Побочные эффекты рибавирина. Соривудин и трифтотимидин

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 06.11.2024

Сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, метилцеллюлоза водорастворимая, магния стеарат.

Описание лекарственной формы

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета. По внешнему виду соответствуют требованиям ГФ XI.

Фармакокинетика

Абсорбция : при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно ‑ кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.

Распределение : рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (V_d) — 647 – 802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC — площадь под кривой «концентрация/время») при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Время достижения максимальной концентрации в плазме — от 1 до 1,5 часов.

Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови.

Средняя величина максимальной концентрации (С_max) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приема в дозе 400 мг каждые 8 часов.

Биотрансформация : рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно ‑ , ди ‑ и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4‑триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение : рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T_1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приема Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только около 10% выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10% — за 48 часов.

Фармакокинетика при особых клинических состояниях : При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Фармакодинамика

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно ‑ , ди ‑ и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК , не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Simplex herpes virus, poks ‑ virus, virus of Marek's illness . Нечувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК . Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Фармакологические свойства

Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.

Показания

Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа ‑ 2b или пэгинтерфероном альфа ‑ 2b): у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа ‑ 2b или пэгинтерфероном альфа ‑ 2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа ‑ 2b или пэгинтерфероном альфа ‑ 2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа ‑ 2b или пэгинтерфероном альфа ‑ 2b.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность IIb–III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина — менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно ‑ клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), пожилой возраст.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0,8–1,2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа ‑ 2b — подкожно, по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа 2b — подкожно, 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); выше 75 кг — 1,2 г в сутки (0,6 г утром и 0,6 г вечером). При комбинации с пэгинтерфероном альфа ‑ 2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина — 0,8 г в сутки (0,4 г утром и 0,4 г вечером); 65–85 кг — 1 г в сутки (0,4 г утром и 0,6 г вечером); более 85 кг (0,6 г утром и 0,6 г вечером).

Длительность лечения — 24–48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных — не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1–48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве —не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Передозировка

Возможно усиление выраженности побочного действия.

Отмена препарата, симптоматическая терапия.

Побочные действия

Со стороны нервной системы:

Головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно ‑ сосудистой системы:

Снижение или повышение артериального давления, бради ‑ или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения:

Гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко — апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы:

Диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы:

Сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств:

Поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно ‑ двигательного аппарата:

Со стороны мочеполовой системы:

Приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции:

Кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса ‑ Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия.

Особые указания

Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед, и далее регулярно.

В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4–8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.

Взаимодействие

Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).

При совместном применении с интерфероном альфа ‑ 2b или пэгинтерфероном альфа ‑ 2b — синергизм действия.

Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ ‑ виремии и потребовать изменения схемы лечения.

Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р₄₅₀.

Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Форма выпуска

Таблетки по 0,2 г.

По 10 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку. По 1 или 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помешают в пачку из картона.

В случае упаковки для стационаров: 5, 10, 14, 20, 28, 50, 100 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 50, 100, 200, 500, 1000 таблеток в пластиковый контейнер или банку полимерную. 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 банок или контейнеров вместе с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в коробку картонную.

Побочные эффекты рибавирина. Соривудин и трифтотимидин

Накопление рибавирина в эритроцитах, дефицитных по трифосфатазам, приводит к укорочению продолжительности жизни этих клеток и анемии (от слабой до умеренной) вследствие внесосудистого гемолиза. Уровень гемоглобина падает до 20-30 г/л, однако гемотрансфузия и перерыв в лечении редко бывают необходимы. Применение рибавирина в виде аэрозоля может вызвать несильное раздражение конъюнктивы. Бронхоспазм возникает редко даже у больных астмой, однако может случиться сужение дыхательных путей вследствие осаждения рибавирина на слизистой оболочке трахеи и бронхов. Анемия при аэрозольной терапии не возникает.

Рибавирин не является мутагеном для бактерий, однако в исследованиях на животных он проявлял канцерогенные, эмбрио- и гонадотоксические свойства, поэтому рибавирин относительно противопоказан для лечения инфекций у беременных. Кроме того, медицинский персонал женского пола во время беременности не должен участвовать в аэрозольной аппликации рибавирина.

Соривудин

Соривудин представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида, ингибирующий VZV in vitro в концентрациях, более чем в 1000 раз низких, чем ацикловир. Соривудин активен как трифосфат, образующийся в результате последовательного фосфорилирования, первоначально опосредованного вирусной тимидинкиназой. Соривудинтрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, но не включается в ДНК вируса.

Соривудин столь же эффективен против HSV-1, как и ацикловир, но не действует на CMV и HSV-2 (аффинность тимидинкиназы HSV-2 к соривудину отсутствует). Оральная биодоступность соривудина равна приблизительно 75%. Большая часть лекарства выделяется с мочой в неизмененном виде.

Применение соривудина. Соривудин эффективен как средство лечения ветряной оспы у взрослых лиц, а также у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с опоясывающим лишаем; соривудин используют для терапии VZV-инфекций.

Побочные эффекты соривудина. В основном оривудин пациенты переносят хорошо, но могут быть слабая тошнота, рвота и диарея, иногда повышается уровень ферментов печени. Среди пациентов, одновременно получавших соривудин и 5-фторурацил, наблюдались случаи летальной миелосупрессии, возможно, вследствие ингибиции соривудином метаболизма 5-фторурацила, который накапливался до миелотоксического уровня.

Трифтортимидин

Трифтортимидин (трифлуридин) представляет собой фторированный аналог тимидина. Структурно он отличается от идоксуридина тем, что атом йода замещенметильным радикалом, содержащим 3 атома фтора. Трифтортимидин под действием клеточной тимидинкиназы превращается в антивирусный метаболит — трифтортимидинтрифосфат, который включается в ДНК HSV и клеток млекопитающих, как и идоксуридинтрифосфат, обладая подобной же антивирусной и цитотоксической активностью.

Трифтортимидин проникает в эпителиальные клетки роговицы посредством диффузии. После местного применения для лечения глаз он лишь в незначительном количестве попадает в общий кровоток.
В организме в результате гидролиза трифтортимидин превращается в 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, лишенный антивирусной активности.

Местное применение при HSV-кератите 1% раствора эффективно в 80-95% случаев по сравнению с 75-80% при использовании идоксуридина.
При системном применении трифтортимидин мутагенен и тератогенен для животных.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Рибавирин. Фармакокинетика и применение рибавирина

Рибавирин -это аналог гуанозина, обладающий ингибирующей активностью по отношению к некоторым РНК- и ДНК-вирусам. Рибавирин проникает в инфицированные и нормальные клетки и фосфорилируется клеточными киназами, превращаясь в нуклеотидмонофосфат, -дифосфат и -трифосфат. Рибавиринмонофосфат является сильным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. В результате блокируется синтез дГТФ и, соответственно, синтез нуклеиновых кислот. Рибавиринтрифосфат способен ингибировать РНК-полимеразу вируса гриппа, а также дГТФ-зависимый 5'-кэппинг мРНК. По-видимому, рибавирин обладает дополнительными механизмами действия, поскольку in vitro он ингибирует различные РНК-вирусы (орто- и парамиксо-, арена-, бунья-, опухолевые РНК-вирусы и ретровирусы), а также некоторые ДНК-вирусы (герпеса, адено- и поксвирусы).

При в/в введении, приеме внутрь и ингаляции в виде аэрозоля рибавирин эффективен против ограниченного числа вирусных инфекций. Оральная биодоступность рибавирина составляет в среднем 45%. Абсорбция рибавирина, используемого в виде аэрозоля, зависит от концентрации, продолжительности экспозиции и размера частиц. Для лечения инфекций нижних отделов дыхательных путей необходим специальный генератор, чтобы получить частицы диаметром 1-5 мкм, которые находились бы в суспендированном состоянии и не осаждались на стенках дыхательных путей. Такие аэрозоли доставляют в легкие 70% ингалируемого лекарства.

Рибавирин используют в виде аэрозоля для лечения тяжелой инфекции, вызванной RSV у новорожденных и детей, ассоциированной с легочными и сердечными расстройствами и иммунодефицитом. Орально рибавирин в сочетании с IFN применяют для лечения хронической HCV-инфекции. Вводимый в/в рибавирин снижает смертность пациентов при тяжелой вирусной лихорадке Ласса с 76 до 32%. Рибавирин в виде аэрозоля, используемый для лечения новорожденных и детей с RSV-инфекцией легких, осложненной бронхолегочными, сердечными или иммунодефицитными заболеваниями, сокращает продолжительность выделения вируса из легких и улучшает ряд клинических параметров.

Пероральный прием рибавирина пациентами с хронической HCV-инфекцией не уменьшает концентрацию РНК HCV в сыворотке, но обратимо снижает утомляемость, уровень трансаминаз в сыворотке и воспаление печени посредством неизвестных механизмов. Сопутствующая терапия IFN-альфа существенно повышает клиническую реакцию и ответ на вирус, поэтому применение комбинации рибавирин плюс IFN-альфа в настоящее время представляет собой стандартную терапию хронической HCV-инфекции.

Внутривенное или пероральное применение рибавирина снижает смертность от лихорадки Ласса. Вводимый в/в рибавирин уменьшает смертность и риск развития почечной недостаточности у пациентов с геморрагической лихорадкой, сопровождаемой почечным синдромом. В настоящее время проводится исследование эффективности и безопасности в/в применения рибавирина для лечения легочного синдрома, вызываемого гантавирусом. Для терапии ВИЧ-инфекции рибавирин не применяют.

Применение и побочные эффекты зидовудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудин в сочетании с другими анти-ВИЧ-препаратами способен замедлить развитие заболевания и удлинить период выживания пациентов. Зидовудин был с успехом использован в лечении ассоциированной с ВИЧ деменции. При введении беременным, начиная со II триместра беременности, и их детям в первые 6 нед после родов зидовудин снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку с 25 до 8%.

NRTI как класс редко ассоциируется с печеночным стеатозом и лактоацидозом. Предполагается, что эти осложнения, а также другие побочные эффекты NRTI, такие как миопатия (зидовудин), нейропатия (ставудин, зальцитабин) и панкреатит (диданозин), возникают в результате ингибиции митохондриальных ДНК-полимераз и последующей дисфункции митохондрий.

Абакавир ассоциируется с реакцией гиперчувствительности по типу идиосинкразии. Наиболее часто эта реакция возникает в первые 6 нед терапии (> 85%) и сопровождается лихорадкой, сыпью, простудными явлениями, кашлем и другими расстройствами дыхательной системы, тошнотой, рвотой и другими симптомами со стороны ЖКТ Прием лекарства следует прекратить и не возобновлять, поскольку повторное возникновение этой реакции может вызвать летальный сердечнососудистый коллапс.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы получены в течение последних 10 лет. В настоящее время используют три препарата: невирапин, дела-вирдин и эфавиренц, принадлежащие к различным классам химических веществ.

МNNRTI ингибируют репликацию ВИЧ, связываясь в гидрофобном кармане обратной транскриптазы (RT), что вызывает конформационные изменения фермента и приводит к его инактивации.

Препараты класса NNRTI обладают следующими общими характеристиками:
• являются сильными ингибиторами ВИЧ-1, но не ВИЧ-2, других ретровирусов или клеточных ДНК-полимераз;
• для антивирусной активности не нуждаются в фосфорилировании;
• точковая мутация RT в аминокислотной позиции 103 обусловливает перекрестную резистентность ко всем другим NNRTI. NNRTI обладают превосходной оральной биодоступностью. Они эффективно связываются с белками и проникают в ЦНС пропорционально концентрации свободного вещества в плазме. NNRTI метаболизируются CYP и оказывают различные индуцирующие/ингибирующие эффекты на ферменты этой системы.

В комбинации с NRTI препараты класса NNRTI служат эффективными ингибиторами репликации ВИЧ. Их антивирусные эффекты сопоставимы с эффектами, наблюдаемыми при использовании комбинации NRTI с ингибиторами протеаз. NNRTI применяют для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, или в тех случаях, когда ингибиторы протеаз не дают нужного эффекта. Показано, что однократное введение невирапина беременным во время родов и их детям в ранние сроки после рождения снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку примерно на 40%.

Основным побочным эффектом препаратов этого класса является возникновение макулопапулезной сыпи — примерно у 20% пациентов при лечении невирапином, у 10-20% пациентов, получавших делавирдин, и у 5-10% пациентов, принимавших эфавиренц. Это обусловливает необходимость прекращения терапии у 7, 5 и 1% пациентов соответственно. Слабую до умеренной сыпь можно лечить симптоматически, используя антагонисты H1-рецепторов. Применение невирапина ассоциировано с тяжелым гепатитом. Эфавиренц обладает особыми нейротоксическими побочными эффектами, включая головокружение, нарушение концентрации, тревожное возбуждение и аномальные сновидения. Чаще всего эти симптомы появляются в первые дни терапии и обычно ослабевают или исчезают в течение 2-4 нед.

Недавно в лечебную практику был введен тенофовир диспроксил фумарат, представляющий собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, иногда классифицируемый как нуклеотидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу. Его оральная биодоступность составляет 34%, а Т1/2 — 17 час. Лекарство можно вводить также в/в и использовать в комбинации с эмтрицитабином.

Рибавирин (Ribavirinum)

Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, мало — в спирте. Молекулярная масса 244,21.

Фармакологическое действие

Фармакология

В клетках превращается в моно- и трифосфат. Рибамидил−5'-монофосфат конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и тормозит синтез вирусных ДНК и РНК.

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (при ингаляциях системная абсорбция незначительна), биодоступность — 44–64% (эффект «первого прохождения» через печень), T_max — 1–1,5 ч. При в/в введении C_max достигается к концу инфузии. Связывание с белками крови незначительное. V_d — примерно 647–802 л. Распределяется в плазме, секретах дыхательных путей и эритроцитах. Период полураспределения при в/в введении — 0,2 ч. Большое количество активного метаболита — рибавиринтрифосфата — накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня. После длительного применения значительные концентрации могут быть обнаружены в спинномозговой жидкости (более 67% от таковых в плазме). Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов, метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. При приеме внутрь однократной дозы T_1/2 из плазмы — 0,5–2 ч, из эритроцитов — 40 дней, конечный T_1/2 — 27–36 ч, при достижении C_ss (достигается к концу 4 нед) — примерно 151 ч. T_1/2 при в/в введении — 0,5–2 ч. Выводится почками в форме метаболитов и в неизмененном виде. Выводится в основном почками, при приеме внутрь — примерно 7% в неизмененном виде в течение 24 ч, примерно 10% в неизмененном виде в течение 48 ч, при в/в введении — 19 и 24%, соответственно, а также с фекалиями (15%). Для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. Не выводится при гемодиализе. У больных с почечной недостаточностью AUC и C_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением клиренса, у больных с печеночной недостаточностью изменений фармакокинетических параметров не отмечено.

Применение вещества Рибавирин

Перорально (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b): хронический гепатит С (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и неконтролируемые формы), предшествующие лечению как минимум, в течение 6 мес; заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами; гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в т.ч. в анамнезе; аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный гепатит; почечная недостаточность (Cl креатинина

Ограничения к применению

Заболевания сердца, тяжелые заболевания легких (в частности — ХОБЛ), сахарный диабет с приступами кетоацидоза, нарушение свертываемости крови (в т.ч. при тромбофлебите, эмболии легочной артерии), значительное угнетение кроветворной функции костного мозга, добавление к высокоактивной антиретровирусной терапии при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Рибавирин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, инсомния, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанность сознания; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение или повышение АД , бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны респираторной системы: одышка, кашель, фарингит, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны органов ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны обмена веществ: изменение уровня ТТГ , нарушение функции щитовидной железы (у 3% больных требуется соответствующая терапия).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: фотосенсибилизация, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, гипертермия, лимфаденопатия; при в/в введении — озноб, боль в месте инъекции.

Антациды, содержащие магний и алюминий, а также симетикон снижают биодоступность рибавирина (AUC уменьшается на 14%, клиническое значение неизвестно).

В исследованиях in vitro показано, что рибавирин ингибирует фосфорилирование ламивудина, зидовудина и ставудина, что может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови (рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с одним из этих трех средств. При повышении уровня РНК-ВИЧ в плазме схему лечения следует пересмотреть).

Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC_tf и C_max увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности было обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. Тем не менее рекомендуется принимать рибавирин вместе с пищей.

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до 2 мес после прекращения применения в связи с его замедленным выведением.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: отмена рибавирина, симптоматическая терапия. Гемодиализ малоэффективен.

Читайте также: