Препараты действующие на топоизомеразы. Этопозид и тенипозид

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 05.11.2024

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная 2,00 мг, спирт бензиловый 30,00 мг, полисорбат 80 80,00 мг, этанол 0,32 мл, макрогол-300 q.s.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство - алкалоид

Код АТХ

Фармакодинамика:

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Подавляет топоизомеразу И угнетает митоз блокирует клетки в S-02-интерфазе клеточного цикла в более высоких дозах действус: в фазе G2. Не влияет на сборку микротрубочек. В высоких концентрациях (10 мкг/мл и выше) вызывает лизис клеток на стадии входа в митоз. В низких концентрациях (03-10 мкг/мл) ингибирует вхождение клеток в профазу. Подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану что препятствует синтезу и восстановлению ДНК. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при назначении высоких доз.

Фармакокинетика:

После внутривенного - введения максимальная концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа.

Биодоступность этопозида в капсулах в среднем составляет 50%. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости в слюне ткани печени селезенке почках миометрии тканях мозга. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы составляет около 97 %.

Показания:

Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников мелкоклеточный рак легкого.

Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также привлечении лимфогранулематоза неходжкинскихлимфом острого монобластного и миелобластного лейкоза саркомы Юинга трофобластических опухолей рака желудка саркомы Капоши и нейробластомы.

Противопоказания:

Гиперчувствительность выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкг и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл) выраженное нарушение функции печени острые инфекции вирусной грибковой и бактериальной природы (в т.ч. герпес ветряная оспа) беременность период лактации.

С осторожностью:

Хроническая почечная недостаточность алкоголизм эпилепсия; детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

Способ применения и дозы:

При выборе пути введения режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Режим дозирования устанавливают в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других лекарственных средств в комбинации а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Внутривенно капельно (растворяют в 09% растворе натрия хлорида) в течение 30-60 мин в следующих дозах:

1) 50- 100 мг/м 2 /сут с 1 по 5 день с повторением циклов каждые 3-4 нед;

2) 100 - 125 мг/м 2 /сут в 1 3 5 дни; курсы повторяют через 3 нед.

При хронической почечной недостаточности: клиренс креатинина более 50 мл/мин - обычная доза клиренс креатинина 15-50 мл/мин - 75% установленной дозы. Данные по применению препарата при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют (следует рассмотреть вопрос о дальнейшем снижении дозы).

Повторные курсы проводят только после нормализации показателей периферической крови. Перед внутривенным введением разбавляют в 250 мл 09% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 02-04 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8. Перед использованием следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Побочные эффекты:

Местные реакции: флебит при внутривенном введении при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота возникают примерно у 30-40% пациентов носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные лекарственные средства. Кроме того отмечаются диарея боль в животе стоматит эзофагит дисфагия снижение аппетита временная гипербилирубинемия и повышение активности "печеночных" трансаминаз чаще всего при превышении рекомендуемых доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном вливании у 1-2% больных отмечается временное снижение артериального давления которое обычно восстанавливается при прекращении вливания введении жидкости и другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения.

Аллергические реакции: озноб лихорадка тахикардия бронхоспазм одышка снижение артериального давления. Наблюдаются во время или сразу после введения препарата и прекращаются при отмене введения и применения глюкокортикоидов или антигйстаминных средств.

Со стороны кожных покровов: обратимая алопеция; иногда приводящая к полной потере волос (66%). Редко - пигментация зуд лучевой дерматит.

Прочие: редко - периферическая невропатия сонливость; повышенная утомляемость остаточный привкус во рту интерстициальный пневмонит/фиброз легких злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) токсическийэпидермальный некролиз (синдром к Лайелла) неврит зрительного нерва преходящая отеря зрения коркового генеза; мышечные судороги метаболический ацидоз гиперурикемия.

Передозировка:

Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение симптоматическое. Специфический антидот не известен.

Взаимодействие:

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении в комбинации с цисплатином (следует учитывать что у больных прежде получавших лечение цисплатином выведение этопозида может быть нарушено).

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами имеющими щелочные значения pH.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Особые указания:

Этопозид следует применять только под постоянным наблюдением врача имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

При работе с Этопозидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующей токсичностью. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии Этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций применение Этопозида необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При появлении признаков экстравазации инфузию Этопозида следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч). Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Этопозидом должны использовать надежные методы контрацепции.

Редко у пациентов получающих терапию Этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может развиться острый лейкоз как с предлейкозной фазой так и без нее.

Раствор Этопозида для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт что может быть фактором риска для пациентов страдающих заболеваниями печени алкоголизмом эпилепсией а также у детей.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения препарат может препятствовать вождению автомобиля и работе с механизмами так как Этопозид часто вызывает тошноту и рвоту.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 5 мл во флаконе бесцветного гидролитического стекла (USP) тип I укупоренном резиновой пробкой обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластиковой крышкой "Flip Off".

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Окаса Фарма Пвт.Лтд, 12 Gunbow Street, Fort, Mumbai-400001, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Окаса Фарма Пвт.Лтд

Этопозид - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Этопозид в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Препараты действующие на топоизомеразы. Этопозид и тенипозид

Топоизомеразы I и II представляют собой нуклеарные ферменты, которые расщепляют одну (Тор I) или две (Тор II) цепи ДНК, давая возможность перехода ДНК в раскрученное состояние, облегчая торзионный стресс и разъединение переплетенных сегментов ДНК (только Тор II). Тор I и/или Тор II необходимы для репликации ДНК и транскрипции РНК. Тор II необходима для завершения митоза. Она играет ключевую роль в создании третичной структуры хроматина. Преобладающая изоформа Тор На имеет самое тесное отношение к регуляции клеточного цикла (ее содержание повышается в S-фазе и возрастает далее в М-фазе). Содержание Тор На и особенно Тор I может увеличиваться в неопластических клетках независимо от повышения пролиферации.

Топоизомеразы формируют ковалентное соединение с ДНК через тирозиновую сложноэфирную связь. Лекарства, активные в отношении топоизомеразы, стабилизируют этот короткоживущий метаболит, предотвращая повторное лигирование ДНК-цепей. Точный молекулярный механизм цито-токсичности неизвестен, поскольку ингибиция фермента полностью обратима. Возможные механизмы действия этих веществ:

• несоответствующая рекомбинация связанных с топоизомеразой цепей ДНК (сестринские хрома-тидные обмены, SCE);
• апоптоз вследствие отсутствия репликации ДНК или разрыва неспаренных цепей ДНК и/или снижения уровня MPF (фактора ускорения митоза), представляющего собой комплекс двух белков — циклина и cdc2, фосфокиназы, которая фосфорилирует другие белки, регулируя переход в митоз.

Этопозид и тенипозид

Этопозид и тенипозид представляют собой полусинтетические эпиподофиллотоксины. Эти производные подофиллотоксина содержатся в тубулин-связывающем экстракте мандрагоры (Mandragora officinarum).

Молекулярный механизм действия эпиподофиллотоксинов состоит в кратковременной стабилизации расщепляемого комплекса, состоящего из Тор II и ДНК, образование которого обратимо после отмены лекарства. Тор II представляет собой необходимый посредник, поскольку лекарства не взаимодействуют прямо с ДНК. Хотя механизм цитотоксичности неясен, существует линейная зависимость между концентрацией лекарства, разрывами двухцепочечной ДНК и цитотоксичностью, приводящей к клеточной гибели.

Повышенный уровень P-GP170 и амплификация/сверхэкспрессия гена mdr с усиленным оттоком лекарства из клеток, повышенная способность репарировать разрывы цепи ДНК, сниженный уровень Тор II (вместе с параллельным увеличением содержания Тор I) и измененные (мутантные) ферменты топоизомеразы II, способные религировать разделившиеся цепи ДНК, несмотря на присутствие лекарства, — все это создает резистентность к лекарству.

Поскольку 95% этих препаратов связаны с белками, проникновение в ЦНС (5%) и асцитическую жидкость незначительно. Оральная абсорбция (примерно 50%) может быть достаточной для эффекта, однако среди пациентов наблюдается значительная вариабельность. Курс введения отдельных доз на протяжении многих дней терапевтически более эффективен, чем однократное или еженедельное применение. Ежедневное пероральное введение этопозида в течение 21 сут существенно более эффективно по сравнению с другими препаратами, используемыми для монотерапии.

Побочные эффекты включают дозолимитирующую миелосупрессию, особенно нейтропению, и оральный мукозит. Токсичность зависит от применяемой схемы. После длительного лечения и в результате общего кумулятивного эффекта высоких доз этопозида может возникнуть уникальная форма нелимфоцитарного лейкоза с транслокацией гена AML1 в локус llq23.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ингибиторы топоизомераз для химиотерапии рака

Топоизомеразы представляют собой внутриядерные ферменты, способные изменять трехмерную структуру ДНК. Они производят разрывы в ее цепях, которые позволяют последним раскручиваться при делении клетки. Известны две большие группы этих ферментов (топоизомераза I и топоизомераза II).

Ингибиторы топоизомеразы I (Камптотецин, Иринотекан, Топотекан)

Прототипом этих препаратов является камптотецин, выделенный из Camptotheca acuminata - одного из видов деревьев, произрастающих в Китае. Соединение связывается с комплексом фермент-ДНК, стабилизирует его, предотвращает репликацию ДНК и вызывает разрывы в двойной цепи ДНК.

Иринотекан исследован подробно. Он оказался эффективным при лечении больных с карциномами, особенно локализованными в кишечнике и легком. К токсическим осложнениям относятся подавление миелопоэза и диарея. Препарат выводится через желчь и мочу и долго сохраняется в организме. Он представляет собой предшественник лекарства, который превращается в активную форму. Топотекан является родственным препаратом, основной токсический эффект которого проявляется в подавлении функции костного мозга.

Устойчивость клеток к этим лекарственным средствам зависит от нарушения функции топоизомеразы I, р-гликопротеина и от неполного превращения иринотекана в активную форму.

Препараты эффективны при лечении больных с лимфомами, острым лейкозом, мелкоклеточным раком легкого, а также с опухолями яичек и головного мозга. Токсические эффекты включают алопецию, лейкопению, тошноту и рвоту, фебрильные реакции и периферические нейропатий.

Ингибиторы топоизомеразы II

К числу их относятся эпиподофиллотоксин, представляющий собой производное этопозида (VP16-213), и вепезид (VM26). Оба препарата являются полусинтетическими аналогами соединений, находящихся в экстрактах американской мандрагоры (Podophyllum peltatum). Топоизомераза II представляет собой фермент, который образует обратимые разрывы в ДНК, позволяющие молекуле раскручиваться при клеточном делении.

Препараты стабилизируют «расщепляемый комплекс» фермент-ДНК, что приводит к возникновению разрывов в цепях нуклеиновой кислоты. Препараты характеризуются ранней фазой выведения, за которой наступает поздняя фаза (с полупериодом выведения 11-39 ч для вепесида и 2-13 ч для этопозида). В небольших количествах лекарства проникают в цереброспинальную жидкость. Наиболее широко применяется этопозид.

Он плохо всасывается из кишечника, а при внутривенном введении в плазме крови находится 50% от введенной дозы. При необходимости назначения больших доз препарата его можно инфузировать, однако при этом ограничивающим фактором становится развитие мукозита. Основными токсическими проявлениями при назначении больным этопозида в стандартной дозе является подавление функции костного мозга и облысение. Этопозид хорошо связывается с белками, и примерно половина введенной дозы выводится с мочой в течение 72 ч.

Разбавленные растворы препарата устойчивы около 24 ч, в зависимости от концентрации. Противоопухолевый эффект этопозида в существенной степени зависит от схемы его применения. При назначении лекарственного средства больным с мелкоклеточным раком легкого его эффективность заметно увеличивается при ежедневном введении фракций дозы по сравнению с однократным введением в той же суммарной дозе. Отмечено развитие гиперчувствительности.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Тенипозид (Teniposidum)

Противоопухолевое средство растительного происхождения, полусинтетическое производное подофиллотоксина. Белый или почти белый кристаллический порошок. Липофилен, коэффициент распределения октанол/вода – примерно 100. Нерастворим в воде, эфире, мало растворим в метаноле, очень хорошо растворим в ацетоне и диметилформамиде. Молекулярная масса — 656,66.

Фармакологическое действие

Фармакология

Оказывает цитотоксическое фазоспецифическое антимитотическое действие (в период поздней S и ранней G₂ фазы клеточного цикла). Ингибирует активность топоизомеразы II, блокирует репликацию ДНК . Тормозит вступление клеток в митоз, вызывает дозозависимые разрывы одиночных или двойных нитей в молекуле ДНК и перекрестных связей ДНК-белок, угнетает митохондриальное дыхание.

После в/в введения Т_1/2 — 9,8 ч, плазменный Cl — 8,6 мл/мин/м 2 . Связывание с белками – более 99%. Объем распределения в равновесных условиях обратно пропорционален концентрации альбумина в плазме. Проходит через ГЭБ в небольших количествах. 4–12% дозы выводится почками в неизмененном виде.

Применение вещества Тенипозид

Лимфогранулематоз, ретикулосаркома, острый лейкоз у детей и взрослых, рак мочевого пузыря, нейробластома, опухоль мозга, мелко- и немелкоклеточный рак легкого; лимфома, устойчивая к терапии антрациклинами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, угнетение гемопоэза (лейкопения менее 3·10 9 /л, тромбоцитопения менее 100·10 9 /л), выраженные нарушения функции печени и/или почек, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Тенипозид

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия, кровотечение.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, тахикардия, прилив крови к лицу, снижение/подъем АД (при быстром в/в введении), бронхоспазм, дыхательная недостаточность, анафилаксия, коллапс.

Прочие: инфекции, нарушение функции печени и/или почек, стоматит, мукозит, алопеция (обратимая), флебит в месте инъекции.

Взаимодействие

При совместном применении тенипозида с антиэметиками может повышаться риск внезапного угнетения ЦНС и гипотензии, особенно при использовании доз тенипозида, превышающих рекомендуемые (возможно, вследствие угнетающего эффекта как антиэметиков, так и алкоголя, присутствующего в растворе тенипозида для инъекций).

При одновременном использовании тенипозида и метотрексата может немного повыситься плазменный клиренс метотрексата, в исследованиях in vitro в присутствии тенипозида наблюдалось повышение внутриклеточных концентраций метотрексата.

Передозировка

Симптомы: угнетение костного мозга.

Лечение: поддерживающая терапия; для стимуляции кроветворения — введение колониестимулирующих факторов, аутологичной крови или пересадка костного мозга; назначение антибиотиков (при необходимости). Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

Вводят в/в, медленно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы и схемы химиотерапии.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время лечения и после окончания терапии необходим контроль клеточного состава периферической крови, функции почек и печени.

Реакции гиперчувствительности (озноб, лихорадка, крапивница, тахикардия, бронхоспазм, диспноэ, гипертензия или гипотензия, прилив крови к лицу) могут наблюдаться после первого введения препарата. В случае возникновения таких реакций во избежание развития более тяжелых проявлений повышенной чувствительности требуется быстрое применение антигистаминных средств, кортикостероидов, эпинефрина и осуществление других поддерживающих мероприятий.

Пациенты с синдромом Дауна могут быть более чувствительны к миелосупрессивному действию тенипозида (рекомендуется снижение начальной дозы на 50%).

С осторожностью применять при гипоальбуминемии, т.к. равновесный объем распределения тенипозида повышается при снижении концентрации альбумина в плазме (требуется тщательный мониторинг).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать зачатия в период лечения.

Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.

Этопозид (Aetoposidum)

Хорошо растворим в метаноле и хлороформе, мало растворим в этаноле и умеренно растворим в воде и эфире, лучше смешивается с водой в присутствии органических растворителей. Молекулярная масса 588,56.

Полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия

Показано, что этопозид вызывает остановку метафазы в фибробластах цыплят. Однако, по-видимому, его основной эффект проявляется в G2-фазе клеточного цикла в клетках млекопитающих. Наблюдаются две различные дозозависимые реакции. При высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) наблюдается лизис клеток, вступающих в митоз. При низких концентрациях (от 0,3 до 10 мкг/мл) наблюдается ингибирование клеток, вступающих в профазу. Это не влияет на сборку микротрубочек. Преобладающим макромолекулярным действием этопозида, по-видимому, является индукция разрывов цепей ДНК путем взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II или образования свободных радикалов.

Фармакокинетика

При в/в введении распределение этопозида лучше всего описывается как двухфазный процесс с периодом полураспределения около 1,5 ч и конечным T_1/2 от 4 до 11 ч. Показатели общего клиренса варьируют от 33 до 48 мл/мин или от 16 до 36 мл/мин/м 2 и, как и конечный T_1/2 , не зависят от дозы в диапазоне доз от 100 до 600 мг/м 2 . В том же диапазоне доз AUC и C_max линейно увеличиваются в зависимости от дозы. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного применения в дозе 100 мг/м 2 в течение 4–5 дней.

Средний V_ss составляет 18–29 л или от 7 до 17 л/м 2 . Этопозид плохо проникает в спинномозговую жидкость. Хотя этопозид обнаруживается в спинномозговой жидкости и интрацеребральных опухолях, его концентрация ниже, чем в экстрацеребральных опухолях и плазме крови. Концентрация этопозида выше в здоровом легком, чем в метастазах легкого, и одинакова в первичных опухолях и здоровых тканях миометрия. In vitro этопозид в высокой степени (97%) связывается с белками плазмы крови человека. У детей обнаружена обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида. В исследовании, определяющем влияние других терапевтических ЛС на связывание in vitro меченого 14 C-этопозида с белками сыворотки крови человека, только фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота вытесняли его из связи с белками при концентрациях этопозида, достигаемых in vivo.

Степень связывания этопозида прямо коррелирует с уровнем альбумина в сыворотке крови у пациентов с раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида значительно коррелировала с уровнем билирубина в популяции онкологических больных. Данные свидетельствуют о значительной обратной корреляции между концентрацией альбумина в сыворотке крови и свободной фракцией этопозида (см. «Меры предосторожности»).

После в/в введения 14 C-этопозида (от 100 до 124 мг/м 2 ) выведение радиоактивности с мочой составило 56% от дозы через 120 ч, из которых 45% было выведено в виде этопозида; выведение радиоактивности с калом составило 44% от дозы через 120 ч.

У детей примерно 55% дозы выводится с мочой в виде этопозида за 24 ч. Средний почечный клиренс этопозида составляет от 7 до 10 мл/мин/м 2 или около 35% от общего клиренса в диапазоне доз от 80 до 600 мг/м 2 . Таким образом, этопозид выводится как почечными, так и внепочечными путями, т.е. путем метаболизма и выведения с желчью. Влияние заболевания почек на клиренс этопозида из плазмы крови неизвестно.

Выведение с желчью неизмененного этопозида и/или его метаболитов является важным путем его выведения, т.к. выведение радиоактивности с калом составляет 44% в/в дозы. Оксикислотный метаболит (4'-деметилэпиподофиллиновой кислоты 9-(4,6-O-(R)-этилиден-бета-D-глюкопиранозид), образующийся при раскрытии лактонового кольца, обнаруживается в моче взрослых и детей. Он также присутствует в плазме крови человека, предположительно в виде трансизомера. Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты этопозида также выделяются с мочой человека. Только 8% или менее от в/в дозы выводится с мочой в виде радиоактивно меченых метаболитов 14 C-этопозида. Кроме того, происходит О-деметилирование диметоксифенольного кольца через изоферментный путь с участием CYP3A4 с образованием соответствующего катехола.

После в/в инфузии или перорального приема этопозида в форме капсул значения C_max и AUC демонстрируют выраженную интра- и межсубъектную вариабельность.

У взрослых общий клиренс этопозида в организме коррелирует с Cl креатинина, концентрацией альбумина в сыворотке крови и внепочечным клиренсом. У пациентов с нарушением функции почек, получающих этопозид, наблюдалось снижение общего клиренса, увеличение AUC и снижение V_ss (см. «Меры предосторожности»). Применение цисплатина было связано со снижением общего клиренса. У детей повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови связан со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина также может привести к снижению общего клиренса этопозида в организме детей.

Хотя наблюдались незначительные различия фармакокинетических параметров в зависимости от возраста и пола, эти различия не были признаны как клинически значимые.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Этопозид следует рассматривать как потенциальный канцероген для человека. В редких случаях сообщалось о возникновении острого лейкоза с прелейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших этопозид в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопухолевыми ЛС. Риск развития прелейкозного или лейкозного синдрома неясен. Исследования канцерогенности этопозида на лабораторных животных не проводились.

Этопозид проявляет мутагенную активность в тесте Эймса.

Введение швейцарским белым мышам этопозида в/в в дозе 1,5 мг/кг на 7-й день беременности увеличивало частоту внутриутробной смерти и пороков развития плода, а также значительно снижало среднюю массу тела плода. На увеличение массы тела самки это не повлияло.

Необратимая атрофия яичек наблюдалась у крыс, получавших этопозид в/в в течение 30 дней в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 1/16 дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Читайте также: