Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - этиология, клиника, диагностика

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 05.11.2024

Синдром Прадера-Вилли – это редко диагностируемое патологическое состояние, имеющее генетическую природу. С клинической точки зрения данное заболевание характеризуется прогрессирующим набором массы тела, задержкой роста, выраженными психическими и когнитивными нарушениями. При своевременной диагностике и правильно подобранном лечении пациентам с этой болезнью, как правило, удается дожить до преклонного возраста. В том случае, если человек с синдромом Прадера-Вилли не получал должной терапии, существует высокая вероятность летального исхода в результате сердечно-сосудистой недостаточности.

Синдром Прадера-Вилли получил свое название по фамилиям швейцарских ученых, впервые описавших его в 1956 году. По различным сведениям, частота встречаемости данного заболевания составляет примерно 1 случай на 15-25 тысяч новорожденных детей. При этом мальчики и девочки практически одинаково часто сталкиваются с этой болезнью.

Симптомы

Симптомы синдрома Прадера-Вилли могут быть заметны уже на этапе внутриутробного развития. Они проявляются низкой двигательной активностью плода, его неправильным предлежанием. Такие дети нередко рождаются раньше срока, имеют недостаточную массу тела. В 2013 году ученые из Эндокринологического научного центра г. Москвы опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что до 30% детей с синдромом Прадера-Вилли рождаются маловесными. Ожирение, особенно тяжелой степени, начинает развиваться позднее (на 2-4 году жизни).

Новорожденные с данным заболеванием имеют низкий мышечный тонус, плохо сосут. Несколько позднее присоединяется наиболее типичный клинический признак – патологическое повышение аппетита. В результате того, что малыш начинает потреблять гораздо большее количество пищи, его вес неуклонно растет. В том случае, если родители своевременно не обращают на это внимание, развивается ожирение (вплоть до четвертой степени). При осмотре можно обнаружить, что жировые отложения преимущественно локализуются в области туловища и проксимальных отделов конечностей.

Такие дети имеют низкий рост. При рождении рост ребенка может соответствовать норме или быть чуть ниже нее. В дальнейшем у большей части пациентов отмечается снижение темпов роста, что становится особенно заметным в препубертатный и пубертатный периоде.

Кроме этого, при данной болезни характерно уменьшение в размерах стоп и кистей. В обязательном порядке присоединяются нервно-психические расстройства, представленные замедлением речи, проблемами с памятью и концентрацией внимания. Интеллект ребенка с синдромом Прадера-Вилли чаще всего снижен.

У значительной части детей обнаруживается гипопигментация кожных покровов, радужки и волос. Клиническая картина дополняется симптомами, указывающими на снижение выработки половых гормонов у ребенка. У мальчиков это представлено недоразвитием полового члена и мошонки, задержкой опущения яичек, а у девочек – гипоплазией наружных половых органов, нарушением становления менструальной функции.

У части пациентов наблюдаются проблемы с координацией движений, периодические судорожные приступы, косоглазие.

Причины

В основе развития синдрома Прадера-Вилли лежит хромосомная мутация. Данное патологическое состояние возникает из-за дефекта пятнадцатой хромосомы (в сегменте q11.2-q13), возникающего в момент слияния половых клеток родителей, не имеющего прямой наследственной передачи.

При этом могут реализовываться два механизма. Наиболее часто мутация возникает из-за передачи от отца дефектной пятнадцатой хромосомы. Несколько реже она развивается при наследовании обеих пятнадцатых хромосом от матери. Ученые до сих пор не могут однозначно сказать о том, какие именно факторы провоцируют возникновение хромосомной мутации, а соответственно и синдрома Прадера-Вилли.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Прадера-Вилли начинается со сбора жалоб, объективного осмотра. При внешнем осмотре ребенка можно заметить избыточную массу тела, низкий рост, снижение мышечного тонуса.

Следующий этап – это лабораторные исследования. Наибольшая роль отводится:

Могут выявляться повышенный уровень глюкозы, повышенное содержание аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Характерно снижение уровней гонадотропных и половых гормонов, соматотропина. Кроме этого, может обнаруживаться повышение «гормона голода» – грелина. В 2014 году ученые из Эндокринологического научного центра г. Москвы опубликовали результаты работы, в которой был сделан вывод о том, что при синдроме Прадера-Вилли имеет место значимая гипергрелинемия, прогрессирующая с возрастом и возможно являющаяся одним из механизмов развития патологически повышенного аппетита и ожирения.

Пациенты с данным диагнозом имеют предрасположенность к развитию синдрома сонных апноэ. В связи с этим план обследования в обязательном порядке дополняется полисомнографией, позволяющей оценить функционирование организма во время сна и выявить патологические отклонения.

Еще одно часто проводимое исследование – это денситометрия, при помощи которой обнаруживается снижение плотности костной ткани.

Окончательное подтверждение диагноза проводится с помощью генетического исследования, по результатам которого выявляется специфическая хромосомная мутация.

Лечение

Лечение синдрома Прадера-Вилли может быть как консервативным, так и хирургическим. Специфические лечебные мероприятия не разработаны, вся терапия имеет симптоматическую направленность.

Прежде всего, при синдроме Прадера-Вилли необходимо назначить специальную диету, подразумевающую под собой ограничение потребления углеводистой и чрезмерно жирной пищи. Кроме этого, рекомендуется снизить суточное количество поступающих в организм калорий.

Пациентам с данным заболеванием проводится заместительная терапия соматотропным гормоном. В 2015 году ученые из Саратовского государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского опубликовали результаты работы, в которой было установлено, что применение гормона роста у пациента с синдромом Прадера-Вилли позволяет улучшить прогноз роста, способствует улучшению метаболических процессов, замедляет прогрессирование ожирения.

Для того чтобы восстановить репродуктивную функцию, показан прием аналогов гонадотропин-рилизинг гормона. При снижении плотности костной ткани используются препараты кальция, витамин D, бисфосфонаты.

Развитие синдрома сонных апноэ является показанием к проведению СРАР-терапии, при которой проходимость дыхательных путей во время сна поддерживается при помощи постоянного положительного давления.

В некоторых случаях может решаться вопрос о хирургическом вмешательстве. Оно показано в том случае, если пациенту не удается снизить массу тела при помощи консервативных методов, и заключается в наложении на верхний отдел желудка регулируемой силиконовой манжеты, желудочном шунтировании.

В том случае, если яички не опустились в мошонку мальчика к концу первого года жизни, рекомендуется осуществить их хирургическое низведение.

Осложнения

Осложнения синдрома Прадера-Вилли могут быть следующие:

Синдром сонных апноэ;
Инсулиннезависимый сахарный диабет;
Неалкогольный стеатоз;
Патологические переломы;
Бесплодие;
Частые инфекции дыхательных путей;
Сердечно-сосудистая недостаточность и другие.

Профилактика

Профилактика синдрома Прадера-Вилли сводится к пренатальной диагностике. В том случае, если у плода было выявлено данное заболевание, будущие родители могут принять решение об искусственном прерывании беременности.

Какие вопросы следует задать врачу

Что такое синдром Прадера-Вилли?

Какие симптомы позволяют заподозрить синдром Прадера-Вилли?

Из-за чего развивается данная болезнь?

Какие методы диагностики используются для обнаружения синдрома Прадера-Вилли?

Можно ли вылечить синдром Прадера-Вилли?

Существуют ли методы его профилактики?

Советы пациенту

В том случае, если у ребенка был обнаружен синдром Прадера-Вилли, не стоит впадать в отчаяние. Правильно подобранное лечение и строгое соблюдение всех рекомендаций врача позволяют таким пациентам вести практически нормальный образ жизни, осуществлять трудовую деятельность, дожить до старости.

Синдром Прадера-Вилли ( Синдром гипотонии-ожирения )

Синдром Прадера-Вилли – это редкое генетическое заболевание, характеризующееся грубыми конституциональными нарушениями, когнитивными и психическими расстройствами. Клиническая картина разнообразна, основные симптомы включают ожирение, задержку роста и умственную отсталость. Часто встречается снижение мышечного тонуса, репродуктивная дисфункция. Окончательный диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетического исследования. Специфическое лечение не разработано. Осуществляется симптоматическая терапия по основным компонентам синдрома: назначение гипокалорийной диеты и гормональных средств, индивидуальные занятия с дефектологом и т. д.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром Прадера-Вилли (синдром гипотонии-ожирения) является одной из наиболее выраженных форм генетически обусловленного ожирения. Заболевание впервые было описано в 1956 году швейцарскими педиатрами А. Прадером и Х. Вилли. Несмотря на генетическую природу, болезнь носит спорадический характер. По разным статистическим данным, распространенность синдрома составляет 1:15 000 – 1:25 000 новорожденных. Какие-либо значимые гендерные различия отсутствуют.

Причины

Патология развивается в результате мутации 15 хромосомы (сегмента q11.2-q13). Прямой передачи заболевания по наследству не происходит. Хромосомная аномалия возникает в момент оплодотворения яйцеклетки, т. е. обмена родительских генетических материалов. В 65-75% случаев мутация обусловлена дефектом отцовской 15 хромосомы, а в 25-35% – наследованием обеих 15 хромосом от матери. Факторы риска, провоцирующие клинические проявления хромосомной мутации, неизвестны.

Патогенез

Патологические механизмы остаются малоисследованными. Известно, что при этой болезни наблюдается выраженный дисбаланс между процессами липолиза и синтеза жиров в подкожно-жировой клетчатке со сдвигом в сторону последнего. Предполагается, что ведущую роль в ожирении и задержке роста у детей с синдромом Прадера-Вилли играет эндокринная дисрегуляция.

Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению выработки многих гормонов, таких как соматотропный гормон, гонадотропины, тиреотропный гормон и пр. Падение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых депо. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина, который является эндогенным стимулятором аппетита.

В генезе нейропсихических расстройств рассматривается роль низкого уровня нейротрофического фактора головного мозга, участвующего в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос объясняется подавленной функцией тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.

Клинические проявления начинают манифестировать уже в период внутриутробного развития. Отмечается малая подвижность плода, неправильное предлежание, недоношенность при рождении. Возникает выраженная мышечная гипотония. Значительно ослаблены сосательный и глотательный рефлексы. Это затрудняет кормление ребенка и ведет к недостаточному возрастному набору массы тела. В некоторых случаях необходимо питание через зонд.

Несколько позже присоединяется наиболее характерный симптом – полифагия (патологически повышенный аппетит), вследствие которой ребенок довольно быстро начинает прибавлять в весе, достигая ожирения, вплоть до морбидного. Отложение жира преимущественно происходит в области туловища и проксимальных отделах конечностей.

Выражены нейропсихические нарушения. Речь замедлена, интеллектуальные способности (память, концентрация внимания, последовательная обработка информации) значительно отстают от возрастной нормы. В подростковом периоде нередко наблюдаются обсессивно-компульсивные расстройства, резкие перепады настроения, агрессивное поведение. Из-за недостаточной продукции слюны зубы быстро поражаются кариесом.

Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек – недоразвитием половых губ, поздним наступлением менструаций или их полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Из других конституциональных изменений можно отметить низкий рост, акромикрию (уменьшенный размер кистей и стоп). Типичны гипопигментация кожи, светлые волосы.

Осложнения

Преобладающее число осложнений синдрома Прадера-Вилли связано с морбидным ожирением. Избыток жировой массы способствует раннему развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Нередко встречается неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз). Значительное скопление жира в области шеи обуславливает сужение просвета дыхательных путей.

Вследствие этого более чем у половины пациентов (55-60%) наблюдается синдром обструктивного апноэ сна, который в свою очередь, резко увеличивает риск артериальной гипертензии, инсульта, жизнеугрожающих аритмий. Ожирение также вызывает альвеолярную гиповентиляцию и чрезмерную нагрузку на правые отделы сердца, в результате чего возникает правожелудочковая сердечная недостаточность.

Из-за сниженной минеральной плотности костной ткани любая травма может привести к переломам. Практически все больные страдают первичным бесплодием. Отмечаются частые вирусные инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты и пневмонии. Существуют данные о том, что при синдроме ПВ повышается вероятность развития лейкемии и других онкологических заболеваний.

Диагностика

Больных, страдающих синдромом Прадера-Вилли, курируют врачи-педиатры и генетики. При общем осмотре обращают внимание на ослабление мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, конституциональные изменения – ожирение, низкий рост. Дополнительное обследование включает следующие исследования:

Анализы крови. В биохимическом анализе нередко обнаруживается повышение концентрации глюкозы и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Отмечается снижение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), половых гормонов (тестостерона, эстрогенов), соматотропного гормона.
Денситометрия. При проведении двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии определяются признаки остеопении или остеопороза – показатели плотности костей ниже среднего значения пиковой костной массы более чем на 2,5 SD.
Определение наличия СОАС. Поскольку обструктивное апноэ представляет угрозу для здоровья и жизни, все пациенты с подозрением на синдром Прадера-Вилли проходят кардиореспираторный мониторинг и полисомнографическое исследование, при которых обнаруживаются высокий индекс дыхательных расстройств и индекс десатурации.
Генетическое исследование. Выявление микроделеции 15q11-13 с помощью полимеразной цепной реакции, кариотипирования или флуоресцентной гибридизации – основной верифицирующий тест, позволяющий достоверно поставить диагноз.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, которые сопровождаются выраженной мышечной гипотонией и задержкой нейропсихического развития – синдромом Опица-Фриаса, миопатиями, спинальной амиотрофией. Кроме того, синдром ПВ дифференцируется с другими наследственно обусловленными формами ожирения (адипозогенитальная дистрофия, синдром Лоуренса-Муна).

Лечение синдрома Прадера-Вилли

Консервативная терапия

Пациенты подлежат госпитализации в педиатрическое отделение. Эффективные методы этиотропной терапии не разработаны, все лечебные мероприятия носят симптоматический характер. Для борьбы с гипотонией назначаются сеансы массажа и физиотерапевтические методы воздействия. Рекомендуются занятия с логопедом, дефектологом, психотерапевтом. Другие виды лечения синдрома Прадера-Вилли:

Диета. Основное внимание уделяется изменениям в питании. Необходимо ограничить продукты с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общий суточный калораж должен составлять 1000-1200 ккал. Лекарственные препараты, подавляющие аппетит, не используются, так как показали низкую эффективность у больных синдромом ПВ.
Заместительная гормональная терапия. Рекомендуется подкожное введение рекомбинантного соматотропного гормона даже в раннем детском возрасте еще до наступления ожирения. Для восстановления репродуктивной функции применяются аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин).
СИПАП-терапия. Для лечения синдрома обструктивного апноэ наиболее успешным методом является использование специального устройства для автоматической интраназальной вентиляции легких, создающего постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
Антиостеопоротическое лечение. При низких показателях плотности костей во избежание патологических переломов назначаются витамин Д (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).

Хирургическое лечение

При наличии определенных показаний (удлиненное мягкое небо, гипертрофия миндалин) для устранения СОАС выполняется хирургическая коррекция – увулопалатофарингопластика, которая заключается в иссечении части мягкого неба, тонзиллэктомии, формировании швов, подтягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.

Если не удается добиться снижения массы тела консервативными методами, прибегают к бариатрической хирургии – бандажированию желудка, желудочному шунтированию. Сохранение крипторхизма к концу 1-го года жизни служит показанием к оперативному устранению патологии. Проводится орхипексия – прикрепление яичка к мошонке с помощью швов.

Экспериментальное лечение

Ведутся разработки новых лекарственных средств для терапии синдрома ПВ. Имеются обнадеживающие результаты клинических исследований применения агониста рецепторов окситоцина – карбетоцина. Предлагается воздействовать на кишечную микробиоту больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальных работах на лабораторных животных продемонстрировало лечебный эффект вещество UNC0642, активирующее гены на необходимом участке 15 хромосомы.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни пациентов, страдающих синдромом ПВ, при своевременной диагностике и адекватном лечении достигает 60-70 лет. В отсутствие превентивных мер смерть может наступить в возрасте 4-5 лет от сердечно-легочной недостаточности. В 50% случаев причиной летального исхода становится обструктивное апноэ сна и вызванные им сердечно-сосудистые катастрофы.

Реже больные погибают от тяжелой респираторной инфекции. Единственным способом предотвращения возникновения заболевания является пренатальная диагностика и прерывание беременности. Основная роль отводится вторичной профилактике – предупреждению осложнений болезни, например вакцинации от гриппа и пневмококковой инфекции.

1. Синдром Прадера-Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении/ Казанцева Л.З., Новиков П.В., Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Курбатов М.Б., Добрыкина Э.В.// Российский вестник перинатологии и педиатрии – 1999 - №4.

2. Синдром Прадера-Вилли в Беларуси: генетическая структура и фенотипическая характеристика/ Хурс О.И., Политыко А.Д., Румянцева Н.В. и др.//Известия Национальной Академии наук Беларуси - 2010 - № 1.

3. Clinical report-health supervision for Children with Prader-Willi Syndrome, the Committee on Genetics/ McCandless S.E.// Pediatrics – 2011 - №1.

4. Prader-Willi syndrome: clinical and genetic fi ndings/ Butler M.G., Thompson T.// Endocrinologist – 2000 - №10.

Синдром WPW

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW) - клинико-электрокардиографический синдром, характеризующийся предвозбуждением желудочков по дополнительным атриовентрикулярным путям проведения и развитием пароксизмальных тахиаритмий. Синдром WPW сопровождается различными аритмиями: наджелудочковой тахикардией, фибрилляцией или трепетанием предсердий, предсердной и желудочковой экстрасистолией с соответствующей субъективной симптоматикой (ощущением сердцебиения, одышкой, гипотензией, головокружением, обмороками, болями в грудной клетке). Диагностика синдрома WPW основана на данных ЭКГ, суточного ЭКГ-мониторирования, ЭхоКГ, ЧПЭКС, ЭФИ. Лечение синдрома WPW может включать антиаритмическую терапию, чреспищеводную электрокардиостимуляцию, катетерную РЧА.

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW) - синдром преждевременного возбуждения желудочков, обусловленный проведением импульсов по добавочным аномальным проводящим пучкам, соединяющим предсердия и желудочки. Распространенность синдрома WPW, по данным кардиологии, составляет 0,15-2%. Синдром WPW чаще встречается среди мужчин; в большинстве случаев манифестирует в молодом возрасте (10-20 лет), реже - у лиц старшего возраста. Клиническое значение синдрома WPW заключается в том, что при его наличии часто развиваются тяжелые нарушения сердечного ритма, которые представляют угрозу для жизни больного и требуют особых подходов к лечению.

Причины синдрома WPW

По мнению большинства авторов, синдром WPW, обусловлен сохранением добавочных атриовентрикулярных соединений в результате незавершенного кардиогенеза. При этом происходит неполная регрессия мышечных волокон на этапе формирования фиброзных колец трикуспидального и митрального клапанов.

В норме дополнительные мышечные пути, соединяющие предсердия и желудочки, существуют у всех эмбрионов на ранних стадиях развития, но постепенно они истончаются, сокращаются и полностью исчезают после 20-й недели развития. При нарушении формирования фиброзных атриовентрикулярных колец мышечные волокна сохраняются и составляют анатомическую основу синдрома WPW. Несмотря на врожденный характер дополнительных АВ-соединений, синдром WPW может впервые проявиться в любом возрасте. При семейной форме синдрома WPW чаще имеют место множественные добавочные атриовентрикулярные соединения.

Классификация синдрома WPW

По рекомендации ВОЗ, различают феномен и синдром WPW. Феномен WPW характеризуется электрокардиографическими признаками проведения импульса по дополнительным соединениям и предвозбуждением желудочков, но без клинических проявлений АВ реципрокной тахикардии (re-entry). Под синдромом WPW подразумевается сочетание предвозбуждения желудочков с симптоматической тахикардией.

С учетом морфологического субстрата выделяют несколько анатомических вариантов синдрома WPW.

I. С добавочными мышечными АВ-волокнами:

идущими через добавочное левое или правое париетальное АВ-соединение
идущими через аортально-митральное фиброзное соединение
идущими от ушка правого или левого предсердия
связанными с аневризмой синуса Вальсальвы или средней вены сердца
септальными, парасептальными верхними или нижними

II. Со специализированными мышечными АВ-волокнами («пучками Кента»), происходящими из рудиментарной, аналогичной структуре атриовентрикулярного узла, ткани:

атрио-фасцикулярными - входящими в правую ножку пучка Гиса
входящими в миокард правого желудочка.

Выделяют несколько клинических форм синдрома WPW:

а) манифестирующую – с постоянным наличием дельта-волны, синусовым ритмом и эпизодами атриовентрикулярной реципрокной тахикардии.
б) интермиттирующую – с преходящим предвозбуждением желудочков, синусовым ритмом и верифицированной атриовентрикулярной реципрокной тахикардией.
в) скрытую – с ретроградным проведением по дополнительному атриовентрикулярному соединению. Электрокардиографические признаки синдрома WPW не выявляются, имеются эпизоды атриовентрикулярной реципрокной тахикардии.

Патогенез синдрома WPW

Синдром WPW обусловлен распространением возбуждения от предсердий к желудочкам по дополнительным аномальным путям проведения. В результате этого возбуждение части или всего миокарда желудочков происходит раньше, чем при распространении импульса обычным путем - по АВ-узлу, пучку и ветвям Гиса. Предвозбуждение желудочков отражается на электрокардиограмме в виде дополнительной волны деполяризации – дельта-волны. Интервал P-Q(R) при этом укорачивается, а длительность QRS увеличивается.

Когда в желудочки приходит основная волна деполяризации, их столкновение в сердечной мышце регистрируется в виде так называемого сливного комплекса QRS, который становится несколько деформированным и уширенным. Нетипичное возбуждение желудочков сопровождается нарушением последовательности процессов реполяризации, что находит выражение на ЭКГ в виде дискордантного комплексу QRS смещения RS-T сегмента и изменения полярности зубца T.

Возникновение при синдроме WPW пароксизмов суправентрикулярной тахикардии, мерцания и трепетания предсердий связано с формированием круговой волны возбуждения (re-entry). В этом случае импульс по AB-узлу движется в антероградном направлении (от предсердий к желудочкам), а по дополнительным путям – в ретроградном направлении (от желудочков к предсердиям).

Симптомы синдрома WPW

Клиническая манифестация синдрома WPW происходит в любом возрасте, до этого его течение может быть асимптомным. Синдром WPW сопровождается различными нарушениями сердечного ритма: реципрокной наджелудочковой тахикардией (80%), фибрилляцией предсердий (15-30%), трепетанием предсердий (5%) с частотой 280-320 уд. в мин. Иногда при синдроме WPW развиваются менее специфичные аритмии - предсердная и желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Приступы аритмии могут возникать под влиянием эмоционального или физического перенапряжения, злоупотребления алкоголем или спонтанно, без видимых причин. Во время аритмического приступа появляются ощущения сердцебиения и замирания сердца, кардиалгии, чувство нехватки воздуха. Мерцание и трепетание предсердий сопровождается головокружением, обмороками, одышкой, артериальной гипотензией; при переходе в фибрилляцию желудочков может наступить внезапная сердечная смерть.

Пароксизмы аритмии при синдроме WPW могут длиться от нескольких секунд до нескольких часов; иногда они купируются самостоятельно или после выполнения рефлекторных приемов. Затяжные пароксизмы требуют госпитализации больного и вмешательства кардиолога.

Диагностика синдрома WPW

При подозрении на синдром WPW проводится комплексная клинико-иснтрументальная диагностика: ЭКГ в 12 отведениях, трансторакальная эхокардиография, мониторирование ЭКГ по Холтеру, чреспищеводная электрокардиостимуляция, электрофизиологическое исследование сердца.

К электрокардиографическим критериям синдрома WPW относятся: укорочение PQ-интервала (менее 0,12 с), деформированный сливной QRS-комплекс, наличие дельта-волны. Суточное ЭКГ мониторирование применяется для обнаружения преходящих нарушений ритма. При проведении УЗИ сердца выявляются сопутствующие пороки сердца, кардиомиопатию.

Проведение чреспищеводной электрокардиостимуляции при синдроме WPW позволяет доказать наличие дополнительных путей проведения, индуцировать пароксизмы аритмии. Эндокардиальное ЭФИ позволяет точно определить локализацию и количество дополнительных путей, верифицировать клиническую форму синдрома WPW, выбрать и оценить эффективность лекарственной терапии или РЧА. Дифференциальную диагностику синдрома WPW проводят с блокадами ножек пучка Гиса.

Лечение синдрома WPW

При отсутствии пароксизмов аритмии синдром WPW не требует специального лечения. При гемодинамически значимых приступах, сопровождающихся синкопэ, стенокардией, гипотензией, нарастанием признаков сердечной недостаточности, требуется выполнение незамедлительной наружной электрической кардиоверсии или чреспищеводной электрокардиостимуляции.

В некоторых случаях для купирования пароксизмов аритмий эффективными оказываются рефлекторные вагусные маневры (массаж каротидного синуса, проба Вальсальвы), внутривенное введение АТФ или блокаторов кальциевых каналов (верапамила), антиаритмических препаратов (новокаинамида, аймалина, пропафенона, амиодарона). В дальнейшем пациентам с синдромом WPW показана постоянная антиаритмическая терапия.

В случае резистентности к антиаритмическим препаратам, развития фибрилляцией предсердий проводится катетерная радиочастотная абляция добавочных путей проведения трансаортальным (ретроградным) или транссептальным доступом. Эффективность РЧА при синдроме WPW достигает 95%, риск рецидивов составляет 5-8 %.

Прогноз и профилактика синдрома WPW

У пациентов с бессимптомным течением синдрома WPW прогноз благоприятный. Лечение и наблюдение требуется только лицам, имеющим отягощенный семейный анамнез в отношении внезапной смерти и профессиональные показания (спортсменам, летчикам и др.). При наличии жалоб или жизнеугрожающих аритмий необходимо проведение полного комплекса диагностического обследования для выбора оптимального метода лечения.

Пациенты с синдромом WPW (в том числе, перенесшие РЧА) нуждаются в наблюдении кардиолога-аритмолога и кардиохирурга. Профилактика синдрома WPW носит вторичный характер и заключается в проведении противоаритмической терапии для предотвращения повторных эпизодов аритмий.

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - этиология, клиника, диагностика

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) характеризуется перееданием, избыточным весом и рядом других соматических и поведенческих проявлений. Заболевание встречается с частотой около 1 на 7000 детей, доживших до одного года (Akefeldt et al., 1991). Распространенность синдрома среди мальчиков и девочек примерно одинакова.

а) Патогенез. Синдром Прадера-Вилли (СПВ) вызван отсутствием на отцовской ДНК хромосомного локуса 15q11. Возможна делеция отцовского гена или дисомия по материнской линии. В ходе одного из исследований было выявлено, что отцы предварительно контактировали с бензолом (Akefeldt et al., 1995). Примерно в половине случаев синдром связан с интерстициальной хромосомной делецией 15q11—13 (Ledbetter et al., 1982; Mattei et al., 1983; Caldwell и Taylor, 1988). Практически во всех случаях делеция имеет отцовское происхождение (Butler et al., 1986; Knoll et al., 1989). Приблизительно в 40% случаев, без цитогенетических делеций, делеции выявляются при исследовании ДНК, а в 60% случаев отмечается дисомия всей или части 15-й хромосомы матери (Mascari et al., 1992). СПВ и синдром Ангельмана являются классическими образцами импринтинга, то есть различного экспрессирования гена в зависимости от пола родителя, передавшего ген.

Ген синдрома Прадера-Вилли экспрессируется только при наследовании от отца (Wevrick et al., 1994). В случаях, когда не выявлено аномалий 15-й хромосомы, необходимо повторное клиническое обследование для выявления другого заболевания, такого как синдром Смита-Магениса (Greenberg et al., 1991).

Пациенты с делецией имеют более типичные проявления, чем при ее отсутствии (Mattei et al., 1983), хотя атипичные формы заболевания отмечались и в случаях подтвержденной делеции 15q (Pauli et al., 1983; Schwartz et al., 1985; Miike et al., 1988). В рамках исследования было проведено сравнение 21 ребенка с делецией и 18 детей с нормальным хромосомным набором с высокой разрешающей способностью (Butler et al., 1986). Различия между двумя группами были выражены минимально. Чуть больше половины пациентов с делецией (11 из 21) ходили к 24 месяцам (по сравнению с двумя третями пациентов без делеции). У детей с делецией отмечались более светлые волосы, чем у детей без нее, и у всех были голубые глаза, в то время как только 13 из 18 детей без делеции были голубоглазыми (Lee et al., 1994).

б) Диагностика. Клинический диагноз синдрома Прадера-Вилли (СПВ) подтверждается типичными изменениями ДНК, выявляемыми при анализе на ген синдрома Прадера-Вилли на 15-й хромосоме FISH-методом.

В период новорожденности данное заболевание следует заподозрить в случае низкой массы тела при рождении, заметной гипотонии, нарушения глотания, требующего кормления через зонд, и дисморфизма. В более старшем возрасте признаками заболевания могут быть ожирение и аномалии лица. Следует проводить дифференциальную диагностику СПВ и нейромышечных заболеваний и гипотонии, связанных с заболеваниями мозга. Необходимо рассматривать врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию новорожденных и врожденные миопатии. Тем не менее, при СПВ на первый план выступает дисморфизм, а также нарушения сосания и глотания без значимых нарушений дыхания. В более старшем возрасте может вставать вопрос о других причинах гипотонии мозгового происхождения. Результаты биопсии мышц (которой следует избегать), уровень креатинкиназы крови и показатели электромиограммы (ЭМГ) не выходят за пределы нормы.

Синдром Коэна (Norio et al., 1984) может имитировать синдром Прадера-Вилли и передается аутосомно-рецессивным путем. Особую диагностическую значимость имеют аномалии глаз (хориоретинальная дистрофия, атрофия зрительного нерва). Признаком данного заболевания являются аномалии зубов.

Возможен широкий разброс клинических проявлений отдельных случаев, включая слабовыраженные формы. У многих детей могут отсутствовать выраженные трудности в обучении. Таким образом, диагноз синдрома Прадера-Вилли стоит рассматривать во всех случаях «чрезвычайно толстых и голодных» детей с проявлениями поведенческого фенотипа.

в) Клинические проявления. Клинические проявления синдрома очень характерны, особенно в период новорожденности; при осмотре в более позднем возрасте большую роль при постановке диагноза играет типичный неонатальный анамнез. Новорожденные с синдромом Прадера-Вилли обычно рождаются в срок, но масса тела не соответствует гестационному возрасту. 30% детей рождаются в ягодичном предлежании. С рождения у пациентов отмечается тяжелая мышечная гипотония, поэтому часто предполагается наличие мышечного заболевания. Нарушения глотания требуют питания через зонд в течение 2-5 недель. Дисморфические проявления соответствуют кариотипу, определение которого требуется практически во всех случаях (Stephenson, 1980). В дальнейшем клиническая картина меняется. Наиболее характерными признаками являются гиперфагия и ожирение, развивающиеся у большинства детей к концу второго года жизни.

Для поздней стадии заболевания характерно выраженное ожирение, стойкая гипотония и часто слабость проксимальных отделов и относительно слабо выраженная задержка умственного развития со средним коэффициентом IQ 65 (Butler et al., 1986), хотя до 10% взрослых пациентов могут иметь нормальный коэффициент IQ (Clarke et al, 1989; Greenswag, 1987). К частым проявлениям относятся также гипогонадизм, крипторхизм, низкорослость и маленький размер лица, носа, ушей, кистей и стоп (Holm et al., 1993). Часто встречается характерный внешний вид с маленькой «круглой» головой и миндалевидными глазами.

Взрослые с синдромом Прадера-Вилли характеризуются низким ростом, избыточной массой тела, когнитивными нарушениями и эмоциональной лабильностью. У многих пациентов отмечается кифоз, сколиоз и остеопороз. Слабо развиты двигательные навыки, повышен аппетит (Greenswag, 1987; Lee, 2002) и имеется характерный поведенческий фенотип, включающий дерматилломанию и другие варианты поведения со склонностью к повторяющимся действиям (Akefeldt et al., 1991).

В атипичных случаях возможна задержка умственного развития тяжелой степени (3%) или нормальные когнитивные способности. Иногда у пациентов может не быть ожирения, а в редких случаях отмечалась кахексия (Miike et al, 1988).

Синдром Прадера-Вилли (СПВ)

Если ребенок начинает толстеть на втором или третьем году жизни, родители часто обращаются за помощью. В это время ребенок может быть необычно послушным или спокойным, но быть подверженным эпизодам раздражительности и чрезвычайно тяжелым и деструктивным приступам гнева. Гнев обычно немедленно сменяется «исходной» пониженной активностью и угрызениями совести. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что обсессивно-компульсивное поведение иногда чрезвычайно напоминает расстройства аутистического спектра, но в ходе контрольных исследований не удалось выявить превышающую ожидаемую частоту расстройств аутистического спектра, принимая во внимание степень общей неспособности к обучению (Descheemaeker et al., 2006).

Большинство детей с синдромом Прадера-Вилли обладает странной привычкой ковырять кожу и наносить себе раны, синяки и царапины. Большая часть детей с синдромом Прадера-Вилли страдает булимией во время обострения. Они готовы на что угодно для получения доступа к еде в холодильнике, морозилке или кладовке. Большинство родителей вынуждено применять замки для ограничения доступа детей к еде. Даже в ходе научных исследований была наглядно продемонстрирована неспособность данных пациентов прекратить есть (в экспериментальных условиях).

г) Лечение синдрома Прадера-Вилли. Следует информировать родителей о природе состояния их детей. Во всех случаях необходимы беседы и печатные пособия. Врачи, диетологи, психологи (и сами родители) часто винят родителей в выраженном ожирении детей. Сопутствующие нарушения поведения часто приводят к направлению пациентов в детскую психиатрическую службу. Без подтвержденного диагноза существует большой риск, что консультирование будет сконцентрировано на воспитании как основе имеющихся отклонений. Положительное психологическое влияние на родителей оказывает информация о практически идентичных поведенческих проблемах у других детей с синдромом Прадера-Вилли. Важным моментом является обращение родителей в национальную или региональную группу поддержки больных с синдромом Прадера-Вилли.

Последние 10 лет в качестве компонента полной программы лечения детей и взрослых с синдромом Прадера-Вилли начато применение гормона роста. Применение данного препарата приводит к достижению более высокого роста и некоторому улучшению умственных способностей. Тем не менее, присутствует предположение о возможности развития значимых (и иногда опасных) побочных эффектов у некоторых пациентов, что означает необходимость назначения терапии гормоном роста только врачами-специалистами, работающими в данной области.

Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость синдрома Прадера-Вилли. Синдром Прадера-Вилли (MIM №176270) - панэтническое заболевание, вызываемое снижением экспрессии генов в хромосоме 15qll-ql3 в хромосоме отцовского происхождения. Утрата отцовских генов может возникать разными способами; приблизительно 70% пациентов имеют делецию 15qll-ql3, 25% имеют однородительскую материнскую дисомию, менее чем 5% имеют мутации в пределах управляющего элемента импринтинга и менее чем 1% имеют хромосомную аномалию. Синдром Прадера-Вилли встречается с частотой 1 на 10 000-15 000 живых новорожденных.

Патогенез синдрома Прадера-Вилли

Многие гены в регионе 15q11-q13 экспрессируются различно, в зависимости от того, наследуются они от отца или от матери. Другими словами, многие гены, экспрессирующиеся в отцовском 15qll-ql3, не экспрессируются в материнском регионе, и наоборот. Этот феномен дифференциальной экспрессии генов в зависимости от того, унаследованы они от отца или матери, известен как импринтинг.

Правильная экспрессия импринтированных генов требует переключения импринтинга при проходе через половые клетки; т.е. отцовский импринтинг переключается на материнский при проходе через материнские половые клетки, а материнский — на отцовский, в его половых клетках.

Переключение импринтинга при проходе через половые клетки регулируется управляющим элементом импринтинга и проявляется эпигенетическими изменениями в метилировании ДНК и хроматина, регулирующих экспрессию генов.

Делеция 15q11-q13 в мужском мейозе приводит к рождению детей с синдромом Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида, несущего делецию, теряют гены, активные только в сегменте 15qll-ql3 отцовского происхождения. Механизм, лежащий в основе такой повторной делеции, — неправильная рекомбинация между короткими тандемными последовательностями повторов, ограничивающими область делеции. Реже наследование делеции, захватывающей этот регион, происходит, если пациент унаследует несбалансированный кариотип от родителя, имеющего сбалансированную транслокацию.

Невозможность переключить материнский импринтинг на отцовский в мужском мейозе также вызывает синдром Прадера-Вилли, поскольку дети, сформировавшиеся из сперматозоида с материнским импринтингом региона 15qll-ql3, не могут экспрессировать гены, активные только при отцовском импринтинге 15q11-q13. Неспособность к импринтингу вызывается мутациями в управляющем элементе импринтинга.

Синдром Прадера-Вилли также возникает при материнской однородительской дисомии, поскольку ребенок имеет две материнских хромосомы 15 и не имеет отцовской. Считают, что материнская однородительская дисомия развивается вторично в качестве «компенсации» трисомии, т.е. утрате отцовской хромосомы 15 у концеп-туса с трисомией по 15 хромосоме, вызванной материнским нерасхождением.

Несмотря на наблюдения, указывающие, что утрата отцовского импринтированного региона 15q11-q13 вызывает синдром Прадера-Вилли, и, несмотря на идентификацию множества импринтированных генов в этом регионе, точная причина заболевания все еще неизвестна. До сих пор не показано, что синдром Прадера-Вилли вызван мутациями в каком-либо конкретном гене.

Фенотип и развитие синдрома Прадера-Вилли

В самом раннем детстве синдром Прадера-Вилли характеризуется выраженной гипотонией, трудностями вскармливания и гипогонадизмом с крипторхизмом. Тонус мышц со временем улучшается, хотя взрослые остаются слегка гипотоничными. Гипогонадизм гипоталамического происхождения с возрастом не улучшается и обычно вызывает позднее и неполное половое созревание, а также бесплодие. Трудности с кормлением обычно проходят к концу первого года жизни, и между 1 и 6 годами жизни у пациентов развивается выраженная гиперфагия и поведение «с поиском пищи» (поиск пищи, создание припрятанных запасов).

Такое поведение и низкий метаболизм вызывают выраженное ожирение. Ожирение — основная причина смерти, в основном, вследствие сердечно-легочной патологии и ИНСД (тип II). Если удается эффективно лечить ожирение, длительность жизни может быть практически нормальной.

У большинства детей с синдром Прадера-Вилли моторное и речевое развитие задержано, имеется негрубая задержка умственного развития (IQ от 60 до 80) и выраженная неспособность к обучению. Отмечают также поведенческие проблемы, включая истерики, навязчивые состояния и плохую адаптацию к изменениям в обычной жизни. Эти поведенческие проблемы переходят во взрослую жизнь. Приблизительно у 5-10% пациентов в молодости развиваются психозы.

Другие аномалии, связываемые с синдром Прадера-Вилли, включают низкий рост, сколиоз, остеопороз и дисморфии. Дисморфические признаки представлены сужением битемпорального размера лба, миндалевидными глазами, треугольным ртом и небольшими кистями и стопами. Кроме того, множество пациентов имеют гипопигментацию волос, глаз и кожи.

Особенности фенотипических проявлений синдрома Прадера-Вилли:
• Возраст начала: раннее детство
• Трудности вскармливания
• Повышенный аппетит и ожирение
• Гипотония мышц
• Когнитивные расстройства
• Бесплодие
• Дисморфии

Лечение синдрома Прадера-Вилли

Хотя синдром Прадера-Вилли часто может быть заподозрен на основе анамнеза и данных клинического осмотра, окончательный диагноз устанавливают по отсутствию отцовского импринтированного участка 15q11-q13. Потерю импринтинга обнаруживают при ДНК-анализе, показывающем, что импринтированные гены имеют только материнский тип метилирования. Если исследование ДНК подтверждает диагноз, для генетического консультирования необходимо кариотипирование и FISH-анализ участка 15q11-q13, чтобы определять, не возник ли синдром вследствие унаследованной хромосомной транслокации.

В настоящее время медикаментозное лечение гиперфагии неэффективно; основой помощи при ожирении остаются диета и физические нагрузки. Применение гормона роста может нормализовать рост и улучшить соотношение жира и мышц. Заместительная терапия половыми гормонами улучшает вторичные половые признаки, но часто усиливает поведенческие проблемы у мужчин и увеличивает риск острых нарушений мозгового кровообращения у женщин. Наиболее эффективное лечение поведенческих нарушений в настоящее время — прием ингибиторов серотонина. Взрослые пациенты обычно лучше себя чувствуют в специальном жилом и рабочем окружении.

Риски наследования синдрома Прадера-Вилли

Риск повторения синдрома у детей обусловливается молекулярной причиной заболевания. Для дефектов импринтинга риск может достигать 50%, тогда как при делеции 15q11-q13 и материнской однородительской дисомии риск повторения менее 1%. Риск повторения, если один из родителей несет сбалансированную транслокацию, зависит от природы транслокации, но может достигать 25%; в отличие от этого, все пациенты с синдромом Прадера-Вилли с несбалансированной транслокацией, описанные до настоящего времени, имели новую хромосомную перестройку.

Пример синдрома Прадера-Вилли. Ж.Т., второй ребенок в неродственном браке родителей, родился на сроке 38 нед гестации после неосложненной беременности и родов. Вскоре после рождения родители и медсестра обратили внимание на мышечную гипотонию и плохой аппетит. Родители Ж.Т. и старшая сестра здоровы; в семейном анамнезе нервно-мышечных и генетических болезней, аномалий развития или нарушений питания нет. В медицинской карте нет записей о судорогах, приступах гипоксии, инфекции, пороке сердца, отклонениях глюкозы или электролитов крови.

При осмотре не обнаружено респираторных нарушений или дисморфических признаков, за исключением гипопластичной мошонки и крипторхизма; масса тела и рост соответствовали гестационному сроку; у ребенка выявлены выраженная мышечная гипотония, сонливость, слабый крик, снижение рефлексов, слабое сосание. В обследование включены анализы на врожденные инфекции и врожденный гипотиреоз, МРТ мозга, определение аммиака крови, аминокислот и органических кислот плазмы и мочи, кариотипирование методом in situ гибридизацией (FISH) области делеции локуса синдрома Прадера-Вилли (хромосома 15qll-ql3).

Результаты тестов оказались нормальными, за исключением FISH, показавшего делецию хромосомы 15q11-q13. Генетик объяснил родителям, что у ребенка синдром Прадера-Вилли. После длительного обсуждения и раздумий родители решили, что они не в состоянии ухаживать за больным ребенком и отказались от него.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: