую Galton рассматривает как самостоятельную сущность: эти больные представляют акцентуированные общие явления (астения, потения, потеря веса), массивная спленомегалия в контрасте с отсутствием или малым объемом аденопатий, значительный лимфоцитоз, клеточный мономорфизм (лимфоидные клетки больших размеров, с плотным ядерным хроматином, но с везикулярными ядрами, сравнительно обильная цитоплазма), слабый ответ на лечение.

Эволюция подавляющего большинства хронических лимфатических лейкемий протекает по стадиальному пути, описанному Rai. Смерть наступает обычно в стадиях III и IV, но главной причиной экзитуса являются не анемический и геморрагической синдромы, которые характеризуют эти стадии, а инфекции благодаря иммунному дефициту. Часто смерть вызывают сердечно-сосудистые, почечные причины и пр., которые связаны с патологией пожилого возраста.

Когда в обычном развитии хронических лимфатических лейкемий происходит внезапное обострение болезни следует учитывать возможность острой трансформации или наличие синдрома Рихтера (Richter).

Острая трансформация хронической лимфатической лейкемии (альтерированное общее состояние, лихорадка, преобладание лимфобластов в крови и в костном мозге) исключительное явление, причем некоторые авторы даже ставят под сомнение его существование. По мнению некоторых авторов, острую трансформацию можно утверждать только если оболочечные маркеры являются общими для лимфоцитов в хронической фазе и для лимфобластов в острой фазе.

Синдром Рихтера характеризуется лихорадкой (без наличия инфекции), быстрой потерей веса, туморальным ростом аденопатий или спленомегалии, лимфоцитопенией. Посредством биопсий или некропсий в лимфатических опухолях выявляются наряду с зрелыми лимфоцитами, интермедиарные формы, клетки, подобные лимфобласту и плейоморфные клетки или даже клетки Штернберга. С клинической точки зрения, синдром Рихтера считается сочетанием хронической лимфатической лейкемии с лимфомой. Foucar считает, что синдром Рихтера представляет собой аспект трансформации первоначального лимфоцитарного клона.

Средний срок выживания при хронической лимфатической лейкемии оценивается в 6 лет. Прогноз ставится в зависимости от двух параметров:
1) Стадия болезни в момент диагноза. Чем раннее стадия, на которой обнаруживается болезнь, тем лучше прогноз; выявление в развитой стадии влечет за собой неблагоприятную прогностическую оценку.
2) Темп эволюции болезни. Можно ояшдать более медленную прогрессию болезни, когда поверхностным глобулином является IgM с легкими цепями К, когда в крови преобладают крупные лимфоциты (Peterson) и когда ответ на лечение цитостатиками хороший. Однако, болезнь эволюирует быстрее когда существует суровый иммунный дефицит и возникает аутоиммунная гемолитическая анемия.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Причины

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Патогенез

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.

Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.

Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.
Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.

Осложнения

В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.

Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение хронического лимфолейкоза

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.

Прогноз

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лейкоз

Хронический лейкоз – это первичное опухолевое заболевание системы кроветворения, субстратом которого выступают зрелые и созревающие клетки миелоидного или лимфоидного ряда. Различные формы хронического лейкоза протекают с преобладанием интоксикационного (слабость, артралгии, оссалгии, анорексия, похудание), тромбогеморрагического (кровоточивость, тромбозы различной локализации), лимфопролиферативного синдромов (увеличение лимфоузов, спленомегалия и др.). Решающее значение в диагностике хронического лейкоза принадлежит исследованию ОАК, биоптатов костного мозга и лимфоузлов. Лечение хронических лейкозов проводится методами химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, возможна трансплантация костного мозга.

Хронический лейкоз – хронические лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, характеризующиеся избыточным увеличением количества кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. В отличие от острых лейкозов, при которых происходит пролиферация низкодифференцированных гемопоэтических клеток, при хронических лейкозах опухолевый субстрат представлен созревающими или зрелыми клетками. Для всех типов хронических лейкозов характерна длительная стадия доброкачественной моноклоновой опухоли.

Хронические лейкозы поражают преимущественно взрослых в возрасте 40-50 лет; мужчины болеют чаще. На долю хронического лимфоидного лейкоза приходится около 30% случаев, хронического миелоидного лейкоза - 20% всех форм лейкемии. Хронический лимфолейкоз в гематологии диагностируется в 2 раза чаще, чем хронический миелолейкоз. Лейкозы у детей протекают в хроническом варианте крайне редко - в 1-2% случаев.

Истинные причины, приводящие к развитию хронического лейкоза, неизвестны. В настоящее время наибольшее признание получила вирусно-генетическая теория гемобластозов. Согласно данной гипотезе, некоторые виды вирусов (в числе которых – вирус Эбштейна-Барр, ретровирусы и др.) способны проникать в незрелые кроветворные клетки и вызывать их беспрепятственное деление.

Не подвергается сомнению и роль наследственности в происхождении лейкозов, поскольку доподлинно известно, что заболевание нередко носит семейный характер. Кроме этого, хронический миелолейкоз в 95% случаев ассоциирован с аномалией 22-й хромосомы (филадельфийской или Рh-хромосомы), фрагмент длинного плеча которой транслоцирован на 9-ю хромосому.

Факторы риска

Наиболее значимыми предрасполагающими факторами к различным видам и формам хронических лейкозов выступают воздействия на организм:

высоких доз радиации;
рентгеновского облучения;
производственных химических вредностей (лаков, красок и др.);
лекарственных препаратов (солей золота, антибиотиков, цитостатиков);
длительный стаж курения.

Риск развития хронического лимфоцитарного лейкоза повышается при длительном контакте с гербицидами и пестицидами, а хронического миелоидного лейкоза – при радиационном облучении.

В патогенезе хронического лимфолейкоза значимая роль принадлежит иммунологическим механизмам – об этом свидетельствует его частое сочетание с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией, коллагенозами. Вместе с тем, у большинства больных хроническими лейкозами причинно значимых факторов выявить не удается.

В зависимости от происхождения и клеточного субстрата опухоли хронические лейкозы делятся на:

Лимфоцитарные: хронический лимфолейкоз, болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), волосатоклеточный лейкоз, парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей).
Миелоцитарные (гранулоцитарные): хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, хронический эритромиелоз и др.
Моноцитарные: хронический моноцитарный лейкоз и гистиоцитозы.

В своем развитии опухолевый процесс при хроническом лейкозе проходит две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную). Течение хронического лейкоза условно подразделяется на 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

Симптомы хронического лейкоза

Хронический миелоидный лейкоз

В начальном периоде хронического миелолейкоза клинические проявления отсутствуют или неспецифичны, гематологические изменения выявляются случайно при исследовании крови. В доклиническом периоде возможно нарастание слабости, адинамии, потливости, субфебрилитета, болей в левом подреберье.

Переход хронического миелоидного лейкоза в развернутую стадию знаменуется прогрессирующей гиперплазией селезенки и печени, анорексией, похуданием, выраженными болями в костях и артралгиями. Характерно образование лейкемических инфильтратов на коже, слизистых полости рта (лейкемический периодонтит), ЖКТ. Геморрагический синдром проявляется гематурией, меноррагией, метроррагией, кровотечениями после экстракции зубов, кровавыми поносами. В случае присоединения вторичной инфекции (пневмонии, туберкулеза, сепсиса и др.) температурная кривая приобретает гектический характер.

Терминальная стадия хронического миелоидного лейкоза протекает с резким обострением всех симптомов и выраженной интоксикацией. В этот период может развиваться плохо поддающееся терапии и угрожающее жизни состояние – бластный криз, когда из-за резкого увеличения количества бластных клеток течение заболевания становится похожим на острый лейкоз. Для бластного криза характерна агрессивная симптоматика: лейкемиды кожи, тяжелые кровотечения, вторичные инфекции, высокая температура, возможен разрыв селезенки.

Хронический лимфолейкоз

Долгое время единственным признаком хронического лимфолейкоза может быть лимфоцитоз до 40-50%, незначительное увеличение одной-двух групп лимфоузлов. В развернутый период лимфаденит принимает генерализованную форму: увеличиваются не только периферические, но и медиастинальные, мезентериальные, забрюшинные узлы. Возникает сплено- и гепатомегалия; возможно сдавление холедоха увеличенными лимфатическими узлами с развитием желтухи, а также верхней полой вены с развитием отеков шеи, лица, рук (синдром ВПВ). Беспокоят упорные оссалгии, кожный зуд, рецидивирующие инфекции.

Тяжесть общего состояния больных хроническим лимфоидным лейкозом обусловлена прогрессированием интоксикации (слабость, потливость, лихорадка, анорексия) и анемического синдрома (головокружение, одышка, сердцебиение, обморочные состояния).

Терминальная стадия хронического лимфоидного лейкоза характеризуется присоединением геморрагического и иммунодефицитного синдромов. В этот период развивается тяжелая интоксикация, возникают кровоизлияния под кожу и слизистые, носовые, десневые, маточные кровотечения.

Иммунодефицит, обусловленный неспособностью функционально незрелых лейкоцитов выполнять свои защитные функции, проявляется синдромом инфекционных осложнений. У больных хроническим лимфолейкозом часты легочные инфекции (бронхиты, бактериальные пневмонии, туберкулезные плевриты), грибковые поражения кожи и слизистых, абсцессы и флегмоны мягких тканей, пиелонефриты, герпетическая инфекция, сепсис.

Нарастают дистрофические изменения внутренних органов, кахексия, почечная недостаточность. Летальный исход при хроническом лимфоидном лейкозе наступает от тяжелых инфекционно-септических осложнений, кровотечений, анемии, истощения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в острый лейкоз или лимфосаркому (неходжкинскую лимфому).

Предполагаемый диагноз устанавливается на основании анализа гемограммы, с результатами которой пациент должен быть немедленно направлен к врачу-гематологу. Для подтверждения диагноза проводится:

Общий анализ крови. Типичные для хронического миелоидного лейкоза изменения включают: анемию, присутствие единичных миелобластов и гранулоцитов на разной стадии дифференцировки; в период бластного криза количество бластных клеток увеличивается более чем на 20%. При хроническом лимфолейкозе определяющими гематологическими признаками выступают выраженный лейкоцитоз и лимфоцитоз, наличие лимфобластов и клеток Боткина-Гумпрехта.
Пункции и биопсии. С целью определения морфологии опухолевого субстрата показано выполнение стернальной пункции, трепанобиопсии, биопсии лимфоузлов. В пунктате костного мозга при хроническом миелолейкозе увеличено количество миелокариоцитов за счет незрелых клеток гранулоцитарного ряда; в трепанобиоптате определяется замещение жировой ткани миелоидной. При хроническом лимфоидном лейкозе миелограмма характеризуется резким усилением лимфоцитарной метаплазии.
Инструментальные исследования. Для оценки выраженности лимфопролиферативного синдрома применяются УЗИ лимфатических узлов, селезенки, рентгенография грудной клетки, лимфосцинтиграфия, МСКТ брюшной полости и ряд других.

Лечение хронического лейкоза

На ранней доклинической стадии лечение неэффективно, поэтому больные подлежат динамическому наблюдению. Общережимные мероприятия предполагают исключение физических перегрузок, стрессов, инсоляции, электропроцедур и теплолечения; полноценное витаминизированное питание, длительные прогулки на свежем воздухе.

В развернутом периоде миелолейкоза назначается химиотерапевтическое лечение (бусульфан, митобронитол, гидроксимочевина и др.), при выраженной спленомегалии проводится облучение селезенки. Подобная тактика, хоть и не приводит к полному излечению, но существенно тормозит прогрессирование болезни и позволяет отсрочить наступление бластного криза. Кроме медикаментозной терапии, при хроническом миелоцитарном лейкозе используются процедуры лейкафереза. В ряде случаев излечение достигается с помощью трансплантации костного мозга.

При переходе хронического миелолейкоза в терминальную стадию назначается высокодозная полихимиотерапия. В среднем после установления диагноза больные хроническим миелолейкозом живут 3-5 лет, в отдельных случаях – 10-15 лет. Также проводится цитостатическая терапия (хлорбутин, циклофосфамид), иногда в сочетании со стероидной терапией, облучением лимфоузлов, селезенки, кожи. При значительном увеличении селезенки выполняется спленэктомия. Применяется трансплантация стволовых клеток, однако ее эффективность еще требует подтверждения.

Продолжительность жизни больных хроническим лимфоидным лейкозом может составлять от 2-3 лет (при тяжелых, неуклонно прогрессирующих формах) до 20-25 лет (при относительно благоприятном течении).

Читайте также: