Патогенез печеночной недостаточности, синдрома эндогенной недостаточности. Маркеры
Добавил пользователь Skiper Обновлено: 21.12.2024
Вирусный гепатит В (ГВ)
Этиология. Возбудитель- вирус гепатита В (ВГВ), относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов, поражающих клетки печени. Вирионы ВГВ диаметром 42-45 нм ("полные" частицы Дейна), имеют наружную липопротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид.
Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов НВсАд, НВеАд и НВхАд. Первый из них - ядерный ("core") антиген НВсАд - обладает протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков. Обладает высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом течении острого ГВ. Второй антиген - НВеАд - находится в связи с НВсАд и является маркером активной репликации вируса и высокой ДНК-полимеразной активности. НВхАд - активирует экспрессию всех вирусных генов и усиливает синтез вирусных протеинов. Играет особую роль в развитии первичной гепатокарциномы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg ("австралийский антиген"). В зоне, предшествующей S-антигену, расположены pre S1 и pre S2 протеины. Эти белки ответственны за прикрепление и проникновение вируса в клетки печени. ВГВ обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения заболевания. Так, кроме нормального "дикого" HBV-варианта, существуютмутантные формы: вариант "Сенегал", при котором сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к HBcAg; HBVe(-), при котором не определяется НВеАд и др.
Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФО, длительному воздействию кислой среды. Инактивируется при кипячении, автоклавировании (120 °С в течение 45 мин), стерилизации сухим жаром (180 °С - через 60 мин), действии дезинфектантов.
Эпидемиология. Основными источниками инфекции при ГВ являются лица с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени, у которых вирус присутствует в крови и различных биосубстратах - слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Однако наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные с хроническим течением ГВ. Для заражения достаточно 10-6 - 10-7 мл вируссодержащей крови. Число людей, инфицированных ВГВ - источников инфекции - огромно. Только вирусоносителей, по данным ВОЗ, более 350 млн человек.
Основной механизм передачи инфекции - гемоперкутанный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественными, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искусственными. К естественным путям передачи относятся:
1) половой - при половых контактах, особенно гомосексуальных;
2) вертикальный - от матери (с бессимптомной или манифестной инфекцией) плоду (ребенку), инфицирование чаще происходит во время родов.
Имеется прямая корреляция между активностью репликации вируса и риском передачи инфекции ребенку. Так, у НВеАд-позитивных матерей вероятность заражения ребенка составляет 70-90%, а у НВеАд-негативных - менее 10%;
3) бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки и т. п.
Искусственный путь передачи - парентеральный - реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно-диагностических манипуляциях (инъекции, операции, трансфузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры и т. п.). В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы.
В 1995 г. китайскими учеными доказана возможность трансмиссивного механизма заражения ВГВ. Фактором передачи являлись москиты.
Восприимчивость людей к ВГВ высокая. Наиболее чувствительны дети первого года жизни. В ряде тропических стран к 4-8 годам инфицировано до 20 % детей. HBsAg чаще выявляют у мужчин. В настоящее время в нашей стране заболеваемость острым ГВ регистрируется преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста (15-35 лет). Наиболее высока она в возрастной группе 20-29 лет. Сезонность ГВ не выражена. У реконвалесцентов вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.
Патогенез. Из места внедрения ВГВгематогенно достигает печени, где в гепатоцитах происходит репликация вирионов. Имеются также сведения и о внепеченочной репродукции ВГВ в клетках СМФ костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки.
Схематично репликация ВГВ в клетках печени происходит следующим образом: геном ВГВ проникает в ядро гепатоцита, где ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует прегеном (РНК) вируса. После чего прегеном и ДНК-полимераза (ревертаза) вируса, будучи упакованными в капсид, переносятся в цитоплазму гепатоцита, где происходиттранскрипция прегенома с образованием новой "минус"-цепи ДНК. После разрушения прегенома "минус"-цепь ДНК служит матрицей для образования "плюс"-цепи ДНК. Последняя, заключенная в капсид и внешнюю оболочку, покидает гепатоцит. ВГВ не обладает цитотоксичностью. Цитолиз гепатоцитов, элиминация вируса и, в итоге - исход острого ГВ зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антител озависимых киллеров, макрофагов и антител на антигены ВГВ, печеночно-специфического липопротеина и ряда измененных тканевых структур печени. Следствием этого является развитие некробиотических и воспалительных изменений в паренхиме печени. В результате патологических изменений в печеночной ткани возникают цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдромы с определенными клиническими и лабораторными проявлениями (см. "Патогенез ГА"). У отдельных больных могут превалировать проявления одного из указанных синдромов.
При морфологическом исследовании обнаруживают дистрофические изменения гепатоцитов, зональные некрозы, активизацию и пролиферацию звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера). В более тяжелых случаях - субмассивные и массивные некрозы печени, которые как и распространенные "мостовидные" и мульти-лобулярные некрозы являются нередко патологоанатомическим субстратом печеночной комы. Холестатические варианты ГВ сопровождаются вовлечением в патологический процесс внутри печеночных желчных ходов с образованием в них "желчных тромбов", увеличением содержания билирубина в гепатоцитах.
В патогенезе ГВ, кроме реппикативной, выделяют также интеаративную форму течения инфекции. При этом происходит встраивание всего генома вируса в геном клетки хозяина или фрагмента, отвечающего, например, за синтез HBsAg. Последнее приводит к присутствию в крови лишь HBsAg.
Интеграция генома ВГВ в геном гепатоцита является одним из механизмов, обусловливающих развитие персистирующих (ациклических) форм течения ГВ и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.
В генезе прогрессирующих форм ГВ большое значение имеют иммунопатологические реакции, обусловленные сенсибилизацией лимфоцитов липопротеидам и печеночных мембран, митохондриальными и другими аутоантигенами, а также суперинфицированием другими гепатотропными вирусами (D, С и др.).
Таким образом, ГВ свойственно многообразие клинических форм, которые в большой степени зависят от процессов, происходящих с вирусом в печеночной клетке - интегративных или репликативных.
Клиника. Различают следующие варианты клинического течения вирусного гепатита В.
А. По цикличности течения:
I. Циклические формы.
1. Острый ГВ - бессимптомная (инаппарантная и субклиническая), безжелтушная, желтушная (с преобладанием цитолиза или холестаза).
2. Острый ГВ с холестати чески м синдромом.
II. Персистирующие формы.
1. Носительство ВГВ -хроническая бессимптомная форма (носительство HBsAg и других антигенов вируса).
2. Хронический вирусный гепатит В, интегративная фаза.
III. Прогрессирующие формы.
1. Молниеносный (фульминантный) гепатит.
2. Под острый гепатит.
3. Хронический вирусный гепатит В, репликативная фаза (в том числе с циррозом печени).
IV. Вирусный гепатит В, острый или хронический микст, в сочетании с вирусными гепатитами А, С, D, Е, G.
Б. По тяжести заболевания: легкого, средней тяжести, тяжелого течения.
Осложнения: обострения, рецидивы, геморрагический и отечно-асцитический синдромы, острая печеночная недостаточность (ОПН)-печеночная энцефалопатия (прекома I, II, кома), ассоциированная инфекция (воспаление желчных протоков, пневмония, флегмона кишки, сепсис и пр.).
Исходы: выздоровление полное или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз), смерть.
Инаппарантный и субкпинический варианты бессимптомной формы диагностируются при проведении иммуно-биохимических исследований в очагах и во время скрининговых исследований. Оба варианта характеризуются отсутствием клинических признаков заболевания. При инаппарантном варианте в крови больных могут быть обнаружены: ДНК-ВГВ, антигены ВГВ и антитела к ним (признаки сероконверсии). При субклиническом варианте кроме того могут быть выявлены биохимические признаки поражения печени (повышение активности АлАТ, АсАТ и др.)
Клинически выраженной (манифестной) формой является острая циклическая желтушная форма с цитопитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно.
Выделяют следующие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный (разгара) и реконвалесценции. Продолжительность инкубационного периода - от 6 нед добмес. Преджелтушный период длится в среднем от 4 до 10 дней, реже - укорачивается или затягивается до 3-4 нед. Для него характерны астено-вегетативный, диспепсический, артралгический синдромы и их сочетания.
В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, появляются признаки холестаза - зуд, темная моча и ахоличный кал. У части больных (10 %) отмечаются экзантема (обычно уртикарная), признаки васкулита, у детей иногда наблюдается папулезный акродерматит (синдром Джанотти-Крости). При лабораторном обследовании в моче обнаруживают уробилиноген, иногда желчные пигменты, в крови - повышенную активность АлАТ.
Продолжительность желтушного периода - 2-6 нед с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашивается кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Остаются выраженными и нередко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и иногда рвота. У некоторых больных возникает эйфория, которая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. У 1/3 больных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не коррелирует со степенью желтухи. Часто определяются гипотензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систолический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. Больных беспокоит чувство тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, особенно после еды, вследствие растяжения капсулы печени. Могут наблюдаться резкие боли, связанные с перигепатитом.холангиогепатитом или начинающейся гепатодистрофией.
Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом. Как правило, выявляется увеличение печени, больше за счет левой доли, пальпация ее болезненна, консистенция эластическая или плотно-эластическая, поверхность гладкая. Селезенка также увеличивается, но несколько реже. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и интоксикации - неблагоприятный признак, указывающий на развивающуюся гепатодистрофию. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраняющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельствовать о переходе болезни в хроническую форму.
Фаза угасания желтухи обычно более продолжительная, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением функциональных печеночных тестов. Однако у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко. В период реконвалесценции (2-12 мес) симптомы болезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегетативный синдром, чувство дискомфорта в правом подреберье. У части больных возможны рецидивы с характерными клинико-биохимическими синдромами.
Безжелтушная форма ГВ напоминает преджелтушный период острой циклической желтушной формы. Заболевание, несмотря на более легкое течение, часто носит затяжной характер. Нередко встречаются случаи развития хронической инфекции.
Острая циклическая форма ГВ с хопестатическим синдромом характеризуется отчетливым преобладанием и длительным существованием признаков холестаза.
При тяжелых формах болезни (30-40 % случаев) значительно выражен синдром интоксикации в виде астении, головной боли, анорексии, тошноты и рвоты, инсомнии и эйфории, часто возникают признаки геморрагического синдрома в сочетании с яркой ("шафранной") желтухой. Резко нарушены все функциональные тесты печени. Прогностически неблагоприятно понижение протромбинового индекса до 50 % и ниже. При неосложненном течении тяжелые формы заканчиваются выздоровлением через 10-12 нед и более. Самым серьезным осложнением тяжелых форм ГВ является ОПН, развивающаяся при диффузном поражении печени у 4-10 % больных этой формой болезни.
Клиника ОПН характеризуется психоневрологической симптоматикой (энцефалопатией), выраженным геморрагическим синдромом, гипотензией, тахикардией, нередко сокращением размеров печени и появлением "печеночного запаха" изо рта.
Диагностика. Важное значение в распознавании ГВ имеют данные эпидемиологического анамнеза (указания на парентеральные вмешательства, контакте больным, внутривенные введения наркотиков в сроки, соответствующие периоду инкубации), клинического обследования (выявление характерной цикличности болезни и клинико-биохимических синдромов). Манифестные формы ГВ характеризуются высокой аминотрансфераземией, билирубинемией (желтушная форма), снижением сулемового титра и нормальными значениями тимоловой пробы в начале заболевания. Основное внимание следует обратить на результаты специфических методов исследования - обнаружение маркеров ГВ-вирусной инфекции.
ВОП должен уметь назначить обследование на маркеры ГВ и дать предварительную интерпретацию полученным данным (табл. 2, 3).
При остром ГВ, в преджелтушной и начальной фазе желтушного периодов, в сыворотке крови обнаруживают HBsAg, HBeAg, HBV-DNA и IgM анти-НВс. В период разгара желтухи (через 1-1,5 мес от начала заболевания) - HBsAg, HBeAg и HBV-DNA, которые выявляются непостоянно. С большим постоянством определяются IgM анти-НВс. В периоды угасания клинических проявлений и реконвалесценции обнаруживают IgM анти-НВс, анти-НВе, позднее - анти-НВс (total) и IgG анти-НВс. Персистирование HBeAg при отсутствии анти-НВе - прогностический признак хронизации инфекции.
Лечение. Больных гепатитом В госпитализируют в инфекционный стационар. Основой лечения ГВ, как и других гепатитов, является щадящий двигательный и диетический режим (стол № 5), которого бывает достаточно для большинства больных легкими формами болезни. При среднетяжелом течении нередко дополнительно проводят инфузионную терапию с применением растворов глюкозы, Рингера, гемодеза и т. д.
Наибольшего внимания требует терапия больных тяжелыми формами ГВ. Наряду с базисной инфузионной терапией принято назначать глюкокорти костер он ды, обычно преднизолон, в дозе 40-90 мг/сут с постепенным снижением суточной дозы на протяжении 3-4 нед. Показано назначение ингибиторов протеолитических ферментов, диуретических препаратов, антибиотиков широкого спектра действия для предупреждения бактериальных осложнений. В случаях ГВ с признаками печеночной недостаточности и энцефалопатии проводят интенсивную инфузионную терапию, назначают повышенные дозы глюкокортикостероидов, диуретики, леводопу, целесообразны эфферентные методы (плазмаферез, гемосорбция и др.). Отмечен положительный эффект от применения препаратов интерферона и противовирусных препаратов (азидо-тимидин, ламивудин, криксиван и др.).
После выписки из стационара больные гепатитом В нетрудоспособны не менее 30 дней, а затем вопрос о трудоспособности определяют в зависимости от клинико-биохимических показателей (повышение АлАТ в 2-3 раза при остальных удовлетворительных показателях не является противопоказанием для трудовой деятельности).
В дальнейшем проводится диспансерное наблюдение за реконвалесцентами в течение 6-12 мес, при необходимости - более. У 10-14 % пациентов формируется хронический вирусный гепатит В.
Профилактика ГВ направлена на прерывание естественных и искусственных путей передачи инфекции. Для уменьшения интенсивности передачи ВГВ естественными путями имеет значение просветительская работа, пропаганда безопасного секса, повышение санитарной грамотности населения. Противоэпидемические мероприятия в очагах инфекции включают наблюдение за контактными, обследование их на маркеры гепатита В и др. С целью прерывания искусственных путей передачи вируса необходим строгий контроль доноров крови, а также доноров различных органов и спермы. Кровь и ее препараты должны тестироваться на ВГВ. Особое значение имеет гарантированное обеззараживание всех медицинских инструментов, аппаратуры, используемой для диагностики или лечения.
Однако эпидемический процесс при ГВ-инфекции можно регулировать только с помощью вакцин. Созданы плазменные, генно-инженерные вакцины. Разработана и продолжает изучаться тактика и стратегия вакцинопрофилактики. Вакцинации подлежат новорожденные, родившиеся отматерей, инфицированных ВГВ, пациенты с хроническими болезнями, требующими парентеральных вмешательств, переливаний крови и ее дериватов. Во многих странах проводится вакцинация медицинских работников - хирургов, стоматологов, акушеров-гинекологов и др., деятельность которых связана с контактом с кровью и различными биосубстратами.
Кроме того, для профилактики используют специфический гипериммунный иммуноглобулин. Его введение в дозе 0,05 мл/кг массы тела показано не позднее, чем через 48 ч после вероятного заражения, а также новорожденным по определенным схемам в сочетании с вакциной.
Патогенез печеночной недостаточности, синдрома эндогенной недостаточности. Маркеры
Патогенез печеночной недостаточности, синдрома эндогенной недостаточности. Маркеры
Проблема выбора маркеров для диагностики и прогноза печеночных осложнений после неотложных хирургических операций на органах брюшной полости до настоящего времени не решена и целиком зависит от концепции патогенеза.
Наиболее важным патогенетическим механизмом острой печеночной недостаточности при острой хирургической патологии считается эндотоксикоз.
Одним из грозных и основных признаков прогрессирования эндотоксикоза, генерированного ОПН, служит нарастающая печеночная энцефалопатия (ПЭ). При этом, наряду с многочисленными концепциями развития ПЭ (теория глии, токсическая теория, нарушения обмена гамма-оксимасляной кислоты и др.), гипераммониемии по-прежнему придается ведущее значение (В.Т. Ивашкин, М.Ю. Надинская, J.O. Clemmesen и соавт., L. Kramer, В. Tribl, A. Gendo и соавт., Ш. Шерлок, Д. Дули).
При нарушении функционирования печени, ведущей к органной недостаточности, происходит накопление как патологических, так и малотоксических в низких концентрациях продуктов метаболизма (Ш. Шерлок). Большая часть этих веществ связана с белками плазмы крови, в частности, с альбумином.
Одновременно в сыворотке крови увеличивается содержание воспалительных цитокинов (TNFa, ИЛ-6 и др.).
Эндотоксиновая агрессия (ЭА), как причина послеоперационных осложнений в неотложной хирургии органов живота, наиболее актуальна из-за ее частой встречаемости после операций на кишечнике, поджелудочной железе, при перитоните и др. Установлено, что основной причиной ЭА у этой категории больных бывает грамотрицательная флора кишечника.
Еще недавно проблема своевременной диагностики и мониторинга СЭИ была затруднена практически полным отсутствием универсальных методов идентификации специфических маркеров токсикоза. К настоящему моменту авторами эндотоксиновой теории уже созданы «Микро-ЛАЛ-тест», «Микро-ТАЛ-тест» «СОИС-ИФА», «ЛПС-тест-ИФА», «Этио-Скрин» для диагностики степени и этиологии эндотоксиновой агрессии и учета ее в развитии органного повреждения (и в т.ч. прицельно печеночной несостоятельности).
С современных позиций, под хирургическим эндотоксикозом мы также понимаем состояние, объединяющее и комплекс симптомов, характеризующих проявления метаболических нарушений, приводящих к расстройствам основных систем жизнеобеспечения и обусловленных поступлением в кровь токсинов, образованных вследствие системной воспалительной реакции и энтеральной недостаточности, что является ведущим механизмом полиорганной недостаточности (Б.С. Брискин, Н.Н. Хачатрян, Д.А. Демидов).
Джером Пугин и соавт. считают, что маркером прогноза эндогенной интоксикации с системным воспалительным ответом служит прокальцитонин (ПКТ).
Особенностью у пожилых и старых является частое отсутствие лихорадки при системном воспалении.
Было выявлено повышение уровня циркулирующих IL-6 (Т. Taniguchi, Y. Koido, J. Aiboshi и соавт.), адреномодуллина (S. Ueda, К. Nishio, N. Minamino и соавт.), растворимых (S)CD 14, ELAM-1, М1Р-1а (В. Stoiser, S. Knapp, F. Thalhammer и соавт.), внеклеточной фосфолипазы A2 (A. Hietaranta, E. Kemppainen, P. Puolakkainen и соавт.), С-реактивного белка (G.R. Bernard и соавт.) у больных с проявлениями SIRS по критериям 1992 г.
Дискутируется в литературе и план клинико-лабораторного обследования пациентов с эндогенной интоксикацией, в т.ч. развившейся на почве печеночной дисфункции или сопровождающейся ею. В этом плане П.А. Попов и соавт. предлагают следующий тактический вариант:
- клиническая классификация степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации (В.К. Гостищев);
- система оценки тяжести состояния APACHE II;
- лабораторная регистрация традиционных маркеров СЭИ (лейкоцитоз, ЛИИ, среднемолекулярных пептидов /СМП/ плазмы);
- фотометрическое определение сорбционной способности эритроцитов / /ССЭ/ (А.А. Тогайбаев);
- определение гипоосмотической резистентности эритроцитов кинетическим методом.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Интегральные гематологические индексы как маркер развития пострезекционной печеночной недостаточности
Авторы: Дунаевская С.С. 1, 2 , Сачивко К.В. 1 , Косик А.А. 1, 2 , Бережная М.А. 1 , Наркевич А.Н. 1
1 ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск, Россия
2 ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России, Красноярск, Россия
Введение: острая печеночная недостаточность — наиболее грозное осложнение после резекции печени, характеризующееся острым, быстроразвивающимся поражением печени.
Цель исследования: определить особенности изменений интегральных гематологических индексов (ИГИ), оценить их диагностическую ценность у пациентов при развитии пострезекционной печеночной недостаточности.
Материал и методы: в исследование вошло 54 пациента, среди них 32 (59%) женщины (средний возраст пациентов — 59,5 [49,7; 66] года), которым была выполнена сегментарная резекция или гемигепатэктомия по поводу злокачественных и доброкачественных новообразований печени. Пациенты были разделены на две группы: 1-ю группу (n=44) составили пациенты, у которых в послеоперационном периоде не было диагностировано пострезекционной печеночной недостаточности, у пациентов 2-й группы (n=10) послеоперационный период осложнился развитием печеночной недостаточности. У всех пациентов при поступлении, а также на 3-и сутки после операции исследовали показатели общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, определяли значения лейкоцитарных индексов клеточной реактивности.
Результаты исследования: при сравнительном анализе интегральных гематологических индексов у пациентов с различным течением послеоперационного периода выявлены статистически значимые различия большинства исходных показателей. Установлено, что лейкоцитарный индекс интоксикации, рассчитанный по формуле Я.Я. Кальф-Калифа, модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации Б.А. Рейса, модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации В.К. Островского и гематологический показатель интоксикации в послеоперационном периоде в группе пациентов с печеночной недостаточностью достоверно (р=0,005, р=0,041, р=0,041, р=0,001 соответственно) отличались от показателей пациентов без печеночной недостаточности. Повышение данных индексов может служить ранним диагностическим критерием развития пострезекционной печеночной недостаточности.
Заключение: метод подсчета интегральных гематологических индексов является простым и дешевым методом диагностики, который можно применять, имея только результаты лейкоцитарной формулы. Определение диагностически значимых индексов в динамике можно использовать как прогностический и скрининговый метод выявления пострезекционной печеночной недостаточности.
Ключевые слова: печеночная недостаточность, резекция печени, диагностика, скрининг, интегральные гематологические показатели, лейкоцитарный индекс.
Для цитирования: Дунаевская С.С., Сачивко К.В., Косик А.А. и др. Интегральные гематологические индексы как маркер развития пострезекционной печеночной недостаточности. РМЖ. 2021;6:101-104.
Integral hematological indices as a marker of the postresection liver failure
S.S. Dunaevskaya, K.V. Sachivko, A.A. Kosik, M.A. Berezhnaya, A.N. Narkevich
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk
Background: acute liver failure is the most dangerous complication after liver resection, characterized by acute, rapidly developing a hepatic injury.
Aim: to determine the patterns of changes in the integral hematological indices (IHI), to assess their diagnostic value in patients with the development of postresection liver failure (PLF).
Patients and Methods: the study included 54 patients, among them 32 (59%) women (the average age of patients was 59.5 [49.7; 66] years), who underwent segmental resection or hemihepatectomy for malignant and benign liver tumors. The patients were divided into two groups: group 1 (n=44) — consisted of patients who had not been diagnosed with PLF in the postoperative period, group 2 (n=10) — the postoperative period was complicated by the development of hepatic failure. In all patients at admission, as well as on the 3rd day after surgery, the indicators of the complete blood count with the calculation of the WBC count were studied, and the values of the leukocyte indices of cellular reactivity were determined.
Results: IHI comparative analysis in patients with different postoperative period revealed statistically significant differences in most of the base indicators. It was found that the leukocyte intoxication index by J.J. Kalf-Kalif, modified leukocyte intoxication index of B.A. Reis, modified leukocyte intoxication index of V.K. Ostrovsky and hematological intoxication index in the postoperative period in the group of patients with the liver failure significantly (p=0.005, p=0.041, p=0.041, p=0.001, respectively) differed from the indicators of patients without liver failure. An increase in these indices can serve as an early diagnostic criterion for PLF development.
Conclusion: the method of calculating IHI is a simple and cheap diagnostic method that can be used only with the results of the leukocyte formula. The determination of diagnostically significant indices in dynamics can be used as a prognostic and screening method for detecting PLF.
Keywords: liver failure, liver resection, diagnosis, screening, integral hematological indices, leukocyte index.
For citation: Dunaevskaya S.S., Sachivko K.V., Kosik A.A. et al. Integral hematological indices as a marker of the postresection liver failure. RMJ. 2021;6:101–104 (in Russ.).
Введение
Острая печеночная недостаточность (ОПН) — одно из наиболее частых осложнений после резекции печени, характеризующееся острым, быстроразвивающим поражением печени. Исход заболевания зависит от различных факторов, но в первую очередь от своевременной диагностики и правильной этиотропной и патогенетической терапии [1–3].
Оперативное лечение очаговых заболеваний печени остается чаще всего методом выбора и единственным способом достижения радикального результата лечения пациентов с объемными образованиями печени доброкачественного и злокачественного генеза [4, 5]. Локализация и размер опухоли, особенности сосудистой структуры печени, а также желание хирурга радикально удалить опухоль и минимизировать риск рецидива болезни требуют обширных резекций печени. По мнению разных авторов, объем паренхимы печени, удаленной при обширных резекциях, может составлять 50–80% от ее объема [6–12].
Для ранней диагностики послеоперационных осложнений эффективны оценка и динамика показателей интегральных гематологических индексов, позволяющих оценить степень интоксикационного синдрома и выраженность неспецифического иммунного ответа [13–15], однако в доступной нам литературе исследований, посвященных изменениям показателей интегральных гематологических показателей при развитии пострезекционной печеночной недостаточности, не было найдено.
Цель исследования: определить особенности изменений интегральных гематологических индексов, оценить их диагностическую ценность у пациентов при развитии пострезекционной печеночной недостаточности.
Материал и методы
В исследование вошли 54 пациента, из них 32 (59%) женщины, находившиеся в хирургических отделениях ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России и КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского» в период с 2018 по 2020 г. Средний возраст пациентов составил 59,5 [49,7; 66] года, индекс массы тела — 26,6 [22,3; 30,5] кг/м 2 .
Обследованные больные имели следующие показания к проведению резекции печени: первичный рак печени — 15 (28%) человек, метастатические поражения печени — 29 (54%), паразитарные заболевания печени — 3 (5%), доброкачественные образования печени — 7 (13%). Были выполнены следующие операции: у 36 (67%) пациентов — сегментарная резекция печени, у 10 (18%) — левосторонняя гемигепатэктомия и у 8 (15%) — правосторонняя гемигепатэктомия. В послеоперационном периоде проводилась терапия, которая назначалась с учетом особенностей проведенной операции и состояния пациента. Средняя продолжительность нахождения больных в стационаре составила 14 [10,25; 25] дней.
Пациенты были разделены на две клинические группы: 1-ю группу (n=44) составили пациенты, у которых в послеоперационном периоде не было диагностировано пострезекционной печеночной недостаточности, у пациентов 2-й группы (n=10) послеоперационный период осложнился развитием печеночной недостаточности.
У всех пациентов при поступлении, а также в динамике (на 3-и сутки после операции) исследовали показатели общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Определяли значения следующих лейкоцитарных индексов клеточной реактивности: лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по формуле Я.Я. Кальф-Калифа, модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации (МЛИИ) Б.А. Рейса, МЛИИ В.К. Островского, индекс резистентности организма (ИРО), ядерный индекс Г.Д. Даштаянца (ЯИ), реактивный ответ нейтрофилов (РОН) (Хабиров Т.Ш., 2000), индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК), индекс соотношения лейкоцитов и СОЭ (ИЛСОЭ), лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ), лейкоцитарный индекс (ЛИ), индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов (ИСНМ), индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ), индекс соотношения лимфоцитов и эозинофилов (ИСЛЭ), гематологический показатель интоксикации (ГПИ), изменения показателей оценивались по средним нормативным значениям.
Обработку данных, полученных в результате исследования, выполняли с помощью программы Statistica 6.1, а результаты представляли в виде процентов (%) и в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей Me [Q1; Q3]. Для оценки статистической значимости различий между группами применяли точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Как видно из таблицы 1, до операции практически у половины больных 1-й группы интегральные гематологические показатели соответствовали нормальным значениям, тогда как после операции значения практически всех индексов выходили за пределы референсных показателей. Так, например, ИРО и до, и после операции был выше нормативных значений. Показатель РОН до операции был ниже нормы, составив 1,17, а на 3-и сутки после операции произошло увеличение почти в 4 раза от референсных значений — до 10,77. ИЛГ в динамике снизился с 3,56 до 1,04, став ниже нормы. ЛИ исходно был несколько снижен, продолжив снижение в послеоперационном периоде. ИСЛМ продемонстрировал аналогичную динамику, а ИСНЛ, напротив, вырос относительно практически нормальных исходных значений. ИСНМ до операции был существенно ниже нормы, а после операции был в пределах нормальных значений (см. таблицу 1).
После операции в 1-й группе произошло изменение следующих индексов, значения которых в предоперационном периоде были в пределах нормальных границ: повышение ЛИИ, МЛИИ Рейса, МЛИИ Островского, ИСЛК, ГПИ, снижение ИСЛЭ. Можно предположить, что в ходе операционного стресса в раннем послеоперационном периоде нарастает эндотоксикоз, а также активность неспецифического иммунитета, что обусловлено операционной травмой [13, 15].
Динамика ЯИ и ИСЛМ была статистически незначимой. Для всех остальных индексов установлена статистически значимая разница значений показателей до и после операции (p<0,001).
При анализе интегральных гематологических индексов у пациентов 2-й группы выявлено (см. табл. 1), что до и после операции часть показателей соответствовала норме, а часть показателей изменялась в большую или меньшую сторону относительно референсных значений. Так, например, ЛИИ, МЛИИ Рейса, МЛИИ Островского, РОН, ИСЛК, ИСНЛ, ГПИ были повышены и до, и после операции. ИЛГ, ЛИ, ИСЛМ до операции были ниже контрольных цифр, снизившись еще больше после операции. ИСЛЭ до операции был в норме, а после вмешательства снизился почти в 2 раза. Наиболее важным является изменение интегральных гематологических индексов уже в предоперационном периоде, что можно расценивать как предикторы осложненного течения послеоперационного периода. В дальнейшем происходило более выраженное увеличение показателей, отражающих интоксикацию, в сравнении с 1-й группой, что согласуется с данными о развитии эндотоксикоза, сопровождающего другие патологии [13, 14].
Для показателей ИРО, ЯИ, РОН, ИЛСОЭ и ИСЛМ во 2-й группе не получено статистически значимых различий до- и послеоперационных значений (см. табл. 1).
Следующим этапом исследования было сравнение значений интегральных гематологических показателей в предоперационном периоде между 1-й и 2-й группами. Исходно нормальными в 1-й группе и повышенными во 2-й группе были ЛИИ, МЛИИ Рейса и МЛИИ Островского, ИСЛК, ГПИ. ИРО в 1-й группе был повышен, во 2-й — соответствовал нормальным значениям. Исходно снижены в обеих группах были ИЛГ, ЛИ, ИСЛМ, исходно повышен — ИСНЛ. ИСНМ в 1-й группе был снижен, а во 2-й не отличался от нормы. Статистическая значимость различий исходных показателей между группами отсутствовала для следующих показателей: ИЛСОЭ, ИСЛМ и ИСЛЭ. Во всех остальных случаях разница исходных показателей была статистически значимой (p<0,001). Таким образом, уже в предоперационном периоде выявлены достоверные отличия в интегральных гематологических показателях между 1-й и 2-й группами, что можно использовать как предикторы развития пострезекционной печеночной недостаточности после операции.
Следующим этапом исследования было сравнение интегральных гематологических показателей в послеоперационном периоде (см. табл. 1). Так, повышенные значения относительно нормативных значений в обеих группах определялись для ЛИИ, МЛИИ, РОН, ИСЛК, ИЛСОЭ, ИСНЛ, ГПИ. Более низкие относительно нормы значения в обеих группах были характерны для ИЛГ, ЛИ, ИСЛМ, ИСЛЭ. Показатель ИРО в 1-й группе после операции был повышен, во 2-й группе — снижен.
Статистический анализ не выявил различий между большинством послеоперационных показателей обеих групп (p>0,05). Однако ЛИИ, оба МЛИИ и ГПИ достоверно отличались друг от друга (р=0,005; р=0,041; р=0,041 и р=0,001 соответственно, см. таблицу 1).
Заключение
Проведенный в ходе исследования сравнительный анализ интегральных гематологических индексов выявил наличие статистически значимых различий дооперационных показателей пациентов с и без печеночной недостаточности после резекции печени. Сопоставимыми (p>0,05) оказались только 3 показателя: ИЛСОЭ, ИСЛМ и ИСЛЭ. В послеоперационном периоде достоверно отличались ЛИИ, МЛИИ и ГПИ. Повышение данных индексов может служить ранним диагностическим критерием развития
пострезекционной печеночной недостаточности.
Таким образом, метод подсчета интегральных гематологических индексов является простым и дешевым методом диагностики, который можно применять, имея только результаты лейкоцитарной формулы. Изменения в показателях диагностически значимых индексов можно использовать как метод прогноза и скрининг диагностики развития пострезекционной печеночной недостаточности.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Патогенез печеночной недостаточности, синдрома эндогенной недостаточности. Маркеры
1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно- Ясенецкого» Минздрава России
2. Барановский А.Ю. Принципы лечения холестатических заболеваний печени / А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон, Н.В. Семенов, Е.Г. Солоницин // Лечащий врач. – 2012. – № 07/12.
3. Бекбауов С.А. Современные подходы диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности у больных механической желтухой / С.А. Бекбауов, Е.М. Липницкий, А.Е. Котовский, В.Г. Истратов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. – 2013. – Т. 8, № 2. – С. 76-78.
4. Визгалов С.А. Роль гипоксии в развитии печеночной недостаточности при механической желтухе / С.А. Визгалов, С.М. Смотрин, В.П. Юрченко // Журнал Гродненского гос. мед. ун-та. – 2007. – № 3 (19). – С. 12-16.
5. Винник Ю.С. Хирургическая коррекция синдрома механической желтухи / Ю.С. Винник, Р.А. Пахомова, Е.В. Серова, А.В. Лейман, Р.И. Андреев // Сибирский медицинский журнал [Томск]. – 2012. – № 3. – С. 116-119.
6. Волчкова Е.В. Печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции / Е.В. Волчкова, Л.Н. Кокорева // ConsiliumMedicum = Врачебный консилиум. – 2005. – Т. 7, № 6. – С. 451-456.
7. Воротынцев А.С. Современные представления о диагностике и лечении желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита // Лечащий врач. – 2012. – № 07/12.
8. Вотьев И.В. Холедохолитиаз – нестареющая проблема хирургии / И.В. Вотьев, Н.Б. Прохоров, Н.И. Богомолов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2012. – № S4. – С. 35-36.
9. Гальперин Э.И. Энергетический статус ткани печени крыс при ишемических повреждениях / Э.И. Гальперин, Л.В. Платонова, Н.И. Шоно // Анналы хирургической гепатологии. – 2000. – Т. 5, № 1. – С. 43-48.
10. Гальперин Э.И., Ветшев П.С. Руководство по хирургии желчных путей / под редакцией Э.И. Гальперина, П.С. Ветшева. – М. : Издательский дом «Видар-М», 2009. – 568 с.
11. Грищенко К.Н. Патологическая физиология печени : учеб.-метод. пособие / К.Н. Грищенко, Ф.И. Висмонт. – Минск : БГМУ, 2010. – С. 23.
12. Губергриц Н.Б. Синдром желтухи в клинической практике / Н.Б. Губергриц, Н.С. Кабанец, П.Г. Фоменко // Здоровье Украины. – 2009. – № 12/1. – С. 13-15.
13. Давыдов В.Г. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов, С.В. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, И.Х Валеева, М.М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – Т. 18. – № 1. – С. 25-31.
15. Bemeur С. Evidence for oxidative/nitrosative stress in the pathogenesis of hepatic encephalopathy / C. Bemeur, P. Desjardins, R.F. Butterworth // Metabolic brain disease. – 2010. – Vol. 25 (1). – P. 3-9.
17. Cash W.J. Current concepts in the assessment and treatment of Hepatic Encephalopathy / W.J. Cash, P. McConville, E. McDermott, P.A. McCormick et al. // QJM. – 2010. – Vol. 103. – Р. 9-16.
18. Chen J.R. Morphological changes of cortical pyramidal neurons in hepatic encephalopathy / J.R. Chen, B.N. Wang, G.F. Tseng, Y.J. Wang et al. // BMC Neuroscience. – 2014. – Vol. 15. – Р. 15.
19. Damnjanović Z. Correlation of inflammation parameters and biochemical markers of cholestasis with the intensity of lipid peroxidation in patients with choledocholithiasis / Z. Damnjanović, M. Jovanović, A. Nagorni, M. Radojković // Vojnosanit Pregl. – 2013. – Vol. 70 (2). – Р. 170-6.
21. Fleming J.W. Hepatic encephalopathy: Suspect it early in patients with cirrhosis // Cleveland Clinic Journal of Medicine. – 2011. – Vol. 78. – Р. 597-605.
22. Jalan R. Increased availability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepatic encephalopathy and alcohol related cirrhosis / R. Jalan, N. Turjanski, S.D. Taylor-Robinson et al. // Gut. – 2000. – Vol. 46. – Р. 546-552.
23. Lemberg A., Fernández M.A. Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine and oxidative stress / A. Lemberg, M.A. Fernández // Annals of Hepatology. – 2009. – Vol. 8 (2). – Р. 95-102.
24. McKinney A.M. Acute Hepatic Encephalopathy: Diffusion-Weighted and Fluid-Attenuated Inversion Recovery Findings, and Correlation with Plasma Ammonia Level and Clinical Outcome / A.M. McKinney, B.D. Lohman, B. Sarikaya et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. – 2010. – Vol. 31. – Р. 1471-1479.
25. Morita T. Severe Involvement of Cerebral Neopallidum in a Dog with Hepatic Encephalopathy / T. Morita, Y. Mizutani, Y. Michimae, M. Sawada et al // Veterinary Pathology. – 2004. – Vol. 41. – Р. 442-445.
26. Rovira A. Imaging Findings in Hepatic Encephalopathy / A. Rovira, J. Alonso, J. Córdoba // AJNR Am. J. Neuroradiol. – 2008. – Vol. 29. – Р. 1612-1621.
Количество пациентов каждые 10 лет увеличивается в 2 раза, параллельно с этим возрастает частота осложнённых форм жёлчнокаменной болезни. По мнению Б.Ф. Шевченко с соавторами (2009), А.С. Воротынцева (2012), главными факторами, способствующими развитию этой патологии, являются застой и изменения физико-химической структуры желчи на фоне гиподинамии и несбалансированного питания, табакокурения и употребления алкоголя, а также нарушения метаболизма, эмоциональный стресс, наследственная предрасположенность, гормональный дисбаланс, воспалительные и дистрофические процессы в гепатобилиарной системе. Ежегодно количество больных МЖ различной этиологии увеличивается в Российской Федерации на 800 000 [1; 5; 7].
Среди причин, вызывающих развитие МЖ, большинство авторов указывают холедохолитиаз и стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Холедохолитиаз занимает ведущее место и наблюдается у 8,1-26,8% больных с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), в группе больных старше 60 лет его частота достигает 28,1%. В настоящее время наметилась тенденция к увеличению числа больных, страдающих доброкачественной механической желтухой некалькулезного происхождения, причиной которой чаще всего бывает стеноз большого дуоденального сосочка (16-29%), панкреатит (5,4-27,4%), рубцовые стриктуры внепеченочных желчных путей (5,3-15%), паразитарные заболевания печени (1,6-4%) [1; 5; 7].
Оперативное вмешательство при наличии признаков механической желтухи всегда предпочтительнее выполнять в «холодном периоде». Однако в ургентной хирургии гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненной механической желтухой, выбор сроков операции часто диктуется исходным состоянием больного, характером основного заболевания и его осложнениями, эффективностью консервативной терапии. Успех лечения во многом зависит от рационального сочетания консервативного и оперативного подходов, а главным стратегическим вопросом при разработке лечебного алгоритма считаем правильное определение приоритетного направления в каждом конкретном случае.
В патогенезе МЖ важное значение отводится внепеченочным токсическим проявлениям. Инкорпорация желчных кислот в клеточные мембраны различных органов сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), конечные продукты которого вызывают деструкцию мембран клеточных и субклеточных структур и запускают цепь патологических процессов, влияющих на жизненно важные системы организма. Развивающееся состояние можно охарактеризовать появлением выраженной токсемии, гипоксии тканей, гипофункцией органов и систем детоксикации.
Возникающая гистотоксическая гипоксия характеризуется генерализованным поражением всех органов и систем, вызывает вторичное повреждение печени, что многократно усиливает эндотоксикацию. Одновременно происходит нарушение функций почек с возникновением синдрома острой печёночно-почечной недостаточности, проявляющейся олигурией и гиперазотемией (Юдин А.А., 2010; Бекбауов С.А. с соавт., 2013; Сakmak G.K. et al., 2008).
Тяжесть состояния на фоне МЖ определяется степенью угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточностью. Нарастание явлений эндогенной интоксикации с усилением свободнорадикального окисления липидов и снижением антиоксидантной защиты организма приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности (ПОН) с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы (ЦНС).
Печеночная энцефалопатия (ПЭ) − это нервно-психический синдром, проявляющийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, обусловленный метаболическими расстройствами вследствие острой печеночно-клеточной недостаточности, хронических заболеваний печени или порто-системного шунтирования крови [3; 8; 10; 15; 21]. ПЭ может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, ишемией печени (ишемический гепатит, синдром Бадда – Киари, хирургический шок), болезнью Вильсона – Коновалова, острой жировой дистрофией у беременных, тяжелыми бактериальными инфекциями. В 8–15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома. По срокам развития энцефалопатии выделяют сверхострую (до 7 дней), острую (до 28 дней) и подострую (до 3 месяцев) печеночную недостаточность [1; 4; 8; 16; 24; 27].
Механизм действия метаболитов на ЦНС до конца не ясен. Наиболее обоснованной является теория нарушения энергетических процессов в нейронах, согласно которой неионизированный аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер, мембраны нейронов и митохондрий, где происходит ферментативная реакция, вследствие которой из иона аммония и α-кетоглутарата образуется глутамин. При этом происходит снижение скорости окисления глюкозы и образования АТФ, что ведет к энергетическому голоданию клеток мозга (Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н., 2005; Ивашкин В.Т. с соавт., 2008). Усиленный синтез глутамина в мозге вызывает осмотический отек и снижение содержания нейротрансмиттера глутамата (Morita T. et al., 2004).
В настоящее время существует три теории развития печеночной энцефалопатии. Токсическая теория освещена в работах (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; Радченко В.Г., 2011; Lemberg A., Fernández M.A., 2009). Ведущим эндогенным нейротоксином является аммиак, кроме того, имеют значение жирные кислоты, фенолы и меркаптан (Иваников И.О. с соавт., 2002; Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; McKinney A.M. et al., 2010; Fleming J.W., 2011). Аммиак, образующийся в основном в толстой кишке, поступает по воротной вене в печень, где в норме большая его часть включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в орнитиновый цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, где под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Указанные механизмы способствуют предотвращению попадания токсических продуктов в системный кровоток. При печеночной энцефалопатии происходит снижение скорости метаболизма аммиака, других токсинов в печени. Кроме того, токсические продукты могут попадать в общий кровоток, минуя печень, по порто-кавальным анастомозам.
Согласно теории ложных нейротрансмиттеров повышенный катаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, сопровождаются поступлением в кровь значительного количества ароматических аминокислот — фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых осуществляется в печени (Cash W.J. et al., 2010). Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Соотношение валин+лейцин+изолейцин /фенилаланин + тирозин + триптофан у здорового человека составляет 3-3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1,5 и ниже. Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных трансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин), преобразующийся в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм соединений протекает альтернативным путем. Увеличение в ЦНС ложных нейротрансмиттеров - октопаннина, фенилэтиламина, тиронина способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию энцефалопатии.
Теория усиленной ГАМК-ергической передачи основывается на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), образующейся в кишечнике (Jalan R., Turjanski N., Taylor-Robinson S.D. et al., 2000). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кислота синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдегидрогеназы. Медиатор связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране, являющимся частью большого молекулярного комплекса. Кроме того, на рецепторе имеются места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Блокирование любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов. После поступления в клетку ионов хлора развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных c заболеваниями печени и проявлениями печеночной энцефалопатии уровень ГАМК в плазме повышен. Вариабельность клинической симптоматики печеночной энцефалопатии отражает количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга.
Основными направлениями лечения ПЭ являются диета и медикаментозная терапия [2; 5-7; 14; 17; 20]. Диетические меры направлены на ограничение поступления с пищей белка и уменьшение образования аммиака в толстой кишке, а также на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий, не менее 1500 ккал/день. При тяжелой ПЭ суточное потребление белка снижают до 20-30 г. После улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10 г до ежедневного потребления 1 г на 1 кг массы тела.
Медикаментозная терапия включает:
1. Препараты, снижающие гипераммониемию:
1) уменьшение образования аммиака в кишке (лактулоза, антибиотики);
2) увеличение обезвреживания аммиака в печени (орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат);
3) связывание аммиака в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат).
2. Препарат, уменьшающий тормозные процессы в ЦНС (флумазенил).
3. Препараты с различным механизмом действия (аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).
Для уменьшения аммониеобразования в толстой кишке используют антибиотические и пробиотические препараты для контроля над аммониепродуцирующей флорой [3; 9; 10; 12; 24; 26]. При этом часто отмечают развитие побочных эффектов в виде развития дисбактериоза, метеоризма, диареи, что приводит к усугублению метаболических нарушений и утяжелению клинических проявлений ПЭ [11; 19; 21; 23; 25].
Орнитин-аспартат, орнитин-альфа-кетоглутарат оказывают гипоаммониемическое действие, способствуя утилизации аммонийных групп в орнитиновом цикле синтеза мочевины [13; 15; 18]. Снижают концентрацию аммиака в плазме крови, способствуют нормализации КЩС организма и выработке инсулина и соматотропного гормона. Улучшают белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. Выводятся с мочой через цикл мочевинообразования, ввиду чего противопоказаны при почечной недостаточности. Последняя часто сопутствует печеночной дисфункции. Также могут вызывать кожные аллергические реакции, тошноту, рвоту [3; 18; 19; 22].
Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга дало повод для использования в терапии ПЭ антагонистов бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила. Недостатком данного препарата является очень короткий период полураспада, поэтому признаки энцефалопатии после прекращения приема флумазенила могут быстро рецидивировать [3; 5; 9; 12; 15; 19; 26].
Поскольку ни одно из предложенных медикаментозных средств для лечения ПЭ не является в достаточной степени эффективным и не охватывает всех известных звеньев ее патогенеза, продолжается поиск новых лекарственных препаратов и их комбинаций.
Таким образом, анализ данных доступных источников литературы показал отсутствие единого подхода к проблеме своевременной диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у пациентов с механической желтухой, что определяет необходимость дальнейших исследований в данном направлении. С учетом перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения препаратов с антиоксидантной и нейропротекторной активностью в лечении печеночной энцефалопатии.
Читайте также: