Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ) возникает вследствие высвобождения неосмотически стимулированного АДГ. Может быть нейрогипофизарным или эктопическим. Преобладающий возраст — пожилой.

Этиология

• Нейрогипофизарный •• Заболевания ЦНС: чрезмерное высвобождение АДГ было доказано у больных после припадков эпилепсии, а также у больных с ЧМТ, опухолями головного мозга и психическими заболеваниями •• Заболевания лёгких: СНАДГ был описан при туберкулёзе и бронхиальной астме. Полагают, что механизм обусловлен стимуляцией j-рецепторов в системе лёгочного кровообращения, что приводит к высвобождению АДГ гипофизом •• Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность: чрезмерное высвобождение АДГ возникает вследствие отсутствия ингибирования ГК высвобождения АДГ •• Гипотиреоз •• Лекарственно-обусловленный СНАДГ •• Хлорпропамид может увеличивать высвобождение АДГ и повышать чувствительность почечных канальцев к эффектам АДГ •• Тиазидные диуретики непосредственно приводят к высвобождению АДГ •• Психоактивные средства (например, фенитоин) увеличивают секрецию АДГ гипофизом •• Идиопатический СНАДГ (гидропексический синдром, или синдром Пархона) — синдром неясной этиологии, характеризующийся повышенной активностью АДГ и проявляющийся признаками задержки жидкости в организме (транзиторным изменением массы тела, отёками, периодической олигурией).

• Эктопический СНАДГ наблюдают при некоторых опухолях, способных вырабатывать АДГ-подобный пептид, например при овсяно-клеточной карциноме лёгкого или лимфогранулематозе.

Патогенез. Избыток АДГ вызывает задержку воды и увеличение объёма внеклеточной жидкости, что компенсируется повышением экскреции натрия с мочой. В связи с чрезмерным выведением натрия с мочой клинически значимого возрастания объёма жидкости (т.е. отёков или артериальной гипертензии) не наблюдают. Однако вследствие задержки воды и потери натрия развивается гипонатриемия — кардинальный признак СНАДГ. При сокращении потребления воды подобной последовательности событий не наблюдают, и падения уровня натрия сыворотки не происходит.

Клиническая картина определяется гипонатриемией (см. Гипонатриемия).

Лабораторная диагностика • Гипонатриемия с низкой осмолярностью сыворотки крови • Ежедневная экскреция натрия с мочой более 20 мЭкв/л несмотря на низкий уровень натрия в сыворотке; осмолярность мочи выше, чем осмолярность сыворотки. Другие причины гипонатриемии (например, сокращение потребления натрия) вызывают задержку натрия почками с экскрецией в день менее 20 мЭкв/л.

Специальные исследования • Рентгенография органов грудной клетки для исключения лёгочной патологии • МРТ головного мозга для исключения органической патологии.

Лечение • Ограничение приёма жидкости до 500–1 000 мл в день • Коррекция гипонатриемии.

Сокращение. СНАДГ — синдром неадекватной секреции АДГ.

МКБ-10 • E22.2 Синдром неадекватной секреции АДГ

Примечание. Впервые данный синдром описал в 1933 г. Пархон и связал его с первичным избытком АДГ. Впоследствии термином «синдром Пархона» стали обозначать идиопатическую форму СНАДГ.

Код вставки на сайт

Синдром неадекватной секреции АДГ

Этиология

Клиническая картина определяется гипонатриемией (см. Гипонатриемия).

Лечение • Ограничение приёма жидкости до 500–1 000 мл в день • Коррекция гипонатриемии.

Сокращение. СНАДГ — синдром неадекватной секреции АДГ.

МКБ-10 • E22.2 Синдром неадекватной секреции АДГ

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона возникает, когда гипофиз начинает вырабатывать слишком большое количество антидиуретического гормона (вазопрессина) при определенных неадекватных условиях, вызывая задержку жидкости и снижение уровня натрия в крови в связи с его разбавлением.

Вазопрессин (который также называют антидиуретический гормон) помогает контролировать уровень воды в организме, регулируя ее количество, выводимое почками. Вазопрессин снижает выделение воды почками. В результате больше воды удерживается в организме, что разбавляет уровень натрия в организме. Низкий уровень натрия называется гипонатриемией Гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови) Гипонатриемия характеризуется низким уровнем натрия в крови. Низкий уровень натрия возникает вследствие многих причин, включая употребление повышенного количества жидкостей, почечную недостаточность. Прочитайте дополнительные сведения .

Гипофиз надлежащим образом вырабатывает и высвобождает вазопрессин , когда снижается объем крови (количество жидкости в кровеносных сосудах) или артериальное давление, или когда значительно повышается уровень электролитов (например, натрия).

Выделение вазопрессина считается неадекватным, если оно происходит, когда

Объем крови является нормальным или высоким

Артериальное давление является нормальным или высоким

Не существует других установленных причин высвобождения вазопрессина

Когда вазопрессин высвобождается в подобных ситуациях, организм удерживает слишком много жидкости, и уровень натрия в крови снижается.

Причины СНАДГ

Многие заболевания повышают риск развития СНАДГ. СНАДГ может возникать, когда вазопрессин вырабатывается вне гипофиза, что иногда происходит при раке легкого или других типах рака. СНАДГ распространен среди пожилых лиц, он также достаточно распространен среди пациентов, которые находятся в больнице.

Существует длинный список возможных причин СНАДГ, которые обычно требуют дополнительных анализов для выявления.

Симптомы СНАДГ

Диагностика СНАДГ

Анализы мочи и крови

Врачи подозревают СНАДГ, учитывая обстоятельства жизни и симптомы пациента.

Проводятся анализы крови и мочи для измерения уровня натрия и калия, а также для определения концентрации крови и мочи (осмоляльность). Врачи также исключают возможные причины повышенного уровня вазопрессина (например, боль, стресс, прием лекарственных препаратов или онкологические заболевания).

Если поставлен диагноз СНАДГ, врачи пытаются выявить причину и провести ее лечение, чтобы уровень натрия медленно нормализовался.

Лечение СНАДГ

Ограничение потребления жидкости

Иногда назначается внутривенное введение жидкостей, включая жидкости с очень высокой концентрацией натрия (гипертонический раствор). Следует с осторожностью назначать подобное лечение, чтобы избежать быстрого повышения уровня натрия.

Если уровень натрия в крови продолжает снижаться или не повышается, несмотря на ограниченное употребление жидкости, врачи могут назначить такие лекарственные препараты, как демеклоциклин или препараты лития, которые снижают воздействие вазопрессина на почки, или препараты, например, кониваптан и толваптан, которые блокируют рецепторы вазопрессина , не позволяя почкам реагировать на вазопрессин .

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ)

Синдром неадекватной секреции АДГ (вазопрессина) определяется как наличие практически максимально гипотонической мочи при наличии гипоосмоляльности сыворотки у пациентов с нормальной функцией надпочечников, щитовидной железы, почек, печени и сердца, без гипотонии, снижения объема мочи, или других физиологических причин секреции вазопрессина. СНС АДГ развивается при множестве патологических состояний. В результате развивается гипонатриемия и характерные для нее симптомы. Диагноз ставится на основании измерения осмоляльности сыворотки и мочи, а также исследования уровня электролитов. Лечение заключается в ограничении потребления воды, иногда производится пероральное или внутривенное введение хлорида натрия, в редких случаях используются антагонисты рецепторов вазопрессина, такие как кониваптан или толваптан.

Патофизиология СНС АДГ

Вазопрессин является гормоном, продуцируемым задней долей гипофиза для контроля жидкостного гомеостаза. Гормон усиливает реабсорбцию воды в дистальных отделах нефрона, что приводит к образованию концентрированной мочи и разжижению плазмы. Высвобождение вазопрессина стимулируется любым из следующих факторов:

Увеличенная осмоляльность плазмы

Пониженное артериальное давление

Определенные лекарственные препараты

Низкая осмоляльность плазмы ингибирует секрецию вазопрессина , в результате чего почки выделяют разведенную мочу.

Высвобождение вазопрессина нецелесообразно при наличии нормальной или низкой осмоляльности плазмы, а также нормального или высокого объема циркулирующей крови и артериального давления. В таких случаях, при неадекватном удерживании воды в почках, в конечном итоге возникает эуволемическая (дилюционная) гипонатриемия Эуволемическая гипонатриемия Гипонатриемия – снижение концентрации натрия в сыворотке до 136 мЭкв/л ( 136 ммоль/л), обусловленное избытком воды по отношению к растворенным в ней веществам. К наиболее частым причинам гипонатриемии. Прочитайте дополнительные сведения , при которой общий объем натрия в организме и, таким образом, внеклеточной жидкости (ВКЖ), нормальный или почти нормальный, однако общее количество воды в организме увеличивается.

Этиология СНС АДГ

Выделение вазопрессина может быть усилено рядом заболеваний центральной нервной системы. Кроме того, эктопическая секреция вазопрессина может наблюдаться при некоторых видах рака или заболеваниях легких (например, туберкулез, пневмония).

У некоторых пациентов высвобождение вазопрессина соответственно подавлено, но при осмоляльности плазмы ниже нормы (синдром переустановки осмостата).

Лекарственные препараты и СНС АДГ

Многие препараты вызывают задержку жидкости, что может привести к гипонатриемии разведения.

Некоторые препараты провоцируют высвобождение вазопрессина и/или усиливают эффект эндогенного вазопрессина в почках; некоторые имеют прямое, подобное вазопрессину , воздействие на почки (например, окситоцин, десмопрессин). Есть некоторые споры относительно того, следует ли эуволемическую гипонатриемию, вызванную приемом лекарственных препаратов, но которая непосредственно не связана с вазопрессином или его рецепторами, рассматривать как СНС АДГ, но большинство авторитетных источников все же называют лекарственные препараты в качестве причин.

Многие препараты были связаны с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ), но наиболее часто к ним причастны представители пяти классов препаратов: анальгетики (в частности, опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты), противосудорожные препараты (в частности, карбамазепин), антидепрессанты (в частности, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , венлафаксин), нейролептики и цитотоксические препараты (в частности, циклофосфамид и винкристин). Не все препараты в каждом из классов имеют одинаковую причинную связь с развитием синдрома ( 1 Справочные материалы по этиологии Синдром неадекватной секреции АДГ (вазопрессина) определяется как наличие практически максимально гипотонической мочи при наличии гипоосмоляльности сыворотки у пациентов с нормальной функцией. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по этиологии

1. Shepshelovich D, Schechter A, Calvarysky B, et al: Medication-induced SIADH: distribution and characterization according to medication class. Br J Clin Pharmacol 83(8):1801–1807, 2017. doi: 10.1111/bcp.13256 Epub 2017 Mar 2

Симптомы и признаки СНС АДГ

Диагностика СНС АДГ

Измерения осмоляльности сыворотки и мочи, а также уровня электролитов, показывающие неадекватно высокую осмоляльность мочи по сравнению с осмоляльностью сыворотки у пациента с эуволемией

Нормальная функция надпочечников, щитовидной железы, почек, сердца и печени

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) следует подозревать у пациентов, имеющих гипонатриемию и являющимися нормоволемическими (т.е. не имеющими при физикальном обследовании ни гипер-, ни гиповолемию).

Последние включают определение осмоляльности и уровня электролитов в сыворотке и моче. При эуволемической гипонатриемии необходимо проверять также функции щитовидной железы и надпочечников. Гипоосмоляльность на фоне эуволемии должна сопровождаться выделением большого количества разведенной мочи (т.е. с осмоляльностью < 100 мосмоль/кг [ < 1,003). Низкие уровни натрия и осмоляльности сыворотки крови при несоответственно высокой осмоляльности мочи (120–150 ммоль/л [120–150 мосмоль/кг]) указывают на объемную перегрузку, снижение объема или на СНС АДГ. Дифференциальная диагностика объемной перегрузки Перегрузка объёмом Под объемной перегрузкой как правило подразумевают увеличение объема межклеточной жидкости (МКЖ). Гиперволемией обычно называют расширение объема ЭЦЖ, которым, как правило, сопровождаются сердечная. Прочитайте дополнительные сведения и снижения объема Гиповолемия Гиповолемия, или сокращение объема экстрацеллюлярной жидкости (ЭЦЖ), возникает в результате снижения общего количества натрия в организме. Это может быть связано с рвотой, чрезмерным потоотделением. Прочитайте дополнительные сведения основана на клинических признаках.

Отсутствие объемной перегрузки и снижения объема указывает на СНС АДГ. При этом синдроме обычно имеет место эуволемия или легкая гиперволемия. Уровни азота мочевины в крови (АМК) и креатинина в крови нормальны, а содержание мочевой кислоты в сыворотке, как правило, снижено. Концентрация натрия в моче обычно > 30 мЭкв/л (30 ммоль/л), а фракционная экскреция натрия > 1% (расчет – см. Оценка состояния пациента с заболеваниями почек Другие исследования мочи У пациентов с нефрологической патологией симптомы и признаки заболевания могут быть неспецифическими и/или отсутствовать до поздних стадий болезни. Симптомы могут быть местными (например, отражающими. Прочитайте дополнительные сведения

Диагностика этиологии должна проводиться на основании симптомов и признаков. Поскольку препараты, вызывающие побочные эффекты, используются относительно часто, то, даже если пациенты принимают такой препарат, необходимо учитывать и другие причины заболевания. Как правило, необходимо выполнять рентгенография грудной клетки. Визуализация центральной нервной системы (ЦНС) может быть назначена пациентам, у которых имеется клиническое подозрение на заболевание головного мозга или отсутствуют другие причины для выявления СНС АДГ.

Лечение СНС АДГ

Лечение причины заболевания

Иногда селективный антагонист рецепторов вазопрессина

Иногда гипертонические растворы хлорида натрия

При СНС АДГ, как правило, требуется резко ограничить потребление воды (250–500 мл/24 часа). Дополнительно, как и при гиперволемической гипонатриемии, можно назначить петлевые диуретики в сочетании с внутривенным введение 0,9% солевого раствора. Длительность эффекта зависит от успешности лечения причины заболевания, в частности, лечения инфекций и прекращения влияния любых лекарственных факторов. Если оно не поддается терапии (например, при метастазах рака), а больной отказывается от резкого ограничения потребления жидкости, может помочь применение демеклоциклина по 300–600 мг перорально каждые 12 часов, который нарушает способность почек концентрировать мочу. Тем не менее, демеклоциклин используется не часто в связи с возможностью возникновения острой почечной недостаточности Острое повреждение почек (ОПП) Острое повреждение почек представляет собой внезапное снижение функции почек в течение нескольких дней или недель, вызывающее накопление азотистых соединений в крови (азотемия) с или без снижения. Прочитайте дополнительные сведения , обусловленной действием данного лекарственного средства.

Внутривенное введение кониваптана ( селективного антагониста рецепторов вазопрессина Селективные антагонисты рецепторов а Гипонатриемия – снижение концентрации натрия в сыворотке до 136 мЭкв/л ( 136 ммоль/л), обусловленное избытком воды по отношению к растворенным в ней веществам. К наиболее частым причинам гипонатриемии. Прочитайте дополнительные сведения ) усиливает диурез без существенных потерь электролитов с мочой; кониваптан может применяться у госпитализированных больных с резистентной гипонатриемией. Оральный толваптан является еще одним антагонистом рецепторов вазопрессина с действием, подобным кониваптану. Применение толваптана ограничено до менее чем 30 дней из-за потенциальной печёночной токсичности, и его не следует назначать больным с болезнями печени или почек.

Основные положения

У пациентов с синдромом аномальной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) отмечается нормоволемическая гипонатриемия и низкая осмоляльность сыворотки, но неадекватно высокая осмоляльность мочи.

Несмотря на название, не у всех пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) имеется избыток вазопрессина .

Причины включают заболевания центральной нервной системы, заболевания легких (особенно инфекции), некоторые виды рака (особенно рак легких) и некоторые лекарственные препараты.

Достаточным может быть ограничение потребления воды и лечение причины, вызвавшей нарушение.

Некоторые пациенты также нуждаются в антагонисте рецептора вазопрессина или гипертоническом солевом растворе.

Какая терапия эффективнее при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона?

Терапией первой линии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона является ограничение потребления жидкости. В случае неэффективности этого метода назначают фуросемид и увеличивают потребление хлорида натрия. Несмотря на высокую распространённость синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона эффективность терапевтических мероприятий не была изучена в рандомизированных контролируемых исследованиях.

В открытом рандомизированном исследовании сравнили комбинацию ограничения жидкости, фуросемида с или без дополнительного использования NaCl с ограничением жидкости в коррекции гипонатриемии при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Дизайн исследования

В открытое рандомизированное контролируемое исследование были включены пациенты с сывороточной концентрацией натрия ≤ 130 ммоль/л, связанной с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Пациентов рандомизировали в одну из 3 групп: ограничение жидкости, ограничение жидкости + фуросемид, ограничение жидкости + фуросемид + NaCl.

Доза фуросемида составила от 20 до 40 мг/день. Добавка NaCl 3 г/день. Терапия проводилась на протяжении 28 дней.

В качестве первичной конечной точки рассматривали изменение концентрации натрия на 4,7, 14 и 28 день терапии.

Результаты

В исследование включили 92 пациентов, которые были рандомизированы в отношении 1:1:1.
Исходный показатель натрия составил 125 ± 4 ммоль/л, уровень сывороточного натрия достоверно не различался между группами.
Показано, что средний показатель натрия на 4 день значительно повысился на 5 ммоль/л во всех группах терапии (P < 0,001). При этом статистически значимых различий между группами получено не было (P = 0,7).
Не отмечено достоверных различий в проценте пациентов или времени достижения концентрации натрия ≥ 130 или ≥135 ммоль/л между 3 группами.
Острая почечная недостаточность и гипокалиемия (≤ 3,0 ммоль/л) чаще диагностировались у пациентов, получавших фуросемид.

Заключение

Согласно результатам исследования у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона фуросемид и комбинации с добавкой NaCl и ограничением потребления жидкости не превосходит меру по ограничению употребления жидкости в коррекции гипонатриемии. Терапия фуросемидом ассоциирована с повышением частоты гипокалиемии и острого повреждения почек.

Источник: Krisanapan P et al. Efficacy of furosemide, oral sodium chloride, and fluid restriction for treatment of syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD): An open-label randomized controlled study (the EFFUSE-FLUID trial). Am J Kidney Dis 2020 Aug; 76:203-212.

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AVPR2 — рецептор вазопрессина 2-го типа

АДГ — антидиуретический гормон

НСНАД — нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза

СНСАДГ — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Основным регулятором гомеостаза жидкости в организме является антидиуретический гормон (АДГ). В ответ на повышение осмоляльности плазмы и снижение объема циркулирующей крови происходят активация синтеза данного нейропептида в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и его последующая секреция нейрогипофизом. На периферии АДГ связывается с вазопрессиновым рецептором 2-го типа, экспрессированным в главных клетках собирательных трубочек почек. AVPR2 — сцепленный c G-белком рецептор, осуществляющий передачу сигнала от лиганда в ядро посредством активации аденилатциклазной системы. Конечным итогом активации рецептора является перемещение белка аквапорина-2 в люминальную мембрану главных клеток собирательных трубочек, в результате чего повышается проницаемость клеток для молекул воды. Свободная вода реабсорбируется, что приводит к повышению осмоляльности мочи и снижению ее объема.

До недавнего времени было известно 2 основных вида нарушения водного баланса — несахарный диабет и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Однако в 2005 г. Feldman и соавт. описали двух пациентов, у которых клиника синдрома неадекватной секреции АДГ сопровождалась низким уровнем аргинин-вазопрессина. Было высказано предположение о связи данного состояния с активацией рецептора АДГ, подтвержденное обнаружением мутации в Х-сцепленном гене вазопрессинового рецептора 2-го типа [1]. Данное заболевание было названо нефрогенным синдромом неадекватного антидиуреза [1]. В России описания случаев НСНАД до настоящего времени отсутствовали.

Мы представляем клинический случай НСНАД у мальчика с неописанной ранее мутацией в гене AVPR2.

Клинический случай

Мальчик 5 лет 10 мес поступил для обследования в связи с персистирующей гипонатриемией. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды на 40-й неделе, самостоятельные. Масса тела при рождении 2800 г, рост 50 см. Раннее психомоторное развитие без особенностей. С 3 лет наблюдался неврологом в связи с задержкой речевого развития. Младшая сестра (1 год 3 мес) здорова.

Заболевание манифестировало в 5 лет 7 мес. В условиях жаркого климата отмечены слабость, сонливость, затем тонические судороги продолжительностью 2—5 мин. Доставлен в стационар, где выявлено снижение уровня натрия до 116 ммоль/л. Проводилась инфузионная терапия водно-солевыми растворами, вводился гидрокортизон. На этом фоне повышение уровня натрия до 136 ммоль/л, затем снижение до 124 ммоль/л.

В стационаре при МРТ головного мозга и ЭЭГ патологии не выявлено. По данным пробы с синактеном исключены гипокортицизм, дефекты надпочечникового стероидогенеза: 0’ — кортизол 4,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,01 нмоль/л, 60’ — кортизол 26,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,2 нмоль/л.

Был выписан с уровнем натрия крови 140 ммоль/л. В дальнейшем поведение ребенка было адекватным, общее самочувствие удовлетворительное. Однако при контроле показателей электролитов крови в динамике вновь отмечена гипонатриемия, в связи с чем поступил в ФГБУ ЭНЦ.

Опрос родителей выявил низкую приверженность мальчика к жидкости (практически никогда не просит пить). При анализе данных амбулаторной карты с первого года жизни обращали на себя внимание повышенные показатели относительной плотности мочи (от 1018 до 1028 г/л).

В биохимическом анализе крови выявлена гипонатриемия (133,2 ммоль/л), расчетная осмоляльность плазмы 274 мОсм/кг (280—295). Гормональный профиль: альдостерон 1753 пмоль/л (94—756), АРП 1,8 нг/мл/час (0,5—6). В общем анализе мочи относительная плотность 1028 г/л. Водный баланс за сутки: выпито 700 мл, выделено 500 мл. Ортостатическая проба: АД лежа 90/60 мм рт.ст., стоя 100/70 мм рт.ст.

Учитывая характер гипонатриемии (эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия при отсутствии изменения уровня других электролитов), был заподозрен синдром неадекватного антидиуреза, причиной которого (при отсутствии клинико-анамнестических оснований для подозрения гиперсекреции АДГ) может являться активирующая мутация гена вазопрессинового рецептора 2-го типа (AVPR2).

Молекулярно-генетическое исследование

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена AVPR2 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР очищали с использованием набора Cleanup Standard («Евроген», Россия), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

При секвенировании гена AVPR2 выявлена гемизиготная транзиция c. 935T>С в экзоне 3, что приводило к замене кодона лейцина (TTG) на серин (TCG) в положении 312 (p.L312S). Кодон L312 располагается в VII трансмембранном домене рецептора. У матери ребенка данная мутация была выявлена в гетерозиготном состоянии. Данная мутация описывается впервые, ее патогенность была доказана при проведении функционального исследования [3].

НСНАД — нарушение водного баланса, обусловленное активирующей мутацией гена AVPR2. Заболевание редкое; на сегодняшний день активирующая мутация AVPR2 описана у 28 человек, из них большая часть — семейные варианты [4—7].

Известны 4 активирующие мутации AVPR2, ведущие к развитию НСНАД: R137L, R137С, F229V и I130N [1, 6—8]. Также был описан клинический случай НСНАД с мутантным рецептором V266A, функциональное исследование которого доказало его интактность; причиной заболевания, по-видимому, являлся дефект на уровне аквапорина-2 [10].

Заболевание носит Х-сцепленный характер, чаще встречается у мужчин: всего описано 8 женщин с активирующей мутацией AVPR2, из них клинико-лабораторная картина НСНАД наблюдалась у 5 [4, 11, 12]. Уровень натрия плазмы у матери нашего пациента, измеренный впервые в связи с заболеванием мальчика, был в пределах нормы.

Неадекватный антидиурез, развивающийся при избытке АДГ или при конституциональной (лиганд-независимой) активации рецептора AVPR2, — это нерегулируемая реабсорбция жидкости, обусловливающая, с одной стороны, увеличение осмоляльности мочи со снижением ее объема, а с другой — рост объема жидкости в организме с развитием гипонатриемии разведения и гипоосмоляльности. Кроме того, увеличение объема экстрацеллюлярной жидкости приводит к активации предсердного натрийуретического пептида, что увеличивает экскрецию ионов натрия с мочой [11].

Критерии неадекватного антидиуреза [14]:

— эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия;

— увеличение экскреции Na + более 20 ммоль/л при нормальном уровне потребления жидкости и соли;

— увеличение осмоляльности мочи более 100 мОсм/кг;

— исключение гипокортицизма, гипотиреоидизма;

— ненарушенная функция почек, отсутствие приема диуретиков.

АРП у таких пациентов снижена, альдостерон — в пределах нормы [1, 15]. Снижение активности ренин-ангиотензиновой системы должно быть обусловлено повышенным ОЦК, однако гипоосмоляльная гипонатриемия стимулирует секрецию альдостерона [16].

Дифференциальная диагностика синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и НСНАД основывается на уровне АДГ. При отсутствии возможности измерения данного показателя (как в нашем случае) целесообразно проведение анализа гена AVPR2.

Клинические проявления НСНАД обусловлены гипонатриемической энцефалопатией: тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги. Выраженность клинической картины и время манифестации НСНАД отличаются большой вариабельностью — от гипонатриемических судорог с детства до бессимптомной гипонатриемии с олигодипсией [4, 5]. Гипонатриемия может возникать лишь при значительной водной нагрузке, причем как при гемизиготных мутациях (у мужчин), так и при гетерозиготных (у женщин) [15].

В нашем случае имела место бессимптомная хроническая гипонатриемия, причиной обострения которой, скорее всего, явилась водная нагрузка в условиях жаркого климата.

Исходя из патогенеза заболевания, обязательным лечебным мероприятием является ограничение жидкости (50—70 мл/кг/сут), обычно легко переносящееся пациентами. Мочевина, вызывающая осмотический диурез, доказала свою эффективность в применении как у взрослых, так и у детей, в дозе от 0,1 до 2 г/кг/сут [4, 15].

Ваптаны, антагонисты АДГ, неэффективны при мутации R137L/С, что было доказано при клиническом применении [9] и in vitro [17]. Однако функциональное исследование мутации F229V in vitro показало снижение уровня цАМФ в ответ на введение антагонистов АДГ [6]. Таким образом, активирующие мутации AVPR2 могут приводить к различным изменениям структуры рецептора, что имеет значение при оценке возможности терапевтического использования антагонистов АДГ.

Учитывая мягкое течение гипонатриемии у нашего пациента лечебные мероприятия ограничились снижением количества потребляемой жидкости с контролем уровня натрия крови в динамике. Таким образом, впервые в отечественной практике описан случай НСНАД, ассоциированного с мутацией в гене рецептора вазопрессина 2-го типа.

Заключение

Нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза следует включить в алгоритм дифференциальной диагностики синдрома гипонатриемии у детей. Молекулярно-генетическое исследование позволяет установить правильный диагноз и обосновать необходимость долгосрочного ограничения жидкости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Согласие пациента. Законные представители пациента дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста — Н.В. Маказан, А.Н. Тюльпаков; сбор материала, анализ полученных данных: Н.А. Зубкова; проведение молекулярно-генетического исследования: А.Н. Тюльпаков.

Читайте также: