Проникновение и распределение гентамицина в глазах

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Проникновение и распределение гентамицина в глазах

Вследствие неоднозначности данных литературы в отделе травматологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца были проведены экспериментальные исследования с целью изучения фармакокинетики гентамицина в жидкостях глаза в зависимости от метода введения и его лекарственной формы (Южаков А. М.). Содержание препарата в исследуемом материале (во влаге передней камеры глаза и стекловидном теле) изучали методом диффузии в агар с использованием тест-микроба Вас. subtilis ATCC 6633 по методике, описанной С. М. Навашиным и И. П. Фоминой в книге «Рациональная антибиотикотерапия».
В первой серии опытов применяли 0,3% глазные капли гентамицина, выпускаемые отечественной промышленностью. Исследования были проведены на 18 кроликах (36 глаз).

Во второй серии антибиотик применяли в виде глазных лекарственных пленок (ГЛП). Пленка, содержащая 1,5 мг гентамицина (экспериментальная доза), вводилась в нижний конъюнктивальный свод. Исследования были проведены на 36 кроликах (72 глаза).

В третьей серии опытов гентамицин вводили под конъюнктиву глазного яблока в дозе 20 мг в объеме 0,5 мл водного раствора. Данная доза антибиотика применяется в клинических условиях. Исследования проведены на 36 кроликах (72 глаза).
В четвертой серии опытов гентамицин в той же дозе, которая инъецировалась иод конъюнктиву, вводили ретробульбарно. Исследования проведены на 36 кроликах (72 глаза).

В пятой серии опытов гентамицин в дозе 0, 4 мг в объеме 0,1 мл водного раствора инъецировали в стекловидное тело. Такая доза гентамицина, являющаяся оптимальной и не вызывающая токсического повреждения сетчатки при интравитреальном введении препарата, применяется в клинике. Опыты были проведены на 72 кроликах (144 глаза).

В каждой из 4 первых серий опытов содержание гентамицина во влаге передней камеры и в стекловидном теле после однократного введения его в одной из лекарственных форм определяли в следующие сроки: через 1, 3, 6, 9, 12 и 24 ч.

При однократном интравитрсальном введении гентамицина (5-я серия опытов) его содержание во внутриглазных жидкостях определяли через 1, 3, 6, 9, 12, 24 ч, а также через 2, 3, 4, 5, 6 и 7 сут. С целью получения достоверных результатов брали по шесть проб исследуемого материала (из 6 глаз) через каждый интервал времени.

В контрольной группе в 1, 3, 4 и 5-й серии исследования использовали в качестве плацебо воду для инъекций, то есть инстиллировали, вводили под конъюнктиву, ретробульбарно или интравитреально воду для инъекций. Во 2-й серии животным контрольной группы вводили за нижнее веко ГЛП, не содержащие антибиотик (плацебо). Забор влаги передней камеры и стекловидного тела производили через 1, 3 и 6 ч.
Во всех сериях опытов шприцы и инъекционные иглы, с помощью которых осуществлялся забор материала, перед каждым забором тщательно промывали дистиллированной водой и подвергали стерилизации.

Как показали исследования, в контрольной группе животных зон задержки роста тест-культуры не наблюдалось.

После однократной инсталляции 0,3% раствора гентамицина антибиотик во внутриглазных жидкостях практически не обнаруживался. Выявлены лишь следы препарата во влаге передней камеры в пробах через 1 ч.

Лучшее проникновение антибиотика во внутриглазные жидкости отмечено при местном применении препарата в форме ГЛП. Содержание гентамицина во влаге передней камеры спустя 1 ч и 3 ч после однократного введения ГЛП в конъюнкгивальный мешок было практически одинаковым и составляло 0,35 и 0,3 мкг/мл соответственно.

В последующие интервалы времени концентрация антибиотика в камерной жидкости снижалась, и спустя 12 ч после введения глазной лекарственной пленки препарат в передней камере глазного яблока практически не обнаруживался. В стекловидном теле гентамицин в концентрации 0,3 мкг/мл определялся лишь через 1 ч после введения Высокие уровни содержания антибиотика во внутриглазных жидкостях были получены после введения гентамицина под конъюнктиву.

Максимально высокую концентрацию препарата во влаге передней камеры и в стекловидном теле наблюдали через 3 ч после инъекции. Содержание антибиотика составляло 4,2 и 1 мкг/мл соответственно. В дальнейшем концентрация гентамицина во внутриглазных жидкостях снижалась. Спустя 24 ч после субконъюпктивального введения антибиотик обнаруживался во влаге передней камеры в концентрации 0,26 мкг/мл, в стекловидном теле — 0,38 мкг/мл.
При ретробульбарном введении гентамицина уровни его содержания в стекловидном теле были более высокими, чем после подконъюнктивальной инъекции антибиотика в той же дозе.

Максимально высокую концентрацию препарата наблюдали через 3 ч после ретробульбарного введения антибиотика — 3,1 мкг/мл. В дальнейшем содержание гентамицина в стекловидном теле постепенно снижалось и спустя 24 ч составляло 0,45 мкг/мл. Концентрация антибиотика во влаге передней камеры при данном методе введения гентамицина была ниже, чем в стекловидном теле. Спустя 3 ч после ретробульбарной инъекции концентрация препарата в камерной жидкости составляла 2,0 мкг/мл, а через 24 ч — 0,25 мкг/мл.
Максимально высокая и длительно сохранявшаяся концентрация гентамицина во внутриглазных жидкостях, особенно в стекловидном теле, была обнаружена при интравитреальном введении препарата.

Высокое содержание антибиотика в стекловидном теле отмечали в первый же час после инъекции — 20 мкг/мл. Через 3 ч и 6 ч концентрация гентамицина достигала максимального уровня — 34,0 и 25,0 мкг/мл соответственно. В дальнейшем содержание антибиотика в стекловидном теле постепенно снижалось, но по истечении 4 сут после инъекции было еще достаточно высоким — 4,3 мкг/мл.

Содержание гентамицина во влаге передней камеры при его интравитреальном введении было значительно ниже, чем в стекловидном теле. Накопление препарата в камерной влаге происходило постепенно, достигая своего максимального уровня спустя 12 ч (4,35 мкг/мл), и удерживалось на том же уровне до 24 ч (4,3 мкг/мл). В дальнейшем содержание гентамицина во влаге передней камеры уменьшалось, но спустя 7 сут после инъекции препарат еще определялся и концентрации 0,23 мкг/мл.

При статистической обработке полученных данных с использованием непараметрических критериев (точный метод Фишера для четырехпольной таблицы) подтверждена достоверность различий во всех исследованных группах.
Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют, что местное применение гентамицина в виде глазных капель не обеспечивало проникновение антибиотика во внутриглазные жидкости.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гентамицин (Gentamycinum)

Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Гентамицина сульфат — белый порошок или пористая масса с кремоватым оттенком, гигроскопичен. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Фармакологическое действие

Фармакология

Связывается с 30S субъединицей рибосом и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и матричной РНК , при этом происходит ошибочное считывание генетического кода и образование нефункциональных белков. В больших концентрациях нарушает барьерную функцию цитоплазматической мембраны и вызывает гибель микроорганизмов.

Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Высокочувствительны к гентамицину (МПК менее 4 мг/л) грамотрицательные микроорганизмы — Proteus spp. (в т.ч. индолположительные и индолотрицательные штаммы), Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp.; грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллинорезистентные); чувствительны при МПК 4–8 мг/л — Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Providencia spp. Резистентны (МПК более 8 мг/л) — Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae и штаммы группы D), Bacteroides spp., Clostridium spp., Providencia rettgeri. В комбинации с пенициллинами (в т.ч. с бензилпенициллином, ампициллином, карбенициллином, оксациллином), действующими на синтез клеточной стенки микроорганизмов, проявляет активность в отношении Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus durans, Enterococcus avium, практически всех штаммов Streptococcus faecalis и их разновидностей (в т.ч. Streptococcus faecalis liguifaciens, Streptococcus faecalis zymogenes), Streptococcus faecium, Streptococcus durans. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, могут проявлять устойчивость также и к гентамицину (неполная перекрестная устойчивость). Не действует на анаэробы, грибы, вирусы, простейшие.

В ЖКТ всасывается плохо, поэтому для системного действия применяют парентерально. После в/м введения всасывается быстро и полностью. Т_max при в/м введении — 0,5–1,5 ч; при в/в введении время достижения С_max составляет: после 30-минутной в/в инфузии — 30 мин, после 60 мин в/в инфузии — 15 мин; величина C_max после в/м или в/в введения в дозе 1,5 мг/кг составляет 6 мкг/мл. Связывание с белками плазмы низкое (до 10%). Объем распределения у взрослых — 0,26 л/кг, у детей — 0,2–0,4 л/кг. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, в плевральной, перикардиальной, синовиальной, перитонеальной, асцитической и лимфатической жидкостях, моче, в отделяемом ран, гное, грануляциях. Низкие концентрации отмечаются в жировой ткани, мышцах, костях, желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинно-мозговой жидкости. В норме у взрослых практически не проникает через ГЭБ , при менингите концентрация его в ликворе увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в спинно-мозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плаценту. Не подвергается метаболизму. T_1/2 у взрослых — 2–4 ч. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде, в незначительных количествах — с желчью. У пациентов с нормальной функцией почек за первые сутки выводится 70–95%, при этом в моче создается концентрация более 100 мкг/мл. У пациентов со сниженной клубочковой фильтрацией выведение значительно уменьшается. Выводится при гемодиализе (каждые 4–6 ч концентрация уменьшается на 50%). Перитонеальный диализ менее эффективен (за 48–72 ч выводится 25% дозы). При повторных введениях кумулирует, главным образом в лимфатическом пространстве внутреннего уха и в проксимальных отделах почечных канальцев.

При местном применении в виде глазных капель абсорбция незначительна.

При наружном применении практически не всасывается, но с больших участков поверхности кожи, поврежденной (рана, ожог) или покрытой грануляционной тканью, всасывание происходит быстро.

Гентамицин в лекарственной форме в виде губки (пластины из коллагеновой губки, пропитанные раствором гентамицина сульфата) характеризуется пролонгированным антибактериальным действием. При инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцесс, флегмона и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях препарат в виде пластины вводят в полости и раны, при этом эффективные концентрации гентамицина в зоне имплантации поддерживаются в течение 7–15 суток. Концентрации гентамицина в крови в течение первых суток после имплантации губки соответствуют создаваемым при парентеральном введении, в дальнейшем антибиотик в крови обнаруживается в субтерапевтических концентрациях. Полное рассасывание из зоны имплантации наблюдается в течение 14–20 дней.

Применение вещества Гентамицин

Для парентерального введения: бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, эмпиема плевры), осложненные урогенитальные инфекции (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, эндометрит), инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит), инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит), инфекции ЦНС (в т.ч. менингит), гонорея, сепсис, раневая инфекция, ожоговая инфекция, отит.

Для наружного применения: бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительной микрофлорой: пиодермия (в т.ч. гангренозная), поверхностный фолликулит, фурункулез, сикоз, паронихия. Инфицированные: дерматиты (в т.ч. контактный, себорейный и экзематозный), язвы (в т.ч. варикозные), раны (в т.ч. хирургические, вялозаживающие), ожоги (в т.ч. растениями), укусы насекомых, абсцессы кожи и кисты, «вульгарные» угри; вторичное бактериальное инфицирование при грибковых и вирусных инфекциях кожи.

Капли глазные: бактериальные инфекции глаза, вызванные чувствительной микрофлорой: блефарит, блефароконъюнктивит, бактериальный дакриоцистит, конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, мейбомит (ячмень), эписклерит, склерит, язва роговицы, иридоциклит.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим аминогликозидам в анамнезе).

Для системного применения: тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, азотемия (остаточный азот в крови выше 150 мг%), неврит слухового нерва, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, миастения.

Ограничения к применению

Для системного применения: миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пожилой возраст.

Для наружного применения: при необходимости применения на обширных поверхностях кожи — неврит слухового нерва, миастения, паркинсонизм, ботулизм, почечная недостаточность (в т.ч. тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией), новорожденные и недоношенные дети (недостаточно развиты функции почек, что может приводить к увеличению T_1/2 и проявлению токсического действия), пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Гентамицин

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, подергивание мышц, парестезия, ощущение онемения, эпилептические припадки, головная боль, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи, ототоксичность — шум в ушах, снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, в т.ч. головокружение, вертиго, необратимая глухота; у детей — психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (олигурия, протеинурия, микрогематурия); в редких случаях — почечный тубулярный некроз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия.

Прочие: лихорадка, развитие суперинфекции; у детей — гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия; реакции в месте введения — болезненность, перифлебит и флебит (при в/в введении).

При наружном применении: аллергические реакции: местные — кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, чувство жжения; редко генерализованные — лихорадка, ангионевротический отек, эозинофилия. При всасывании с обширных поверхностей возможно развитие системных эффектов.

Капли глазные: ощущение жжения после применения, жгучая боль в глазу, покалывание в глазах, затуманивание, аллергические реакции (зуд, гиперемия и отечность конъюнктивы).

Взаимодействие

Несовместим с другими ото- и нефротоксичными средствами. Антибиотики пенициллинового ряда (ампициллин, карбенициллин, бензилпенициллин), цефалоспорины усиливают противомикробное действие (взаимно) за счет расширения спектра активности. Петлевые диуретики увеличивают ото- и нефротоксичность (снижение канальцевой секреции гентамицина), миорелаксанты — вероятность паралича дыхания. Фармацевтически несовместим (нельзя смешивать в одном шприце) с другими средствами (в т.ч. с другими аминогликозидами, амфотерицином В, гепарином, ампициллином, бензилпенициллином, клоксациллином, карбенициллином, капреомицином).

Передозировка

Симптомы: снижение нервно-мышечной проводимости (остановка дыхания).

Лечение: взрослым в/в вводят антихолинэстеразные ЛС (Прозерин), а также препараты кальция (5–10 мл 10% раствора кальция хлорида, 5–10 мл 10% раствора кальция глюконата). Перед введением Прозерина предварительно в/в вводят атропин в дозе 0,5–0,7 мг, ожидают учащения пульса и через 1,5–2 мин вводят в/в 1,5 мг (3 мл 0,05% раствора) Прозерина. Если эффект этой дозы оказался недостаточным, вводят повторно такую же дозу Прозерина (при появлении брадикардии делают дополнительную инъекцию атропина). Детям вводят препараты кальция. В тяжелых случаях угнетения дыхания необходима ИВЛ . Может выводиться с помощью гемодиализа (более эффективен) и перитонеального диализа.

Способ применения и дозы

В/м, в/в, местно, субконъюнктивально. Доза устанавливается индивидуально. При парентеральном введении обычная суточная доза при заболеваниях средней тяжести для взрослых с нормальной функцией почек одинакова при в/в и в/м введении — 3 мг/кг/сут, кратность введения — 2–3 раза в сутки; при тяжелых инфекциях — до 5 мг/кг (максимальная суточная доза) в 3–4 приема. Средняя продолжительность лечения — 7–10 дней. В/в инъекции проводят в течение 2–3 дней, затем переходят на в/м введение. При инфекциях мочевыводящих путей суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 0,8–1,2 мг/кг.

Детям раннего возраста назначают только по жизненным показаниям при тяжелых инфекциях. Максимальная суточная доза для детей всех возрастов — 5 мг/кг.

Больным с нарушением выделительной функции почек и пожилым пациентам, а также при тяжелой ожоговой болезни для адекватного выбора режима дозирования требуется определение концентрации гентамицина в плазме. При тяжелом течении инфекций рекомендовано назначение меньших разовых доз с большей кратностью. Доза должна быть подобрана так, чтобы значение C_max не превышало 12 мкг/мл (снижение риска развития нефро-, ото- и нейротоксичности). При отеках, асците, ожирении дозу определяют по «идеальной» или «сухой» массе тела. При нарушении функции почек и проведении гемодиализа рекомендуемые дозы после сеанса взрослым — 1–1,7 мг/кг (в зависимости от тяжести инфекции), детям — 2–2,5 мг/кг.

Наружно, тонкий слой мази наносят на пораженный участок 3–4 раза в сутки. При необходимости накладывают повязку.

Губку для местного применения имплантируют в гнойные раны после их хирургической санации.

Субконъюнктивально, закапывают по 1–2 капли 3–4 раза в сутки.

Меры предосторожности

Во время лечения следует определять концентрацию препарата в сыворотке крови (для предупреждения назначения низких/неэффективных доз или, наоборот, передозировки препарата). Концентрация гентамицина в крови не должна превышать 8 мкг/мл.

При парентеральном применении гентамицина следует опасаться мышечной релаксации вследствие нарушения нервно-мышечной проводимости.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушенной функцией почек, а также при назначении в высоких дозах или в течение длительного времени, поэтому регулярно (1 или 2 раза в неделю, а у больных, получающих высокие дозы или находящихся на лечении более 10 дней — ежедневно) следует контролировать функцию почек. Во избежание развития нарушений слуха рекомендуется регулярно (1 или 2 раза в неделю) проводить исследование вестибулярной функции для определения потери слуха на высоких частотах (при неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение).

На фоне лечения может развиться резистентность микроорганизмов. В таких случаях необходимо отменить препарат и назначить лечение на основе данных антибиотикограммы.

Фармококинетика и проникновение антибиотиков в жидкости глаза

При определении содержания препаратов, вводимых различными способами, во влаге передней камеры и в стекловидном теле выявляется их низкая концентрация. По мнению ряда исследователей, это объясняется существованием гематоретинального и гематоофтальмического барьеров, благодаря которым осуществляются обменные процессы в тканях и средах глаза. В связи с анатомической особенностью в хориоидее происходит накопление протеинов, в результате чего в ней отмечается высокое коллоидно-осмотическое давление.

Сетчатка же, наоборот, практически не содержит протеинов. Поэтому разница между двумя тканями обеспечивает диффузию водорастворимых веществ из пространства, бедного протеинами, к пространству, ими насыщенному. За счет эндотелиальных клеток сосудов сетчатки осуществляется активный транспорт жирорастворимых веществ и глюкозы, то есть существующий гематоретинальный барьер определяет гомеостаз сетчатки. Обмен между кровью и внутриглазными жидкими средами осуществляется за счет гематоофтальмического барьера. Основная роль в нем принадлежит цилиарному телу и радужке.

Белки плазмы, выходящие через сосуды цилиарного тела в его строму, доходят до цилиарного эпителия, который подразделяется на пигментный и непигментный отделы. Основным препятствием для прохождения макромолекул, циркулирующих в плазме крови, в водянистую влагу являются непигментированные клетки цилиарного эпителия.

Таким образом, существование гематоретинального и гематоофтальмического барьеров позволяет рассматривать сетчатку и стекловидное тело как «забарьерную» ткань (по аналогии с головным мозгом) с селективным поступлением лекарственных веществ. Антибиотики относятся к препаратам, слабо проникающим через гематоретинальный и гематоофтальмический барьеры.

Eiferman et al. исследовали влагу передней камеры у 111 больных, оперированных по поводу катаракты после пероралыюго приема гентамиципа в обычной дозировке. Они установили, что уже через 3 ч после приема данного антибиотика его концентрация в камерной влаге была минимальной, определялись лишь следы гентамицина.

Winefield et al. исследовали аналогичным методом камерную влагу больных, которым предварительно внутривенно и внутримышечно вводили один из антибиотиков: гентамицин, оксациллин или ампициллин. Оказалось, что и эти способы введения антибиотиков не позволяют достичь необходимой концентрации терапевтического уровня даже во влаге передней камеры. Их концентрация составила 0,5-0,7 мкг/мл.

По данным экспериментальных исследований Peyman, Sanders, в случае однократного введения гентамицина под конъюнктиву в дозе 20 мг терапевтическая концентрация препарата наблюдалась во влаге передней камеры глаза. В стекловидном же теле содержание антибиотика при данном методе введения не достигало терапевтического уровня. Терапевтическая концентрация гентамицина в стекловидном теле была получена только в результате интравитреальных инъекций препарата. При этом авторы указывают, что максимально допустимой для введения в стекловидное тело является доза гентамицина не более 0,4 мг.

Интравитреальное введение гентамицина в этой дозе не оказывало повреждающего действия на сетчатку и обеспечивало содержание антибиотика в стекловидном теле на терапевтическом уровне в течение 72 ч после инъекции.

Некоторые исследователи отмечают, что даже при субконъюнктивальном и ретробульбарном введении антибиотиков в принятых дозировках концентрация их во влаге передней камеры, в стекловидном теле остается недостаточной (Михайлов А. И., Марьяновский А. А., Zaalberg, Yong et al.), хотя этот вопрос в литературе остается спорным. Другие исследователи (Щекотова И. Г., Седой Л. А., Hehme) указывают, что внутримышечное и особенно внутривенное введение гентамицина обеспечивает терапевтическую концентрацию препарата во влаге передней камеры.

Увеличение вводимых доз антибактериальных препаратов, чтобы хотя бы в переднем отрезке глаза получить необходимую концентрацию лекарственного вещества, может вызвать побочные явления: развитие аллергических реакций — от легкой сыпи до тяжелейшего шока, изменения со стороны крови, почек, печени. В этой связи представляют интерес методы, позволяющие вводить антибактериальные препараты ближе к очагу воспаления, хотя они и обусловлены необходимостью использования хирургических методов.

Гентамицин (Gentamicin)

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения.

Дата последнего изменения

Состав

Действующее вещество

Гентамицина сульфат (в пересчете на гентамицин) — 40 мг

Вспомогательные вещества

Натрия дисульфит (натрия метабисульфит) — 3,2 мг, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) — 0,1 мг, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или с зеленовато-желтоватым оттенком раствор.

Фармакокинетика

Абсорбция при приеме внутрь — низкая (практически не всасывается, поэтому применяется только парентерально).

После внутримышечного введения всасывается быстро и полностью. Время достижения максимальной концентрации (ТС _max ) после внутримышечного введения — 0,5–1,5 ч, после 30 мин внутривенной инфузии — 30 мин, после 60 мин внутривенной инфузии — 15 мин; величина максимальной концентрации (С _max ) после внутримышечного или внутривенного введения 1,5 мг/кг составляет 6 мкг/мл.

Связь с белками плазмы — низкая (до 10%). Объем распределения у взрослых — 0,26 л/кг, у детей — 0,2–0,4 л/кг, у новорожденных в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1,5 кг — до 0,68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1,5 кг — до 0,58 л/кг.

Обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, в плевральной, перикардиальной, синовиальной, перитонеальной, асцитической и лимфатической жидкостях, моче, в отделяемом ран, гное, грануляциях. Низкие концентрации отмечаются в жировой ткани, мышцах, костях, желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости.

В терапевтических концентрациях у взрослых практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, при менингите концентрация его в спинномозговой жидкости увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плаценту. Не подвергается метаболизму.

Период полувыведения ( T _1/2 ) у взрослых — 2–4 ч, у детей в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев — 3–3,5 ч, у новорождённых (от 1 недели) и недоношенных детей с массой тела более 2 кг — 5,5 ч, с массой тела менее 1,5 кг — 11,5 ч, до 2 кг — 8 ч.

Выводится в основном почками в неизмененном виде, в незначительных количествах — с желчью. У пациентов с нормальной функцией почек за первые сутки выводится 70–95%, при этом в моче создаются концентрации более 100 мкг/мл.

У пациентов со сниженной клубочковой фильтрацией выведение значительно снижается. Выводится при гемодиализе — через каждые 4–6 ч концентрация уменьшается на 50%. Перитонеальный диализ менее эффективен — за 48–72 ч выводится 25% дозы. При повторных введениях кумулирует, главным образом в лимфатическом пространстве внутреннего уха и в проксимальных отделах почечных канальцев.

Фармакодинамика

Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Связывается с 30S субъединицей рибосом и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной рибонуклеиновой кислоты (РНК), при этом происходит ошибочное считывание генетического кода и образование нефункциональных белков. Обладает бактерицидным действием — в больших концентрациях снижает барьерные функции клеточных мембран и вызывает гибель микроорганизмов.

Высокочувствительны к гентамицину (минимальная подавляющая концентрация менее 4 мг/л) грамотрицательные микроорганизмы — Proteus spp. (в т.ч. индолположительные и индолотрицательные штаммы), Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp.; грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллинрезистентные); чувствительны при минимальной подавляющей концентрации 4–8 мг/л — Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp. ( в т . ч . Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Providencia spp .

Резистентны (минимальная подавляющая концентрация более 8 мг/л) — Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae и штаммы группы D), Bacteroides spp., Clostridium spp., Providencia rettgeri.

В комбинации с пенициллинами (в т.ч. с бензилпенициллином, ампициллином, карбенициллином, оксациллином), действующими на синтез клеточной стенки микроорганизмов, проявляет активность в отношении Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus durans, Enterococcus avium, практически всех штаммов Streptococcus faecalis и их разновидностей (в т.ч. Streptococcus faecalis liquifaciens, Streptococcus faecalis zymogenes), Streptococcus faecium, Streptococcus durans.

Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, могут проявлять устойчивость также и к гентамицину (неполная перекрестная устойчивость). Не действует на грибы, вирусы, простейшие. После внутримышечного или внутривенного введения терапевтические концентрации в крови создаются примерно через 0,5–1,5 ч и сохраняются в течение 8–12 ч.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой: инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т. ч. бронхит, пневмония, эмпиема плевры), осложненные урогенитальные инфекции (в т. ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея, эндометрит), инфекции костей и суставов (в т. ч. остеомиелит), инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит), инфекции центральной нервной системы ( ЦНС ) (менингит), сепсис, раневая инфекция, ожоговая инфекция, отит.

Повышенная чувствительность к гентамицину (в т. ч. к др. аминогликозидам в анамнезе), повышенная чувствительность к другим компонентам препарата, неврит слухового нерва, тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией, беременность, период грудного вскармливания, новорожденные (до 1 мес.), в том числе недоношенные дети (в связи с высоким риском развития ототоксического и нефротоксического действия).

С осторожностью

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, пожилой возраст.

Применение при беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует отменить грудное вскармливание (в связи с высоким риском развития ототоксического и нефротоксического действия).

Суточная доза для внутривенного и внутримышечного введения при заболеваниях средней тяжести одинакова для взрослых с нормальной функцией почек — 3 мг/кг/сут. Кратность введения — 2–3 раза в сутки.

Внутривенно капельно. Гентамицин вводят в течение 1,5–2 ч, разбавленный в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы, вводимый объем — 50–300 мл, у детей объем вводимой жидкости должен быть меньшим (концентрация не должна превышать 1 мг/мл = 0,1%).

При тяжелом течении заболеваний суточная доза — 5 мг/кг, кратность — 3–4 раза в сутки, после улучшения состояния дозу снижают до 3 мг/кг.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей и нормальной функцией почек назначают 1 раз в сутки в дозе 120–160 мг в течение 7–10 дней, при гонорее — 240–280 мг однократно.

Детям от 1 мес до 2 лет назначают 6 мг/кг/сут, кратность введения — 3 раза; детям старше 2 лет — 3–5 мг/кг/сут, кратность введения — 3 раза.

Пациентам с нарушением выделительной функции почек и пожилым пациентам, а также при тяжелой ожоговой болезни для адекватного выбора режима дозирования требуется определение концентрации гентамицина в плазме.

Интервал между введением средних доз гентамицина (в часах) определяется по формуле:

интервал (ч) = концентрация креатинина (мг/100 мл) х 8.

При тяжелом течении инфекций рекомендовано назначение меньших разовых доз с большей кратностью; снижение величины разовой дозы должно быть кратно отношению рассчитанного по приведенной выше формуле интервала к величине нормального интервала между введениями (8 ч). Доза должна быть подобрана таким образом, чтобы максимальная концентрация не превышала 12 мкг/мл (снижение риска развития нефро-, ото- и нейротоксичности).

При отеках, асците, ожирении дозу определяют по «идеальной» или «сухой» массе тела.

При нарушении функции почек и проведении гемодиализа рекомендуемые дозы после сеанса взрослым — 1–1,7 мг/кг (в зависимости от тяжести инфекции), детям от 1 мес. — 2–2,5 мг/кг.

Снижение нервно-мышечной проводимости (остановка дыхания).

Взрослым внутривенно вводят антихолинэстеразные лекарственные средства (прозерин), а также препараты кальция (кальция хлорид 10% 5–10 мл, кальция глюконат 10% 5–10 мл). Перед введением прозерина предварительно внутривенно вводят атропин в дозе 0,5–0,7 мг, ожидают учащения пульса и через 1,5–2 мин вводят внутривенно 1,5 мг (3 мл 0,05% раствора прозерина). Если эффект этой дозы оказался недостаточным, вводят повторно такую же дозу прозерина (при появлении брадикардии делают дополнительную инъекцию атропина). Детям вводят препараты кальция. В тяжелых случаях угнетения дыхания необходима искусственная вентиляция легких. Может выводиться с помощью гемодиализа (более эффективен) и перитонеального диализа.

Побочные действия

Нежелательные реакции распределены в соответствии с классификацией поражения органов и систем органов согласно словарю MedDRA

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожная сыпь, зуд, лихорадка, ангионевротический отек.

Нарушения психики

У детей — психоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Подергивание мышц, парестезии, ощущение онемения, эпилептические припадки, головная боль, сонливость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Ототоксичность — шум в ушах, снижение слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота.

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротоксичность — нарушение функции почек (олигурия, протеинурия, микрогематурия), в редких случаях — почечный тубулярный некроз.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У детей — гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Особые указания

Содержащийся в ампулах натрия дисульфит (натрия метабисульфит) может обусловливать развитие у больных аллергических осложнений, особенно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.

Во время лечения аминогликозидами следует определять концентрацию препарата в сыворотке крови (для предупреждения назначения низких неэффективных доз или, наоборот, передозировки препарата), а также проводить контроль клиренса креатинина, особенно у лиц пожилого возраста.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушенной функцией почек, а также при назначении высоких доз в течение длительного времени, поэтому регулярно (1 или 2 раза в неделю, а у больных, получающих высокие дозы или находящихся на лечении более 10 дней — ежедневно) следует контролировать функцию почек.

Во избежание развития нарушений слуха рекомендуется регулярно (1 или 2 раза в неделю) проводить исследование вестибулярной функции для определения потери слуха на высоких частотах (при неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение).

На фоне лечения может развиться резистентность микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить препарат и назначить лечение на основе данных антибиотикограммы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармацевтически несовместим (нельзя смешивать в одном шприце) с другими лекарственными средствами (в т. ч. с др. аминогликозидами, амфотерицином В, гепарином, ампициллином, бензилпенициллином, клоксациллином, карбенициллином, капреомицином).

Увеличивает миорелаксирующее действие курареподобных лекарственных средств. Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве лекарственных средств для ингаляционной анестезии, наркотические анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

«Петлевые» диуретики усиливают ототоксичность и нефротоксичность (снижение канальцевой секреции гентамицина).

Токсичность усиливается при совместном назначении с цисплатином и другими ототоксическими и нефротоксичными лекарственными средствами.

Антибиотики пенициллинового ряда (ампициллин, карбенициллин) усиливают противомикробное действие за счет расширения спектра активности.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсических действий аминогликозидов (увеличение периода полувыведения и снижение клиренса).

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 40 мг/мл.

По 1 мл или 2 мл в ампулы нейтрального стекла или бесцветного стекла первого гидролитического класса с точками надлома или кольцами.

По 10 ампул вместе с инструкцией по применению помещают в коробку из картона.

По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Выбор метода введения антибиотиков при инфекции глаз - эндофтальмите

Использование глазных лекарственных пленок (ГЛП) в качестве лекарственной формы значительно улучшало пенетрацию гентамицина в полость глаза. Высокое содержание антибиотика во влаге передней камеры и в стекловидном теле наблюдалось при подконъюнктивальном введении (П/К) препарата. В случаях ретробульбарного введения (Р/Б) гентамицина концентрация препарата в стекловидном теле была выше, чем после подконъюнктивальной инъекции антибиотика.
Однако максимальная и длительно сохранявшаяся концентрации гентамицина во внутриглазных жидкостях, особенно в стекловидном теле, имела место при интравитреальном введении (И/В) препарата.

При определении рационального выбора метода и режима введения гентамицина в зависимости от его лекарственной формы при различной локализации инфекции в глазу необходимо ориентироваться на соответствующий уровень, подавляющий концентрацию данного препарата в отношении микроорганизмов, вызвавших инфекцию.

Как известно, наиболее опасными и тяжело протекающими являются инфекционные поражения глаза, вызванные стафилококком, синегнойной и кишечной палочками. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) гентамицина в отношении различных штаммов данных бактерий находятся в довольно больших пределах: для Staphylococcus aureus МПК гентамицина составляет 0,1-16 мкг/мл, для Escherichia coli — 2-10 мкг/мл, для Pseudomonas aeruginosa — 2-16 мкг/мл. Для наиболее чувствительных штаммов указанных микроорганизмов МПК гентамицина составляют 0,03; 0,2 л и 0,1 мкг/мл соответственно (Навашин С. М., Фомина И. П.).

Однако в клинической офтальмологии в связи с нарастающей быстротой развития инфекционного процесса в глазу чаще всего приходится прибегать к применению антибиотиков без строгого учета их МПК в отношении определенного штамма бактерий, явившихся причиной поражения глазного яблока. Это связано с тем, что исследование лекарственной чувствительности возбудителя инфекции и определение соответствующей МПК антибактериального препарата требуют довольно значительного времени (несколько суток). Кроме того, в клинической практике нередки случаи, когда причиной внутриглазной инфекции является микрофлора, имеющая смешанный характер.

В данных обстоятельствах приходится ориентироваться, как правило, на средний уровень подавляющей концентрации того или иного антибиотика, являющейся активной одновременно в отношении большинства штаммов микроорганизмов. По данным С. М. Навашина и И. П. Фоминой, гентамицин в концентрации 4 мкг/мл подавляет развитие более 80 штаммов сипегнойной палочки, 90% штаммов кишечной палочки и почти 100% штаммов стафилококка. Сопоставление этих данных с полученными нами результатами изучения фармакодинамики гентамицина во внутриглазных жидкостях позволяет определить рациональный выбор соответствующего метода и режима введения антибиотика в зависимости от его лекарственной формы в случаях внутриглазной инфекции переднего или заднего отдела глаза.

Как было указано выше, местное применение гентамицина в виде инсталляций 0,3% глазных капель не обеспечивало терапевтической концентрации препарата во внутриглазных жидкостях. Следовательно, терапевтический эффект при их применении можно ожидать, главным образом, при бактериальной инфекции конъюнктивы.

Использование глазных лекарственных пленок в качестве лекарственной формы улучшало проникновение антибиотика в полость глаза, по содержание лекарственного вещества во влаге передней камеры и в стекловидном теле не достигало уровня средней концентрации, являющейся активной в отношении большинства штаммов стафилококков, кишечной и синегнойной палочек.

В связи с этим местное применение гентамицина в форме ГЛП целесообразно при бактериальной инфекции конъюнктивы, бактериальных поражениях роговицы, в том числе при тяжелых язвах, для профилактики и лечения инфекции при ранениях слизистой оболочки глаза, непрободных ранах роговой оболочки и лишь в отдельных случаях внутриглазной инфекции. В отношении штаммов микроорганизмов, обладающих наиболее высокой чувствительностью к гентамицину, содержание препарата во внутриглазных жидкостях при введении ГЛП-гентамицина в конъюнктивальный мешок наблюдалось на уровне, соответствующем минимальным значениям подавляющей концентрации антибиотика. Именно в этих случаях внутриглазного инфицирования местное назначение гентамицина в форме ГЛП может быть эффективным.
При этом введение глазных лекарственных пленок в конъюнктивальныи мешок может заменить субконыопктивальные инъекции препарата.

Большое практическое значение имеет введение антибиотика под конъюнктиву глазного яблока. Максимальная концентрация гентамицина в камерной влаге наблюдалась через 3 ч после инъекции. Однако в стекловидном теле содержание препарата при данном методе введения не соответствовало уровню, обеспечивающему эффективное воздействие на большинство указанных возбудителей инфекции. Таким образом, данный способ местного применения гентамицина наиболее рационален в случаях внутриглазной инфекции переднего отдела глазного яблока.

В связи с постепенным уменьшением содержания антибиотика во влаге передней камеры для поддержания концентрации препарата на оптимальном терапевтическом уровне необходимы повторные субконъюнктивальные инъекции гентамицина, не менее 2 инъекций в сутки.

По результатам проведенных исследований, при ретробульбарном введении гентамицина его концентрация в стекловидном теле была значительно выше, чем после подконъюнктивальной инъекции. Содержание же антибиотика во влаге передней камеры, наоборот, наблюдалось на более низком уровне по сравнению с введением препарата под конъюнктиву. Следовательно, от ретробульбарных инъекций гентамицина можно было бы ожидать высокого терапевтического эффекта в случаях внутриглазной инфекции, протекающей в виде эндофтальмита.

Однако при данном методе введения антибиотика содержание гентамицина в стекловидном теле не достигало уровня средней концентрации, являющейся активной одновременно в отношении большинства штаммов стафилококков, синегнойной и кишечной палочек. Таким образом, ретробульбарный метод введения гентамицина может быть эффективным только при инфекции заднего отдела глаза, вызванной наиболее чувствительными штаммами указанных микроорганизмов. При этом частота введения антибиотика должна составлять не менее 2 инъекций в сутки.

Высокая концентрация гентамицина непосредственно в стекловидном теле, которая имеет наибольшее практическое значение в случаях внутриглазной инфекции заднего отдела глазного яблока, была получена лишь при интравитреальном введении антибиотика.

В результате однократной интравитреальной инъекции 0,1 мл водного раствора, содержащего 0,4 мг гентамицина, концентрация препарата в стекловидном теле достигалась более высокая, чем после субконъюнктивального или ретробульбарного введения антибиотика, и держалась на высоком терапевтическом уровне в течение длительного времени (не менее 4 сут с момента инъекции). Таким образом, интравитреальный метод введения гентамицина по сравнению с подконъюнктивальным или ретробульбарным при бактериальном эндофтальмите имеет неоспоримое преимущество. Для поддержания концентрации антибиотика в стекловидном теле на оптимальном терапевтическом уровне повторные интравитреальные инъекции гентамицина можно применять с интервалом в 4 сут.

Учебное видео уколов в глаза - парабульбарные и субконъюнктивальные инъекции

Читайте также: