Плазмообмен при миастении. Иммуноглобулин при миастении.

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 20.12.2024

Select your preferred language for Cochrane Reviews. You will see translated Review sections in your preferred language. Sections without translation will be in English.

Website language

Select your preferred language for the Cochrane Library website.

Scolaris Content Language Banner Portlet Scolaris Content Language Banner Portlet

We noticed your browser language is Russian.

You can select your preferred language at the top of any page, and you will see translated Cochrane Review sections in this language. Change to Russian.

Scolaris Content Display Scolaris Content Display

Внутривенный иммуноглобулин при миастении

Version published: 12 December 2012 Version history

Abstract

Background

Myasthenia gravis is an autoimmune disease in which autoantibodies interfere with neuromuscular transmission. As with other autoimmune diseases, people with myasthenia gravis would be expected to benefit from intravenous immunoglobulin (IVIg). This is an update of a review first published in 2003 and last updated in 2007.

Objectives

To examine the efficacy of IVIg for treating exacerbations of myasthenia gravis or for chronic myasthenia gravis.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (11 October 2011), CENTRAL (2011, Issue 3), MEDLINE (January 1966 to September 2011) and EMBASE (January 1980 to September 2011) using 'myasthenia gravis' and 'intravenous immunoglobulin' as the search terms.

Selection criteria

All randomised controlled trials (RCTs) or quasi‐RCTs in which IVIg was compared with no treatment, placebo or plasma exchange, in people with myasthenia gravis.

Data collection and analysis

One review author extracted the data and two others checked these data. For methodological reasons, no formal meta‐analysis was performed.

Main results

We identified seven RCTs. These trials differ in inclusion criteria, comparison with alternative treatment and outcomes. In a trial comparing IVIg with placebo, including 51 participants with myasthenia gravis worsening, the mean difference (MD) in quantitative myasthenia gravis score (QMGS) (MD 95% CI) after 14 days was: ‐1.60 (95% CI ‐ 3.23 to 0.03) this result being borderline statistically significant in favour of IVIg. In an unblinded study of 87 participants with exacerbation comparing IVIg and plasma exchange there was no difference in myasthenic muscle score (MMS) after 15 days (MD ‐1.00; 95% CI ‐7.72 to 5.72). In a study of 84 participants with worsening myasthenia gravis there was no difference in change in QMGS 14 days after IVIg or plasma exchange (MD ‐1.50; 95% CI ‐3.43 to 0.43). In a study of 12 participants with moderate or severe myasthenia gravis, which was at high risk of bias from skewed allocation, the mean fall in QMGS both for IVIg and plasma exchange after four weeks was significant (P < 0.05). A study with 15 participants with mild or moderate myasthenia gravis found no difference in change in QMGS 42 days after IVIg or placebo (MD 1.60; 95% CI ‐1.92 to 5.12). A study included 33 participants with moderate exacerbations of myasthenia gravis and showed no difference in change in QMGS 14 days after IVIg or methylprednisolone (MD ‐0.42; 95% CI ‐1.20 to 0.36). All these three smaller studies were underpowered. The last trial, including 168 people with exacerbations, showed no evidence of superiority of IVIg 2 g/kg over IVIg 1 g/kg on the change of MMS after 15 days (MD 3.84; 95% CI ‐0.98 to 8.66). Adverse events due to IVIg were moderate (fever, nausea, headache), self‐limiting and subjectively less severe than with plasma exchange (although, given the available data, no statistical comparison was possible). Other than where specific limitations are mentioned the trials were generally at low risk of bias.

Authors' conclusions

In exacerbation of myasthenia gravis, one RCT of IVIg versus placebo showed some evidence of the efficacy of IVIg and two did not show a significant difference between IVIg and plasma exchange. Another showed no significant difference in efficacy between 1 g/kg and 2 g/kg of IVIg. A further, but underpowered, trial showed no significant difference between IVIg and oral methylprednisolone. In chronic myasthenia gravis, there is insufficient evidence from RCTs to determine whether IVIg is efficacious.

PICOs

Population

Intervention

Comparison

Outcome

The PICO model is widely used and taught in evidence-based health care as a strategy for formulating questions and search strategies and for characterizing clinical studies or meta-analyses . PICO stands for four different potential components of a clinical question: Patient, Population or Problem; Intervention; Comparison; Outcome

See more on using PICO in the Cochrane Handbook.

Plain language summary

Внутривенный иммуноглобулин при миастении

Миастения характеризуется периодической мышечной слабостью и быстрой утомляемостью мышц. Острое ухудшение симптомов может быть опасно для жизни из‐за трудностей с глотанием или дыхательной недостаточности. Миастения представляет собой аутоиммунное нарушение, при котором собственные антитела организма блокируют передачу нервных импульсов к мышцам и повреждают нервномышечные соединения (места, в которых нерв сходится с мышцей). При оптимальном лечении, которое включает тимэктомию, кортикостероиды, иммунодепрессанты и плазмаферез, у большинства людей с миастенией наблюдается ремиссия или улучшение, но такое лечение может вызвать много неблагоприятных эффектов. Внутривенный иммуноглобулин (антитела, очищенные их крови человека) эффективен при других аутоиммунных заболеваниях. Целью этого обзора было изучение эффективности внутривенного иммуноглобулина при лечении сильных обострений миастении или при лечении хронической долгосрочной (постоянной) миастении. Мы нашли семь рандомизированных контролируемых испытаний, которые исследовали краткосрочную пользу. Кроме как в исследованиях с упомянутыми ограничениями, риск системной ошибки в целом был низким. Неблагоприятные эффекты внутривенного иммуноглобулина наблюдались во всех испытаниях. Они были умеренными (лихорадка, тошнота, головная боль), самоограничивающимися и субъективно менее серьезными, чем при плазмаферезе (хотя не было возможности провести статистическое сравнение).

Пять из рандомизированных контролируемых испытаний оценивали эффективность внутривенного иммуноглобулина для лечения обострений или ухудшения (обычно обострения были более серьезными, чем ухудшения). Одно из рандомизированных контролируемых испытаний внутривенного иммуноглобулин по сравнению с плацебо, которое включало 51 участника, показало некоторые доказательства эффективности внутривенного иммуноглобулина для лечения миастении с прогрессирующей слабостью. Два клинических испытания, первое с 87 и второе с 84 участниками, не показали сколь‐нибудь существенных различий между внутривенным иммуноглобулином и плазмаферезом. В первом из этих испытаний был высокий риск системной ошибки, поскольку определение в группы лечения не было сокрыто. Клиническое испытание с 33 участниками не показало какой‐либо разницы в эффективности между внутривенным иммуноглобулином и кортикостероидами (метилпреднизолоном), но не набрало достаточного числа участников для выявления эффекта, поэтому нет достаточных доказательств в пользу внутривенного иммуноглобулина по сравнению с кортикостероидами при умеренных обострениях. Другое клиническое испытание, в которое вошло 168 участников, не показало никаких доказательств большей эффективности внутривенного иммуноглобулина 2 г/кг по сравнению с внутривенным иммуноглобулином 1 г/кг касательно изменения миастенического счета мышц (MMS) через 15 дней (МД 3,84; 95% ДИ ‐0,98 до 8,66).

Два рандомизированных контролируемых испытания оценивали эффективность внутривенного иммуноглобулина для лечения умеренной или тяжелой миастении. Одно сравнивало внутривенный иммуноглобулин с плазмаферезом у 12 участников. Второе сравнивало внутривенный иммуноглобулин с плацебо у 15 участников. Оба исследования недостаточной мощности, а у первого ‐ риск системной ошибки (смещения), поэтому на основе этих двух испытаний невозможно сделать никаких выводов. Нет доказательств, полученных из рандомизированных контролируемых испытаний, или из других испытаний, которые определяют, улучшают ли иммуноглобулины эффективность стероидов или уменьшают потребность в них.

Перевод: Державина Кристина Ивановна. Редактирование: Басырова Камиля Рафиковна и Зиганшина Лилия Евгеньевна Координация проекта по переводу на русский язык: Cochrane Russia ‐ Кокрейн Россия (филиал Северного Кокрейновского Центра на базе Казанского федерального университета). По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: [email protected]; [email protected]

Внутривенный иммуноглобулин при миастении

Миастения характеризуется периодической мышечной слабостью и быстрой утомляемостью мышц. Острое ухудшение симптомов может быть опасно для жизни из-за трудностей с глотанием или дыхательной недостаточности. Миастения представляет собой аутоиммунное нарушение, при котором собственные антитела организма блокируют передачу нервных импульсов к мышцам и повреждают нервномышечные соединения (места, в которых нерв сходится с мышцей). При оптимальном лечении, которое включает тимэктомию, кортикостероиды, иммунодепрессанты и плазмаферез, у большинства людей с миастенией наблюдается ремиссия или улучшение, но такое лечение может вызвать много неблагоприятных эффектов. Внутривенный иммуноглобулин (антитела, очищенные их крови человека) эффективен при других аутоиммунных заболеваниях. Целью этого обзора было изучение эффективности внутривенного иммуноглобулина при лечении сильных обострений миастении или при лечении хронической долгосрочной (постоянной) миастении. Мы нашли семь рандомизированных контролируемых испытаний, которые исследовали краткосрочную пользу. Кроме как в исследованиях с упомянутыми ограничениями, риск системной ошибки в целом был низким. Неблагоприятные эффекты внутривенного иммуноглобулина наблюдались во всех испытаниях. Они были умеренными (лихорадка, тошнота, головная боль), самоограничивающимися и субъективно менее серьезными, чем при плазмаферезе (хотя не было возможности провести статистическое сравнение).

Пять из рандомизированных контролируемых испытаний оценивали эффективность внутривенного иммуноглобулина для лечения обострений или ухудшения (обычно обострения были более серьезными, чем ухудшения). Одно из рандомизированных контролируемых испытаний внутривенного иммуноглобулин по сравнению с плацебо, которое включало 51 участника, показало некоторые доказательства эффективности внутривенного иммуноглобулина для лечения миастении с прогрессирующей слабостью. Два клинических испытания, первое с 87 и второе с 84 участниками, не показали сколь-нибудь существенных различий между внутривенным иммуноглобулином и плазмаферезом. В первом из этих испытаний был высокий риск системной ошибки, поскольку определение в группы лечения не было сокрыто. Клиническое испытание с 33 участниками не показало какой-либо разницы в эффективности между внутривенным иммуноглобулином и кортикостероидами (метилпреднизолоном), но не набрало достаточного числа участников для выявления эффекта, поэтому нет достаточных доказательств в пользу внутривенного иммуноглобулина по сравнению с кортикостероидами при умеренных обострениях. Другое клиническое испытание, в которое вошло 168 участников, не показало никаких доказательств большей эффективности внутривенного иммуноглобулина 2 г/кг по сравнению с внутривенным иммуноглобулином 1 г/кг касательно изменения миастенического счета мышц (MMS) через 15 дней (МД 3,84; 95% ДИ -0,98 до 8,66).

Два рандомизированных контролируемых испытания оценивали эффективность внутривенного иммуноглобулина для лечения умеренной или тяжелой миастении. Одно сравнивало внутривенный иммуноглобулин с плазмаферезом у 12 участников. Второе сравнивало внутривенный иммуноглобулин с плацебо у 15 участников. Оба исследования недостаточной мощности, а у первого - риск системной ошибки (смещения), поэтому на основе этих двух испытаний невозможно сделать никаких выводов. Нет доказательств, полученных из рандомизированных контролируемых испытаний, или из других испытаний, которые определяют, улучшают ли иммуноглобулины эффективность стероидов или уменьшают потребность в них.

Плазмообмен при миастении. Иммуноглобулин при миастении.

За 12 лет в указанном институте лечились 19 больных с миастеническим кризом, из них 17 — в реанимационном отделении; 1 больная умерла внезапно в отделении неврологии, несмотря на оказанную реанимационную помощь. Среди всех больных с миастеническим кризом летальный исход наступил в 7 (36,6%) случаях (5 женщин и 2 мужчины). 5 больных были старше 60 лет (62, 65, 70, 71 и 71 год); возраст еще 2 — 41 год и 54 года. В реанимационном отделении летальный исход наступил в 41% случаев.

В 5 (72%) из 7 летальных случаев причиной смерти был инфаркт миокарда, в 1 (14%) — на фоне хронического бронхита возникла двусторонняя сливная пневмония, в 1 (14%) — внезапно развился геморрагический отек легких (при аутопсии был выявлен сосочковый рак щитовидной железы).

У всех 7 больных с летальным исходом были выявлены сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, изменение миокарда (ишемическая болезнь сердца, в 1 случае — липофусциноз миокардиоцитов), гипергликемия. Отмечалось также нарушение свертывающей системы крови (повышение фибриногена в крови и увеличение тромбинового времени). У 2 пациентов была железодефицитная анемия, у 1 — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. В 2 случаях определили жировой гепатоз, в 1 — спаечную болезнь. Тромбоэмболия легочной артерии явилась причиной смерти 1 больного. Пневмония развилась у 3 больных. Инфаркт миокарда был у 2 пациентов (у 1 — повторный). В 1 случае на ЭКГ определяли эндокардиальную ишемию с развитием фибрилляции желудочков, в 1 — развилась ишемия миокарда. У всех больных была избыточная масса тела и отмечалось нарушение углеводного обмена (сахарный диабет 2-го типа). В 1 случае было увеличение концентрации креатинина, у всех — повышение концентрации АЛТ и в 1 случае — АСТ. У больной раком щитовидной железы — лимфоплазматические инфильтраты мозгового слоя надпочечников, развился внезапно геморрагический отек легких.

Всем больным проводилось лечение глюкокортикоидами и 4 — плазмаферез. Кроме того, все больные получали препараты калия. Нарушение уровня калия в крови было у 4 из 5 больных. В 3 случаях у получавших плазмаферез регистрировалась гипокалиемия. У 1 больной была гиперкалиемия. Часто отмечалось сочетание нескольких неблагоприятных прогностических факторов. Среди всех 15 неблагоприятных сопутствующих факторов у 4 больных их было более 8.

Приведенные материалы дают основание сделать вывод, что на исход миастенического криза большое влияние оказывает сопутствующая патология. На первом месте стоят гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушение углеводного обмена, ожирение. Важное значение имеют повышение свертывания крови, железодефицитная анемия. С учетом того, что для лечения миастенического криза используют глюкокортикоиды, наличие этих факторов осложняет терапевтическую ситуацию, а применение плазмафереза с забором крови у больного является травматичной процедурой при ишемической болезни сердца и гипертонии. Нарушение уровня калия в крови — также один из факторов неблагоприятного исхода миастенического криза.

Отмеченные нарушения необходимо учитывать при разработке новых методов лечения миастении и миастенического криза. Возможны замена глюкокортикоидов на иммуноадсорбцию и применение цитостатических препаратов (сандиммун).

Необходимо заметить, что деление на миастенический и холинергический криз условно. Наши наблюдения показывают, что чаще встречается смешанный криз. В основе механизма развития холинергического и смешанного кризов лежит утрата чувствительности ацетилхолиновых рецепторов к нейромедиатору. Поэтому главным является устранение холинергического компонента криза — полная отмена антихолинэстеразных препаратов на 4—7 дней.

Как уже говорилось, распространенными методами лечения при миастеническом кризе являются обменное переливание плазмы (плазмаферез) и внутривенное введение человеческого иммуноглобулина. A. Mandawat и соавт. [4] проанализировали результаты такого лечения более 1500 больных с миастенией и миастеническим кризом в США в 2000—2005 гг. У пациентов с кризами осложнений было в 2 раза больше, а летальность — в 10 раз выше, чем вне криза. При лечении обменным переливанием плазмы осложнения отмечались в 30,06% случаев, а при внутривенном введении человеческого иммуноглобулина — в 14,79%. Основными осложнениями, приводящими к летальному исходу, были острая дыхательная, острая почечная недостаточность и нарушения сердечной деятельности. При этом кардиологические осложнения у пациентов, получавших лечение обменным переливанием плазмы, наблюдались чаще в 2 раза, острая почечная недостаточность — в 4 раза, системные инфекции — в 8 раз, а тромботические осложнения — в 6 раз, чем у получавших лечение внутривенным введением иммуноглобулина. Сроки пребывания в стационаре у получавших лечение обменным переливанием плазмы были больше, а стоимость лечения — в 1,6 раза выше. Авторы высказались за предпочтительное использование при лечении миастенического криза внутривенного введения иммуноглобулина, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей соматической патологией и рекомендовали дозу иммуноглобулина не менее 400 мг сухого вещества и до 2 г/кг массы. Однако несколькими годами ранее были опубликованы [5] результаты рандомизированного двойного слепого исследования, которые показали отсутствие преимуществ дозы 2 г/кг по сравнению с 1 г/кг.

Учитывая высокую эффективность, хорошую переносимость, простоту и доступность (в сравнении с плазмаферезом) внутривенного введения иммуноглобулина, оно может быть рекомендовано как метод первой линии в лечении миастенического криза.

Вопрос применения антихолинэстеразных препаратов при миастеническом кризе пока однозначно решить невозможно. Известно, что повышение дозы антихолин-эстеразных препаратов провоцирует коронарный вазоспазм и может привести к инфаркту миокарда [6]. Большие дозы этих препаратов провоцируют гиперсаливацию и избыточную секрецию желудочного сока, что увеличивает риск аспирационной пневмонии.

С учетом сказанного выше достаточно обоснованным можно считать протокол ведения пациентов с миастеническим кризом, рекомендованный в 2009 г. A. Chaudhuri и P. Behanq [7]. К общим методамони отнесли 1) вспомогательную дыхательную терапию или искусственную вентиляцию легких; 2) отмену препаратов антихолинэстеразных и влияющих на нервно-мышечную передачу (антибиотики, β-блокаторы и пр.); 3) мониторирование сердечной деятельности; 4) выявление и проведение лечения инфекционных осложнений; 5) профилактику тромбозов глубоких вен конечностей. К методам специфической терапиибыли отнесены 1) обменное переливание плазмы (1—1,5 объема циркулирующей плазмы за каждый сеанс — 5 сеансов на курс); 2) внутривенное введение человеческого иммуноглобулина — 0,4 г/кг массы тела в день — 5 сеансов (как альтернативный метод); 3) высокие дозы глюкокортикоидов — преднизолон 1 мг/кг массы тела в сутки.

Авторы не обнаружили существенных различий в эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и регулярным пероральным приемом преднизолона. Терапию глюкокортикоидами они рекомендовали продолжать в течение нескольких месяцев после купирования криза с последующим переводом на альтернативную иммуносупрессивную терапию (азатиоприн или циклоспорин).

В заключение следует привести данные о том, что только в Московской области насчитываются более 600 больных миастенией, 13% из которых составляют больные с началом заболевания после 60 лет [8]. Поэтому применение методов лечения миастенического криза, не дающих осложнений в этом возрасте, является весьма актуальной проблемой клинической неврологии. По нашему мнению, миастенический криз у пожилых больных требует назначения внутривенного иммуноглобулина человека как наиболее безопасного метода терапии в этих случаях.

Рекомендации по лечению миастении и миастенического синдрома Ламберта-Итона в период эпидемии COVID-19

Международная рабочая группа по миастениии/COVID1 S. Jacobf, S. Muppidih, A. Guidona, J. Guptillb, M. Hehirc, J. F. Howardd, I. Illae, R. Mantegazzag, H. Muraii, K. Utsugisawak, J. Vissingl, H. Wiendlm, R.J. Nowakj.
J Neurol Sci. 2020 Mar 25 : 116803. DOI: 10.1016/j.jns.2020.116803
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105910/
Перевод и адаптация текста на русский язык выполнен сотрудником ФГБНУ "Научный центр неврологии" врачом-неврологом Сергеевым Д.В.

Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) – это новое заболевание, причиной которого является новый коронавирус 2-го типа, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Симптомы заболевания могут быть различными; как правило, они включают в себя лихорадку, кашель, симптомы со стороны органов дыхания, диарею, снижение обоняния и вкуса. Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой, и у некоторых пациентов вирус может привести к пневмонии, острому респираторному дистресс-синдрому и смерти. Почти каждая страна мира охвачена этим вирусом, и в настоящее время оно расценивается Всемирной организацией здравоохранения как пандемия. На данный момент не существует доказанных методов лечения этого вируса и вакцины для предотвращения инфекции.

В настоящее время нет данных о том, как COVID-19 влияет на пациентов с миастенией/миастеническим синдромом Ламберта-Итона (МСЛИ) или на пациентов с другими заболеваниями, у которых проводится иммуносупрессивная терапия. Однако, поскольку большинство пациентов с миастенией получают иммуносупрессивную или иммуномодулирующую терапию, и у них может иметь место слабость дыхательной мускулатуры, то существует теоретическая обеспокоенность тем, что у пациентов с миастенией/МСЛИ риск инфицирования или более тяжелого течения COVID-19 может быть выше.

Пациенты с миастенией и МСЛИ обратились за рекомендациями по применению терапии во время пандемии COVID-19. Существуют многочисленные документы, в которых делается попытка внести ясность в этот вопрос и дать рекомендации по лечению, однако различия между этими рекомендациями вызывают путаницу. В том, что касается иммунотерапии, мнения значительно варьируют в зависимости от страны: где-то предписывается в основном ориентироваться на позицию конкретной организации и врача, проводящего лечение, а где-то предлагается модель совместного принятия решений. Приведенные ниже рекомендации были разработаны группой экспертов по миастении. Мы признаем, что на сегодняшний день отмечается дефицит рецензируемых публикаций, касающихся COVID-19 у пациентов с миастений или с иммунодефицитом.

Экспертная группа по миастении считает, что решения в отношении лечения миастении должны приниматься в индивидуальном порядке лечащим врачом совместно с пациентом. На основании этой экспертной рекомендации (23 марта 2020 г.) предлагается следующее:
1 Пациенты с миастенией должны следовать соответствующим национальным рекомендациям1 и любым дополнительным рекомендациям для лиц в группе риска тяжелого течения COVID-19.

Пациенты, уже получающие лечение миастении/МСЛИ

2 Пациенты с миастенией/МСЛИ должны продолжать текущее лечение, и мы рекомендуем не прекращать лечение какими-либо текущими препаратами, если обратное не обсуждалось отдельно и не рекомендовано лечащим врачом.
3 Отсутствуют научные доказательства того, что симптоматическая терапия, такая как применение пиридостигмина или 3,4-диаминопиридина, увеличивает риск инфекции, и лечение этими препаратами не должно прекращаться, если для этого нет других клинических причин.
4 Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, рекомендуется, чтобы пациенты с миастенией, которые уже получают иммуносупрессивную терапию2,3, крайне ответственно подходили к соблюдению социального дистанцирования, в том числе избегали общественных мест, скопления людей, переполненного общественного транспорта и, по возможности, использовали альтернативы очным консультациям (например, телемедицинские консультации), если это допустимо с клинической точки зрения.
5 При принятии решения об изменении или прекращении текущей иммуносупрессивной терапии3, что сопряжено с риском повышения активности заболевания и/или развития обострения или миастенического криза, пациенты с миастенией и их лечащие врачи должны соотносить специфические риски (например, возраст, сопутствующие заболевания, местоположение) и пользу от такого решения.

Инфузионная терапия, внутривенные иммуноглобулины и плазмообмен

6 Инфузионная терапия некоторыми препаратами при миастении может потребовать поездок в стационар или центр инфузионной терапии, и мы настоятельно рекомендуем принимать решение об этом, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе и соотношении "риск/польза" от терапии для конкретного пациента. Врач должен иметь возможность дать пациенту рекомендации с учётом ситуации в данном регионе и, по возможности, рассмотреть вопрос о переходе на инфузии на дому.
7 В настоящее время нет доказательств того, что лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ)4 или терапевтический плазмообмен сопряжены с каким-либо дополнительным риском инфицирования COVID-19. Тем не менее, лечение ВВИГ должно основываться на индивидуальных потребностях пациента, и следует избегать неизбирательного применения иммуноглобулина. Как правило, плазмообмен и ВВИГ назначаются при обострении. Тем не менее, рабочая группа понимает, что у некоторых пациентов они применяются в качестве поддерживающего лечения, которое следует продолжать, однако при этом могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, связанные с необходимостью поездок в медицинское учреждение и обратно.
8 В настоящее время нет доказательств того, что ингибирование комплемента с помощью моноклонального антитела экулизумаба увеличивает восприимчивость к COVID-19 или влияет на исход инфекции.

Анализы крови для контроля текущего лечения

9 Следует соотнести риск и пользу от рутинного мониторинга показателей крови в данный период. Некоторые методы лечения миастении требуют частого контроля показателей крови, и решения о необходимости продолжения проведения анализов, что требует от пациента покидать свой дом, следует принимать индивидуально, основываясь на распространенности COVID-19 в данном регионе.

Что следует учитывать, начиная иммуномодулирующую терапию у пациентов с миастенией/МСЛИ в данный период?

10 Перед началом лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов2 (например, ритуксимабом), врачи должны учитывать риск ухудшения течения миастении или развития криза, а также риск заражения вирусной инфекцией. Может быть целесообразным отложить начало лечения препаратами, снижающими количество B-лимфоцитов, до тех пор, пока пик вспышки в данном регионе не пройдёт. В то же время риск откладывания лечения этими препаратами у отдельных пациентов может превзойти риск развития тяжелой инфекции COVID-19, и это необходимо подробно обсудить с пациентом.

Рекомендации для пациентов, участвующих в текущих клинических исследованиях

11 В настоящее время проводится множество клинических исследований у пациентов с миастенией, и мы настоятельно рекомендуем, чтобы любое решение, касающееся очной оценки и лечения пациента в рамках клинического исследования, учитывало наилучшие интересы пациента. В настоящее время нет доказательств того, что ингибиторы комплемента или блокаторы неонатальных Fc-рецепторов могут увеличить риск заражения вирусной инфекцией, однако рабочая группа рекомендует соблюдать дополнительные меры предосторожности (как в пункте 4 выше), чтобы свести этот риск к минимуму. В клинических исследованиях это также должно обсуждаться и утверждаться спонсором исследования, Экспертным советом организации и медицинским монитором.

Есть ли обоснованные доказательства в пользу применения каких-либо препаратов для лечения COVID-19?

12 В новостях и социальных сетях упоминаются различные лекарственные препараты, которые, как утверждается, могут принести пользу при лечении COVID-19 (например, хлорохин, азитромицин, противовирусные препараты и т.д.), однако в настоящее время их эффективность не была показана или не было проведено их систематического изучения. Пациенты должны быть осведомлены, что некоторые из этих препаратов могут ухудшить течение миастении, и не должны применять их без специального разрешения врача. Если будут получены новые данные и появятся предположения о пользе применения тех или иных препаратов при COVID-19, то эти препараты следует использовать под строгим медицинским наблюдением, взвесив риск и пользу от их применения для каждого конкретного пациента.

Должны ли пациенты с миастенией или МСЛИ вакцинироваться?

13 Вакцинация может защитить от различных инфекций/инфекционных агентов. Однако в текущей ситуации у данной группы пациентов рекомендуется использовать только инактивированные вакцины. Для COVID-19 в настоящее время доступных вакцин нет.

Что если пациенты уже заразились COVID-19?

14 В большинстве случаев у пациентов с COVID-19 заболевание протекает в легкой форме, и они должны продолжить лечение миастении/МСЛИ в соответствии с наилучшей текущими стандартами. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы кортикостероидов, как предусмотрено стандартным протоколом в случае развития инфекции. Однако, если симптомы инфекции являются тяжёлыми (требуют госпитализации), то, возможно, стоит рассмотреть вопрос о временной приостановке текущей мощной иммуносупрессивной терапии, особенно если у пациента развились сопутствующие суперинфекция/сепсис. В этом случае не следует применять препараты, снижающие клеток иммунной системы; применение иммуносупрессивных препаратов с менее сильным действием (азатиоприн, микофенолат), вероятно, следует продолжать, так как их действие сохраняется дольше, для выведения препарата требуется больше времени, а восстановление их эффекта занимает несколько месяцев.
15 В большинстве случаев решения об эскалации терапии должны приниматься в индивидуальном порядке в зависимости от относительной тяжести COVID-19 и миастении.

Решения относительно применения иммунотерапии должны приниматься в индивидуальном порядке пациентом с миастенией и лечащим врачом. По дополнительным вопросам следует обратиться к лечащему врачу.
Мы продолжаем следить за быстро меняющейся ситуацией, и эти рекомендации могут быть изменены по мере поступления данных.

Примечания
1 Этот список не является исчерпывающим, в нем приведены лишь примеры рекомендаций. Ознакомьтесь с последними рекомендациями для каждой страны/региона:

рекомендации CDC
рекомендации Европейского CDC
рекомендации Великобритании
рекомендации Австралии
рекомендации Японии

2 Препараты, снижающие количество B-лимфоцитов, включают в себя ритуксимаб, окрелизумаб.
3 Препараты для иммунотерапии, отмена которых сопряжена с риском развития серьезное повышения активности заболевания, развития рецидива и обострения/миастенического криза, включают в себя кортикостероиды, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, циклоспорин, такролимус и другие.
4 Иммуномодулирующие препараты: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), подкожный иммуноглобулин.

Миастения гравис

Миастения характеризуется эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости, в основе чего лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Она чаще встречается у молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может развиться у лиц любого пола и возраста. Симптомы усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностика основывается на измерении сывороточных уровней антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), электромиографии и прикроватным тестам (тест со льдом, тест покоя). Лечение включает в себя антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и, в некоторых случаях, тимэктомию.

Миастения чаще всего развивается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет и у мужчин от 50 до 80, но может возникнуть в любом возрасте, включая детский.

Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, вследствие чего нарушается нервно-мышечная передача. Причина образования аутоантител неизвестна, но заболевание связывают с патологией тимуса, аутоиммунным тиреоидитом и другими аутоиммунными нарушениями (например, с ревматоидным артритом Ревматоидный артрит (РА) Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения (СКВ), пернициозной анемией Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения ).

Роль тимуса при миастении неясна, но 65% пациентов имеют гиперплазию тимуса, а 10% имеют тимому. Около половины опухолей тимуса являются злокачественными.

Преципитирующие факторы для миастении гравис включают

Некоторые лекарственные средства (например, аминогликозиды, хинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы иммунных контрольных точек)

Патологические антитела

У большинства пациентов с миастенией гравис вырабатываются антитела к рецепторам ацетилхолина (АхР); эти антитела связываются с АхР на постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе и прерывают нервно-мышечную передачу. Около 10–20% пациентов с генерализованной миастенией не имеют антител к ацетилхолиновым рецепторам (АхР) в сыворотке крови. До 50% таких АХР-АТ-негативных пациентов имеют антитела к мышечной тирозинкиназе (MuSK), ферменту поверхностной мембраны, который способствует агрегации молекул ацетилхолиновых рецепторов при формировании нервно-мышечного синапса. Однако антитела к MuSK отсутствуют у большинства пациентов с антителами к ацетилхолиновым рецепторам или с изолированной глазной формой миастении.

Клиническое значение антител к MuSK продолжает изучаться, однако известно, что у пациентов с этими антителами гораздо ниже риск гиперплазии тимуса или тимомы, они хуже отвечают на лечение антихолинэстеразными препаратами и могут нуждаться в более агрессивной иммунотерапии, чем пациенты с антителами к ацетилхолиновым рецепторам.

Редкие формы

Глазная миастения характеризуется поражением только наружных мышц глаза. Она встречается у 15% пациентов.

Врожденная миастения является редким аутосомно-рецессивным заболеванием с дебютом в детском возрасте. Это заболевание не является иммуноопосредованным и вызвано пресинаптическими или постсинаптическими нарушениями, которые включают следующие:

Снижение ресинтеза ацетилхолина в связи с недостаточностью ацетилхолинтрансферазы

Недостаточность ацетилхолинэстеразы концевой пластинки

Структурные аномалии постсинаптического рецептора

Офтальмоплегия часто встречается у пациентов с врожденной миастенией.

Миастения новорожденных встречается у 12% детей, матери которых страдают миастенией. Это связано с иммуноглобулинами класса IgG, которые пассивно проникают через плаценту. Это приводит к развитию общей мышечной слабости, которая проходит через несколько дней или недель, по мере снижения титра антител. В соответствии с этим такие пациенты нуждаются в поддерживающей терапии.

Симптомы и признаки миастении гравис

Наиболее распространенными симптомами миастении являются:

Мышечная слабость после мышечной нагрузки.

Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. Мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры.

В 40% случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85%, а частота изолированного мышечного поражения составляет 15%. При манифестации заболевания в виде глазных симптомов, генерализованная миастения развивается у 78% пациентов в течение 1 года и у 94% в течение первых 3 лет.

Сила сжатия кисти в кулак может меняться от сниженной до нормальной («пожатие доярки»). Может развиться слабость мышц шеи. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. У некоторых пациентов развиваются бульбарные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, поперхивание, дисфагия). При этом чувствительность и сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом от нескольких минут до нескольких часов и дней.

Миастенический криз – это тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, которая хотя бы один раз развивается примерно у 15–20% пациентов. Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После появления начальных признаков нарушения дыхания тяжелая дыхательная недостаточность может наступить очень быстро.

Холинергический криз – это мышечная слабость, которая развивается вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов (например, неостигмина, пиридостигмина). Криз легкой степени сложно отличить от ухудшения течения миастении. Тяжелый холинергический криз может легко диагностироваться, поскольку в отличие от миастении, он характеризуется мышечными фасцикуляциями, повышенным слезотечением и саливацией, тахикардией и диареей.

Диагностика миастении гравис

Прикроватные пробы (холодовой тест [со льдом], тест на покой)

Определение уровня антител ацетилхолинового рецептора, электромиография, или оба метода

Заподозрить диагноз миастения гравис позволяют симптомы и признаки заболевания, подтвержденные результатами анализов.

Прикроватное тестирование

Традиционный тест с антихолинэстеразными препаратами, который проводится «у постели больного» с использованием короткодействующего (

Поскольку мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры, у пациентов с птозом можно провести тест со льдом. Для этого пакет со льдом прикладывают к закрытому глазу пациента на 2 минуты. Результат теста считается положительным, если птоз полностью или частично проходит. Тест со льдом обычно не показателен при наличие у пациентов офтальмопареза.

Пациенты с офтальмологическими парезами могут быть обследованы с помощью тестов на расслабление. Для проведения этого теста пациентов просят спокойно лежать в темной комнате в течение 5 минут с закрытыми глазами. Результат пробы считается положительным, если после отдыха парез глазодвигательных мышц разрешается.

Определение антител и электромиография

Даже если один из тестов у постели больного является однозначно положительным, для подтверждения диагноза необходим один или два из следующих пунктов:

Определение сывороточных уровней антител к ацетилхолиновым рецепторам

Антитела к ацетилхолиновым рецепторам имеются у 80–90% пациентов с генерализованной и только у 50% пациентов с глазной формой заболевания. Уровень антител не коррелирует со степенью тяжести заболевания. Тест на антитела к MuSK является положительным приблизительно у 50% пациентов без антител к ацетилхолиновым рецепторам.

При ЭМГ с использованием повторяющихся стимулов (2-3 в 1 секунду) у 60% пациентов выявляют снижение амплитуды электрически вызванного ответа мышцы более чем на 10%. ЭМГ одиночного волокна позволяет выявить нарушение нервно-мышечной проводимости у более чем 95% пациентов.

Дальнейшие исследования

После установления диагноза миастении необходимо выполнить КТ или МРТ органов грудной клетки на предмет поиска гиперплазии тимуса и тимомы.

Следует провести скрининговые тесты на выявление аутоиммунных заболеваний, часто сопровождающих миастению (например, пернициозная анемия Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения , аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит Диагностика Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения ).

Пациентов с миастеническим кризом необходимо оценить на предмет наличия инфекционного триггера.

Оценка функции легких (например, форсированная жизненная емкость легких) помогает оценить угрозу развития дыхательной недостаточности.

Лечение миастении гравис

Антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов

Чтобы уменьшить аутоиммунную реакцию, применяют кортикостероиды, иммуномодулирующую терапию (например, внутривенно иммуноглобулин [ВВИГ], плазмаферез), иммунодепрессанты или тимэктомию

Симптоматическое лечение

Антихолинэстеразные препараты составляют основу симптоматического лечения, однако они не влияют на патологический процесс. Более того, они редко устраняют все симптомы, и заболевание может стать рефрактерным к их применению.

Лечение пиридостигмином начинается с 60 мг перорально каждые 3–4 часа и увеличивается до максимальной дозы 120 мг за один прием, основываясь на симптомах заболевания. При необходимости парентерального введения (например, из-за дисфагии) можно применять неостигмин (1 мг соответствует 60 мг пиридостигмина). Антихолинэстеразные средства могут вызывать колики в животе и диарею, которые лечат атропином в дозе 0,4 до 0,6 мг перорально (назначают с пиридостигмином или неостигмином) или пропантелином 15 мг 3-4 раза в день.

Пациенты, которые хорошо отвечали на лечение, а затем у них началось ухудшение, требуют респираторной поддержки вследствие того, что у них может быть холинергический криз, и применение антихолинэстеразных препаратов следует прекратить на несколько дней.

Иммуномодулирующее лечение

Иммунодепрессанты (например, кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин) подавляют аутоиммунную реакцию и замедляют течение заболевания, но не приводят к быстрому уменьшению выраженности симптомов. Таким образом, пациенты с миастеническим кризом нуждаются в лечении с помощью внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза. При введении внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг 1 раз в день в течение 5 дней у 70% пациентов улучшение наступает через 1–2 недель. Эффект может длиться от 1 до 2 месяцев. Плазмаферез (например, 5 сеансов с удалением 3–5 л плазмы в течение 7-14 дней) обладает аналогичным эффектом.

В поддерживающей терапии необходимы глюкокортикоиды, но при миастеническом кризе они не оказывают немедленного действия. Более чем в половине случаев после начала лечения глюкокортикоидами в высокой дозе наступает резкое ухудшение. Лечение начинается с преднизолона в дозе 10 мг перорально 1 раз в день, каждую неделю доза увеличивается на 10 мг вплоть до 60 мг, и пациент принимает ее в течение приблизительно 2 месяцев с последующим меленным снижением. Улучшение наступает через несколько месяцев; затем дозу необходимо снизить до необходимого минимума, обеспечивающего контроль симптомов.

Азатиоприн по 2,5–3,5 мг/кг 1 раз в день может оказаться столь же эффективным, как и глюкокортикоиды, хотя улучшение может отсутствовать в течение многих месяцев. За счет приема циклоспорина 2,0–2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки можно уменьшить дозу глюкокортикоидов. Эти препараты требуют особой осторожности.

Другими эффективными препаратами могут оказаться метотрексат, циклофосфамид и микофенолата мофетил. Пациентам с рефрактерным заболеванием могут принести пользу моноклональные антитела (например, ритуксимаб, экулизумаб) и новый модифицированный моноклональный фрагмент Fc IgG1 эфартигимод, но они являются дорогостоящими.

Тимэктомия может быть показана пациентам с генерализованной миастенией, если их возраст

Ключевые моменты

Миастению следует заподозрить у пациентов с птозом, диплопией и мышечной слабостью после нагрузки на соответствующие мышцы.

Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам (обычно они выявляются при миастении) и/или провести электромиографию (ЭМГ).

После подтверждения диагноза необходимо провести исследования на предмет гиперплазии тимуса, тимомы, гипертиреоидизма и аутоиммунных заболеваний, которые часто сочетаются с миастенией.

У пациентов с врожденной миастенией эти препараты не применяются. У большинства пациентов следует применять антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов и иммуномодулирующие препараты и методы лечения для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения выраженности симптомов.

Пациентам с миастеническим кризом назначают ВВИГ или плазмаферез.

При внезапном ухудшении состояния пациента, который хорошо отвечал на лечение, необходимо обеспечить ему респираторную поддержку и отменить антихолинэстеразные препараты на несколько дней, так как они могли вызвать холинергический криз.

Читайте также: