Склерозирующий холангит

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

ОБЗОР / ДЕТИ / СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ / ФОРМЫ / АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ / ДИАГНОСТИКА / ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ / РЕЦИДИВЫ / REVIEW / CHILDREN / SCLEROSING CHOLANGITIS / FORMS / AUTOIMMUNE HEPATITIS / DIAGNOSIS / IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY / RELAPSE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Хавкин Анатолий Ильич, Скворцова Тамара Андреевна, Маткаш Василиса Васильевна, Никитин Артём Вячеславович

Представлены обобщенные данные о современных методах диагностики и лечения склерозирующего холангита (СХ) хронического воспалительного заболевания печени неизвестной этиологии, поражающего внутрипеченочные и/или внепеченочные желчные протоки с исходом в цирроз печени. У детей выделяют 2 формы СХ: первичный (ПСХ) и аутоиммунный (АСХ). Диагностика СХ требует проведения холангиографии. АСХ реагирует на стандартное иммуносупрессивное лечение преднизолоном/преднизоном и азатиоприном. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия должна продолжаться не менее 2-3 лет. После отмены такого лечения врач должен продолжать следить за изменениями соотношений АСТ/АЛТ/IgG/аутоантител в крови больных каждые 3-мес не менее 5 лет. СХ часто ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника, которые необходимо исключать уже в дебюте путем определения содержания фекального кальпротектина и данных колоноскопии. Одним из вариантов лечения СХ у детей является трансплантация печени. Однако частота рецидивов после её трансплантации остается высокой, особенно для пациентов с АСХ.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Хавкин Анатолий Ильич, Скворцова Тамара Андреевна, Маткаш Василиса Васильевна, Никитин Артём Вячеславович

Современные возможности диагностики, лечения и реабилитации больных с вариантными формами аутоиммунных заболеваний печени (часть II)

SCLEROSING CHOLANGITIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS: CURRENT STATE OF THE PROBLEM

There are presented generalized data on modern methods of diagnosis and treatment of sclerosing cholangitis (SCh), a chronic inflammatory liver disease of unknown etiology affecting the intrahepatic and/or extrahepatic bile ducts resulting in cirrhosis of the liver. In children , 2 forms of SCh are distinguished: primary (PSCh) and autoimmune (ASCh). Diagnosis of SCh requires performing cholangiography. ACh responds to standard immunosuppressive treatment with prednisone/prednisone and azathioprine. Supportive immunosuppressive therapy should last at least 2-3 years. After the end of such treatment, the doctor should continue to monitor changes in the ratios of AST/ALT/IgG autoantibodies in the blood of patients every 3-month for at least 5 years. SCh is often associated with inflammatory bowel disease, which should be excluded in the debut by determining the content of fecal calprotectin and colonoscopy data. In children , liver transplantation is one of the options for the treatment of Ch. However, the frequency of relapses after transplantation remains high, especially in ACh patients.

Текст научной работы на тему «Склерозирующий холангит у детей и подростков: современное состояние проблемы»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07

Волынец Г.В.1, Хавкин А.И.1, Скворцова Т.А.1, Маткаш В.В.3, Никитин А.В.12 СКЛЕРОЗИРУющИЙ хОЛАНгИТ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: СОВРЕМЕННОЕ

'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» (НИКИ педиатрии имени акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 125412, г. Москва, Россия, ул. Талдомская, д. 2;

2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2; 3ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»

Представлены обобщенные данные о современных методах диагностики и лечения склерозирующего холангита (СХ) - хронического воспалительного заболевания печени неизвестной этиологии, поражающего внутрипече-ночные и/или внепеченочные желчные протоки с исходом в цирроз печени. У детей выделяют 2 формы СХ: первичный (ПСХ) и аутоиммунный (АСХ). Диагностика СХ требует проведения холангиографии. АСХреагирует на стандартное иммуносупрессивное лечение преднизолоном/преднизоном и азатиоприном. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия должна продолжаться не менее 2-3 лет. После отмены такого лечения врач должен продолжать следить за изменениями соотношений АСТ/АЛТ/IgG/аутоантител в крови больных каждые 3-мес не менее 5 лет. СХ часто ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника, которые необходимо исключать уже в дебюте путем определения содержания фекального кальпротектина и данных колоно-скопии. Одним из вариантов лечения СХ у детей является трансплантация печени. Однако частота рецидивов после её трансплантации остается высокой, особенно для пациентов с АСХ.

Ключевые слова: обзор, дети, склерозирующий холангит, формы, аутоиммунный гепатит, диагностика, иммуносупрессивная терапия, рецидивы

Volynets G.V., KhavkinA.I., Skvortsova T.A., Matkash V.V., NikitinA.V.

SCLEROSING CHOLANGITIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS: CURRENT STATE OF THE PROBLEM

Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 2, Taldomskaya, 125412, Moscow, Russian Federation

There are presented generalized data on modern methods of diagnosis and treatment of sclerosing cholangitis (SCh), a chronic inflammatory liver disease of unknown etiology affecting the intrahepatic and/or extrahepatic bile ducts resulting in cirrhosis of the liver. In children, 2 forms of SCh are distinguished: primary (PSCh) and autoimmune (ASCh). Diagnosis of SCh requires performing cholangiography. ACh responds to standard immunosuppressive treatment with prednisone/prednisone and azathioprine. Supportive immunosuppressive therapy should last at least 2-3 years. After the end of such treatment, the doctor should continue to monitor changes in the ratios of AST/ALT/IgG autoantibodies in the blood ofpatients every 3-month for at least 5 years. SCh is often associated with inflammatory bowel disease, which should be excluded in the debut by determining the content of fecal calprotectin and colonoscopy data. In children, liver transplantation is one of the options for the treatment of Ch. However, the frequency of relapses after transplantation remains high, especially in ACh patients.

Keywords: review; children; sclerosing cholangitis; forms; autoimmune hepatitis; diagnosis; immunosuppressive therapy; relapse.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received 23.10.2018 Accepted 14.12.2018

Склерозирующий холангит (СХ) - хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, поражающее внутрипеченочные и/или внепеченоч-ные желчные протоки, характеризующееся медленным, прогрессирующим течением с развитием билиарного цирроза печени (ЦП), является причиной 2% трансплантаций печени у детей в США 3. Для обозначения СХ у детей и подростков широко используется термин «первичный склерозирующий холангит» (ПСХ), заимствованный у взрослых.

ПСХ у детей является редким заболеванием. Выделяют следующие формы СХ: атрезия желчных путей, аутосомно-рецессивный неонатальный СХ и генетически детерминированные нарушения от легких до умеренных дефектов в гене ABCB4 (кодирующих образование белка MDR3), вызывающие прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа или доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз [5].

Среди детей и подростков, страдающих СХ, есть пациенты, у которых при проведении обследования обнаруживаются показатели, соответствующие модифицированным диагностическим критериям, установленным Международной группой аутоиммунного гепатита (IAIHG), для диагностики «вероятного» или «определённого» аутоиммунного гепатита (АИГ) у детей [6]. У этих пациентов заболевание определяется как аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ), а не ПСХ [7, 8]. Выявляются также одновременно протекающие болезни (overlap-синдром) - ПСХ и АИГ - с характерными особенностями обоих заболеваний. Overlap-синдром между АИГ и ПСХ чаще встречается у детей, чем у взрослых

В отличие от АИГ, ПСХ чаще обнаруживается у мужчин (в соотношении 2:1) и у молодых людей, хотя заболевание может выявляться в любом возрасте [10, 11]. Интервал между началом заболевания и окончательным диагнозом составляет 1,6 года. Однако был выявлен более короткий промежуток (всего 2,5 мес) между началом болезни и установлением диагноза [12]. Частота ПСХ у детей составляет 0,2 на 100 000, что отличается от взрослых, у которых заболеваемость регистрируется как 1,1 на 100 000 [13]. АСХ распространен так же, как и АИГ 1 типа [11]. Описаны клинические особенности АСХ по сравнению с АИГ, которые показали, что: пациенты мужского пола составляют 50%; частые симптомы и при АСХ, и при АИГ 1 типа - абдоминальные боли, потеря веса, и транзиторная желтуха; у ~45% детей с АСХ и ~20% пациентов с АИГ выявляются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК); фактически все пациенты с АСХ имеют положительные аутоантитела АЫА и/ или ASMA; 90% детей с АСХ имеют значительно повышенный уровень IgG в сыворотке крови; стандартные функциональные тесты печени не помогают провести дифференциальную диагностику между АИГ и АСХ; модифицированные диагностические критерии диагностики «вероятного» или «определённого» АИГ, установленные ^IHG, не различают АИГ и АСХ; рАЫСА присутствует у 75% пациентов с АСХ, 45% пациентов с АИГ 1 типа и 10% с АИГ 2 типа. В целом показано, что мальчики заболевают чаще, чем девочки; 20-40% пациентов имеют внутрипеченочную холангиопатию с нормальными внепеченочными желчными протоками; имеется сильная ассоциация с ВЗК - 60%-90% случаев. При этом более двух третей пациентов имеют язвенный

колит, остальные - недифференцированный колит или болезнь Крона. ВЗК может за много лет предшествовать заболеванию печени, быть диагностированным в одно и то же время или развиться во время наблюдения [14].

У детей СХ ассоциируется с ВЗК с частотой 23,8%

[16]. Однако частота ассоциации СХ и ВЗК имеет широкий диапазон - от 53% до 85% случаев, преимущественно с язвенным колитом. Большинство случаев ВЗК были диагностированы до или одновременно с диагнозом СХ

[17]. Вместе с тем СХ является фактором риска развития колоректального рака. Пациенты с СХ в сочетании ВЗК имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей толстой кишки и, как правило, имеют более развитые опухоли и худший прогноз [18]. Высказано предположение, что ВЗК в сочетании с АСХ может представлять собой отдельную нозологическую группу, отличную от классического язвенного колита и болезни Крона [19].

Стеноз желчных путей, требующий оперативного вмешательства, был выявлен у 4,8% пациентов детского возраста. Однако в других работах было показано, что у детей прогрессирование СХ до неоплазии не обнаруживалось ни в одном случае, а летальный исход составил 2% [11]. Прогноз ПСХ неудовлетворительный, о чём свидетельствуют осложнения при прогрессировании заболевания и высокая частота трансплантаций печени, в которой нуждаются до 30% пациентов [20]. Установлено, что средняя выживаемость пациентов с нативной печенью составляла лишь 12,7 лет [2].

Диагноз СХ у детей и подростков основан на результатах холангиографии (когда обнаруживаются очаговые или мультифокальные расширения и стриктуры желчных путей), клинических, лабораторных и гистологических данных. При наличии диагностических критериев для «вероятного» или «определенного» АИГ диагностируется АСХ; при отсутствии таковых диагностируется ПСХ 9. Для подтверждения АСХ используются диагностические критерии 1А1НС для «вероятного» или «определенного» АИГ, модифицированные для детей 22. При использовании этих критериев было выявлено, что среди пациентов с СХ доля детей с АСК составила 44%, что выше, чем у детей и взрослых в исследованиях, проведённых ранее [22].

У 10-17% пациентов с ПСХ и АСХ требуется эндоскопическое вмешательство по поводу острого холан-гита, сопровождающегося стенозом желчных путей, прогноз у этих пациентов значительно хуже. При ранней диагностике СХ у детей с использованием ультразвуковых и радионуклидных методов на стадии низкой гистологической активности и менее выраженного фиброза, прогноз может быть лучше 27. Гистологически у большинства пациентов СК диагностируется на

поздних стадиях, хотя данные гистологического исследования не могут прогнозировать последующее течение болезни [28].

У всех детей с СХ обнаруживаются повышенные концентрации в крови аминотрансфераз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфа-тазы (ЩФ) [24, 32]. Показатели ГГТП и ЩФ являются основными биохимическими маркерами холестаза. У пациентов и с АСХ, и с ПСХ повышается уровень ГГТП, однако уровень ЩФ повышается лишь у трети тех и других больных. Уровни аминотрансфераз бывают немного увеличены, а ГГТП может достигать двух верхних границ нормы и выше, являясь более чувствительным маркером холестаза при диагностике СХ у детей и подростков, чем ЩФ [28]. Однако у пациентов с АСХ уровень IgG значительно более высокий, чем при ПСХ [5]. На ранних стадиях АСХ выраженных проявлений холестаза, впрочем, как и других неспецифических клинических симптомов, может и не быть, а уровень ГГТП имеет референсные значения.

Рецидив СХ сопровождается увеличением в крови уровней АЛТ, АСТ или ГГТП, более чем в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы. Уровни биохимических показателей у пациентов с АСХ, как правило, не повышаются, за исключением IgG. Следует особенно подчеркнуть, что модифицированные диагностические критерии, установленные IAIHG, не подходят для дифференцирования между АИГ и АСХ до тех пор, пока не проведена холангиография в начале заболевания [30]. Поэтому АСХ часто диагностируется и рассматривается как АИГ 1 типа, а наличие СХ обнаруживается во время исследования после возникновения явного холестатиче-ского компонента в биохимических анализах.

Ключевым в диагностике аутоиммунных заболеваний печени является определение в сыворотке крови положительных аутоантител, которые могут присутствовать и при других заболеваниях печени, не диагностируемых изолированно [31]. К ним относятся: антинуклеарные аутоантитела (ANA), аутоантитела к гладкой мускулатуре (ASMA), аутоантитела к микросомам печени и почек (anti-LKM-1), аутоантитела к цитозольному антигену печени 1 типа (anti-LC-1), антимитохондриальные аутоантитела (AMA). Последние являются серологическим признаком АСХ и свидетельствуют против диагноза АИГ [32]. Длительное наблюдение за AMA-позитивными пациентами выявило, что у них через 30 лет после дебюта заболевания развивался АИГ, который биохимически и гистологически имел особенности АСХ. Другие ау-тоантитела, реже определяемые, но имеющие диагностическое значение - это аутоантитела к растворимому антигену печени (anti-SLA) и антинейтрофильные аутоантитела (pANCA). Апй-SLA - высоко специфичны для диагностики AИГ и позволяют выделить пациентов с прогностически неблагоприятным течением заболевания [33, 34]. Существенной разницы при обнаружении pANCA у пациентов с ПСХ и АСХ не отмечено. Но другие аутоантитела, специфичные для АИГ (ANA, ASMA, anti—SLA-1, anti-LKM-1), были выявлены в 69% случаев исключительно у пациентов с АСХ, в то время как в другом исследовании положительные ANA обнаруживались в 14,3% случаев [12].

Диагностика СХ основывается на типичных поражениях желчных протоков, которые визуализируются при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатогра-фии (ЭРХПГ) или магнитно-резонансной холангиопан-креатографии (МРХПГ). Степень аномалий желчных

протоков определяется в соответствии с Wilschanski и соавт. [8]. Визуализация желчных путей с помощью МРХПГ имеет преимущество перед ЭРХПГ- она является неивазивным методом и позволяет точно определять изменения внутри- и внепечёночных желчных протоков. По данным холангиографии 64% пациентов имели поражения внутри- и внепечёночных желчных протоков, у 20% больных было изолированное поражение вну-трипеченочных желчных протоков и у 16% поражались внепеченочные желчные протоки. В 72% случаев были обнаружены умеренные изменения желчных протоков (Wilschanski, класс 1 и 2), в то время как в 28% случаев наблюдалось выраженное поражение желчных протоков (Wilschanski, класс 3 и 4.). Различий в степени поражения желчных протоков между при АСХ и ПСХ не установлено. Гистологически СХ основывается на классификации Ludwig J. [22], а для подтверждения АСХ, кроме этого, используются ещё и критерии IAIHG [21], модифицированные для детского возраста [7]. При этом гистологически холангит мелких желчных протоков определяется у 4,8% пациентов, хотя в других работах их поражение наблюдалось в 34% случаев [14], что было выше, чем у других авторов [22]. Фиброз печени при этом обнаруживался у 60% пациентов, 26,7% из них имели цирроз, что объясняет отсутствие эффекта от лечения. По данным ряда авторов, выраженный фиброз (METAVIR 3 или 4) при диагностике ПСХ обнаруживался в 41% случаев, хотя в других исследованиях он составлял 65% [28]. Показано также, что гистологические изменения, предполагающие ПСХ с некоторой степенью фиброза и циррозом в 9% случаев, обнаруживаются у всех пациентов, а у 26,7% больных определялся фиброз по типу «луковой шелухи», который считается специфическим для ПСХ [14].

Дифференциальный диагноз между изолированным ПСХ и АСХ имеет важное значение, поскольку их прогноз отличается хорошей реакцией на иммуносупрес-сивную терапию при АСХ, в отличие от изолированного ПСХ [10, 20]. Пациенты с АСХ во время диагностики, как правило, имеют меньший возраст, чем пациенты с ПСХ (12,3 лет против 15,4 лет) и более высокий уровень IgG (22,7 г/л против 17,2 г/л). В отличие от АИГ АСХ не имеет гендерных различий по частоте встречаемости. Практически все пациенты с АСХ имеют лабораторные и гистологические характеристики, аналогичные АИГ 1 типа (табл. 1).

Дифференциальный диагноз между АИГ и АСХ доступен только при холангиографическом исследовании, свидетельствующем о поражении желчных протоков. Учитывая несостоятельность системы балльной оценки IAIHG для дифференцирования между АИГ и АСХ, предлагается рабочая модифицированная балльная система дифференциальной диагностики при аутоиммунных заболеваниях печени у детей (табл. 1) [1].

Начальная терапия АСХ заключается, как и АИГ, в назначении иммуносупрессивной терапии, в тех же дозах, как и при АИГ: преднизолон по 2 мг/кг/сут (до 60 мг/сут). Его доза постепенно, еженедельно снижается в течение 4-8 нед до поддерживающей дозы - 2,5-5мг/ сут [1, 35, 36]. Если иммуносупрессивная терапия АСХ, начинается рано, происходит нормализация биохимических и иммунологических показателей с хорошим средне- и долгосрочным выживанием. Несмотря на лечение, примерно у 50% больных поражение желчных протоков прогрессирует, особенно у тех, кто имеет ВЗК.

Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – это хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, в исходе которого развивается билиарный цирроз.

Стадии развития:

  1. Портальный гепатит
  2. Фиброз (замещение функционирующей ткани на соединительную)
  3. Некроз
  4. Цирроз печени

Факторы риска ПСХ:

  • Возраст (до 40 лет)
  • Пол (мужчины)
  • Наличие ПСХ у родственников
  • Бактерии
  • Вирусы

Клинические проявления:

  1. Желтуха
  2. Кожный зуд
  3. Потеря массы тела
  4. Астенический синдром (повышенная утомляемость, снижение работоспособности)
  5. Повышение температуры тела
  6. Боль в животе

Какие осложнения могут наблюдаться при первичном склерозирующем холангите?

  • Хронический холестаз. Хронический холестаз приводит к возникновению стеатореи, дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), остеопорозу и потере массы тела.
  • Вторичный билиарный цирроз печени. В результате хронического холестаза при первичном склерозирующем холангите может развиться вторичный билиарный цирроз печени, что приводит к портальной гипертензии, которая проявляется асцитом и кровотечениями из варикозно-расширенных вен.
  • Холелитиаз (камни в желчном пузыре и желчных протоках). Холелитиаз часто встречается у пациентов с первичным склерозирующим холангитом.
  • Холангиокарцинома (злокачественная опухоль желчных протоков). Развитие холангиокарциномы отмечают у 6-30% пациентов с первичным склерозирующим холангитом (по данным аутопсии у 30-40% пациентов). Развитие холангиокарциномы непредсказуемо в каждом конкретном случае.
  • Стриктуры (сужения) желчных путей. Образование стриктур желчных путей определяется в 20% случаев заболевания и требует дифференциальной диагностики с холангиокарциномой. Стриктуры приводят к усилению холестаза с возникновением желтухи и кожного зуда.
  • Рак толстой кишки. Риск развития рака толстой кишки при одновременном наличии первичного склерозирующего холангита и язвенного колита выше, чем при наличии одного лишь язвенного колита.

Диагностика:

  • Биохимическое исследование крови - АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубин, альбумин, протромбин. У 30% пациентов отмечается гипергаммаглобулинемия, из них у 50% наблюдается повышение иммуноглобулина M (IgM)
  • Серологическое исследование крови. Отмечается наличие антинейтрофильных антител (ANCA) - в 87% случаев, антикардиолипиновых антител (aCL) - в 66% случаев, антинуклеарных антител (ANA) - в 53% случаев
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и желчных протоков
  • Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ)- «золотой стандарт» диагностики первичного склерозирующего холангита
  • Магнитно-резонансная панкреатохолангиография (МРПХГ).
  • Биопсия печени
  • Фиброэластометрия печени (позволяет оценить стадию фиброза без биопсии)


Важно:
ПСХ - хроническое заболевание, которое имеет тенденцию к медленному прогрессированию. 70% больных первичным склерозирующим холангитом являются мужчины, средний возраст больных мужчин около 40 лет.
В конечном итоге ПСХ всегда приводит к формированию печёночной недостаточности (функциональная недостаточность печени), средняя продолжительность жизни больных с первичным склерозирующим холангитом от момента появления первых симптомов до летального исхода составляет около 7-12 лет.

Единственный эффективный метод - трансплантация печени.
Выживаемость после проведения операции трансплантации печени составляет через 1 год - 93,7%, через 5 лет - 86,4% и через 10 лет - 69,8%.

Приблизительно у 15-20% пациентов, перенесших трансплантацию печени, первичный склерозирующий холангит развивается повторно.
Часто первым признаком, позволяющим заподозрить изменения в печени, служат отклонения в анализах крови.

Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое заболевание печени, при котором происходит воспаление (а в последующем – развитие фиброза) внутри- и внепеченочных желчных протоков печени, приводящее к развитию вторичного билираного цирроза печени

Формы

При ПСХ поражаются желчные протоки различного калибра, как внутри- так и внепеченочные. Изменения только внутрипеченочных желчных протоков наблюдаются у 20-28 % пациентов, изолированное поражение внепеченочных желчных протоков встречается редко.

В настоящее время принято выделять особые формы ПСХ:

ПСХ мелких протоков

  • встречается в 5% случаев
  • диагностируется при сочетании типичных лабораторных изменений с характерными для ПСХ изменениями по данным биопсии печени без поражения крупных протоков по данным МРХПГ/ЭРХПГ
  • часто (50-80%) данная форма сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК)
  • течение такого варианта заболевания обычно более благоприятное, но у части пациентов в дальнейшем развивается поражение и крупных протоков.

Перекрестные синдромы ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями печени

  • наиболее часто встречается сочетание ПСХ с аутоиммунным гепатитом — ПСХ/АИГ. При данной форме болезни выявляются признаки типичные для ПСХ и признаки атуоиммунного гепатита.
  • в последнее время в мировом медицинском сообществе появляются данные о наличии сочетания ПСХ с первичным билиарным циррозом — ПСХ/ПБЦ.

Аутоиммунный склерозирующий холангит

  • диагностируют в детском возрасте
  • в 47% случаев уровень щелочной фосфотазы может быть в пределах возрастной нормы, обычно у этих пациентов повышен уровень ГГТП, АЛТ, АСТ, IgG
  • наиболее типичное начало с дебюта аутоиммунного гепатита и последующего выявления характерных для ПСХ изменений на МРХПГ
  • также часто сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника.

Группы риска

Типичный пациент с первичным склерозирующим холангитом — это молодой мужчина.

Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Возраст, в котором чаще диагностируют ПСХ - от 30 до 50 лет.

Наличие уже диагностированного воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит или болезнь Крона) повышает риски развития ПСХ.

Симптомы ПСХ

Симптомы первичного склерозирующего холангита могут варьироваться от незначительных до выраженных. Начало заболевания может быть как внезапным, так и развиваться с течением времени.

К типичным симптомам ПСХ относят дискомфорт в животе, утомляемость, зуд, снижение массы тела и периодически — пожелтение кожных покровов.

Повышение температуры тела появляется при развитии осложнений или при образовании рака желчных путей - холангиокарциномы.

Однако у части пациентов наблюдается длительное бессимптомное течение.

Диагностика ПСХ

Для диагностики различных форм ПСХ проводится лабораторное и инструментальное обследование. К лабораторному относятся:

  • общеклинические анализы крови - оценка работы печени, напряженности иммунитета, а также определение показаний к лечению
  • исключение других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом и без него (хронические вирусные гепатиты, токсический или алкогольный гепатит, неалкогольный стеатоз, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона, гемохроматоз и т.д.).
  • анализ крови на аутоантитела, характерные для ПСХ

Инструментальные методы диагностики ПСХ:

  • УЗИ органов брюшной полости
  • обязательным для постановки диагноза ПСХ является выполнение МРТ-холангиопанкреатографии (МРХПГ)
  • ФГДС (особенно на стадии цирроза печени — для оценки наличия осложнений)
  • Эндоультрасонография (ЭндоУЗИ) гепато-билиарной зоны — по показаниям
  • биопсия печени с гистологическим исследованием — используется по показаниям, для выявления особых форм ПСХ

И уже при установленном диагнозе ПСХ — обязательным является оценка состояния кишечника методом фиброколоноскопии (ФКС) для исключения/выявления ВЗК и подбора терапии.

Лечение ПСХ

В лекарственной терапии ПСХ используются:

  • препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)
  • при наличии ВЗК: препараты 5-АСК
  • по показаниям: глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры
  • при развитии осложнений: антибактериальные препараты, спазмолитики, жирорастворимые витамины, препараты кальция
  • препараты для уменьшения кожного зуда.

При наличии доминирующей стриктуры (сужения) желчных протоков необходимо обязательное исключение развития холангиокарциномы, возможно проведение хирургического лечения (балонная дилятация и стентирование желчного протока).

При развитии терминальной стадии с печеночно-клеточной недостаточностью, холангиокарциномы, тяжелых бактериальных холангитов — пациентам показана трансплантация печени.

10-летняя выживаемость после трансплантации печени составляет около 70%. Хотя у каждого 4ого пациента в трансплантате возможно повторное развитие ПСХ.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза — 25 лет.

ПСХ требует постоянного динамического наблюдения в связи с быстрым прогрессированием, высоким риском осложнений.

Исходом ПСХ является развитие вторичного билиарного цирроза.

Но самыми грозными осложнениями ПСХ остаются развитие рака желчных путей и рака кишечника.

Медикаментозное лечение людей с первичным склерозирующим холангитом

Первичный склерозирующий холангит является заболеванием, которое поражает желчные протоки. Желчные протоки - это трубки, которые транспортируют желчь, вырабатываемую клетками печени. Первичный склерозирующий холангит - относительно редкое заболевание, поражающее 1 из 10000 человек. Оно чаще распространено у мужчин; многим людям ставят этот диагноз в возрасте 30-50 лет. Первичный склерозирующий холангит может привести к поражению печени, печеночной недостаточности, раку желчных протоков и сокращению продолжительности жизни человека. Были опробованы различные методы лечения первичного склерозирующего холангита. Какой способ лечения пациентов с этим заболеванием является наилучшим, остается неясным. Мы попытались ответить на этот вопрос путем поиска исследований, проведенных с целью изучения этой темы. Мы включили все рандомизированные клинические испытания, результаты которых были представлены до февраля 2017 года. Мы включили только те исследования, в которых участники не подверглись трансплантации печени до участия в клиническом испытании. Помимо применения стандартных Кокрейновских методов, позволяющих сравнивать только два вида лечения одновременно (прямое сравнение), мы запланировали использование расширенного метода (сетевого мета-анализа), позволяющего сравнивать множество различных видов лечения в отдельности, как сообщалось в ходе исследовательских испытаний. Однако из-за характера доступной информации мы не смогли определить, являются ли результаты сетевого мета-анализа надежными. Таким образом, мы использовали стандартные Кокрейновские методы.

Характеристика исследований

Мы обнаружили 22 рандомизированных клинических испытания с участием в целом 2211 участников, которые соответствовали нашим критериям включения. Участники этих клинических исследований были рандомизированы в 13 разных видов лечения. В большинстве клинических испытаний плацебо (фиктивное лечение) было представлено в качестве одного из видов лечения. В исследованиях было несколько ограничений, помимо подтверждения первичного склерозирующего холангита, свидетельства застоя желчи, являющегося ранним маркером первичного склерозирующего холангита, отсутствие печеночной недостаточности и рака. Однако только 11 испытаний (706 участников) предоставили информацию, которую мы искали. В остальных исследованиях, проведенных с участием людей с первичным склерозирующим холангитом, сравнивали различные виды лечения, но не сообщали важную информацию о смертельных исходах, осложнениях, качестве жизни, связанном со здоровьем, печеночной недостаточности, трансплантации печени или раке. В большинстве этих клинических испытаний участников наблюдали только в течение периода от трех месяцев до трех лет. Только в трех клинических испытаниях период наблюдения за участниками был более трех лет.

Источник финансирования: В пятнадцати клинических испытаниях сообщили об источнике финансирования; три из них были финансированы сторонами, не заинтересованными в результатах клинических испытаний, и 12 - частично или полностью финансировались фармацевтическими компаниями.

Основные результаты

Различия в клинически значимой пользе, такой, как снижение смертности (смертельных исходов) в период максимального срока наблюдения, улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, снижение потребности в трансплантации печени или риска развития холангиокарциномы, были неточными во всех сравнительных анализах. Другая клинически значимая польза, такая, как доля заболеваемости злокачественными новообразованиями, колоректальным раком, декомпенсация печени, период до декомпенсации и трансплантации печени, потребность в холецистэктомии, не были представлены ни в одном клиническом испытании в формате, который можно было бы проанализировать с целью сравнения различных видов лечения. В настоящее время нет доказательств, что какое-либо медикаментозное лечение первичного склерозирующего холангита является эффективным. Крайне необходимо определить эффективное медикаментозное лечение пациентов с первичным склерозирующим холангитом путем проведения дополнительных хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний.

Качество доказательств

В целом, качество доказательств было очень низким, и все клинические испытания имели высокий риск смещения, а это значит, что неверные выводы могут переоценить пользу или недооценить вред того или иного вида лечения из-за способов проведения испытаний.

Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - это хроническое прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся воспалением, фиброзом и стенозом внутри- и внепеченочных желчных протоков среднего и крупного калибра, что затрудняет отток желчи, которая накапливается в печени, повреждая ее клетки. Он поражает больше мужчин (70%), а средний возраст постановки диагноза составляет 40 лет. Хотя причина неизвестна, ПСХ ассоциируется с хроническим воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), которое присутствует у 80% пациентов. Примерно у 5% пациентов с язвенным колитом (ЯК) и примерно у 1% пациентов с болезнью Крона (БК) развивается ПСХ. Это позволяет предположить, что в основе заболевания лежат иммуноопосредованные механизмы, связанные с генетической предрасположенностью. Сосуществование воспалительного заболевания кишечника и ПСХ повышает риск развития колоректальной карциномы, а ПСХ является известным фактором риска развития холангиокарциномы.

Каковы симптомы заболевания?

Начало симптомов часто коварное, в большинстве случаев прогрессирующее, с общим недомоганием, сопровождающимся зудом, а желтуха (желтоватое обесцвечивание глаз и/или кожи), как правило, развивается позже. У 10-15% пациентов наблюдаются повторяющиеся приступы боли в правом верхнем квадранте живота, сопровождающиеся высокой температурой тела, что является признаками восходящего бактериального холангита вследствие обструкции желчевыводящих путей. Также может наблюдаться стеаторея (маслянистый/угловатый стул) и изменения, связанные с дефицитом жирорастворимых витаминов. Пациенты с MICI диагностируются по изменениям печеночных показателей и холестазу в анализах крови. ПСХ, как правило, медленно и неумолимо прогрессирует, приводя в конечной стадии к декомпенсированному циррозу печени с портальной гипертензией, асцитом и печеночной недостаточностью.

Наиболее опасным осложнением ПСХ является развитие холангиокарциномы, злокачественной опухоли желчевыводящих путей, которая возникает примерно у 10-15% пациентов с длительным течением заболевания.

Наиболее частыми симптомами являются:

  • Зуд
  • Общее недомогание
  • Температура с ознобом
  • Боль в животе
  • Стеаторея
  • Желтуха

Как диагностируется?

Диагностика основана на гематохимических анализах, где типичным является повышение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы, а не печеночных ферментов (аминотрансфераз или трансаминаз). Уровень гаммаглобулинов, особенно IgM, часто повышен. Доза аутоиммунных антител (антиядерных и антинейтрофильных цитоплазматических антител) в большинстве случаев положительна. Однако для диагностики ПСХ необходимо получить холангиограмму, демонстрирующую стеноз и последующую мультифокальную дилатацию внутри- и внепеченочных желчных протоков. Холангиография может быть получена во время МРТ брюшной полости с холангиографическими последовательностями (МРХПГ) или во время эндоскопической ретроградной холагиопанкреатографии (ЭРХПГ), инвазивной эндоскопической процедуры. Учитывая его низкую инвазивность при сопоставимой диагностической точности, МРХПГ является методом выбора, а ЭРХПГ играет роль у пациентов, у которых необходимо лечение билиарного стеноза. В последние годы эхоэндоскопия также приобретает все большее значение в исследовании желчевыводящих путей.

Рекомендуемая диагностика

Как лечится?

Асимптоматическим пациентам обычно требуется только наблюдение с визуализацией и лабораторными исследованиями. Урсодезоксихолевая кислота уменьшает зуд и улучшает биохимические маркеры, но не выживаемость. Хронический холестаз и цирроз требуют поддерживающей терапии. Эпизоды холангита требуют антибиотикотерапии, а если они сопровождаются эндоскопически выявленным стенозом желчевыводящих путей, то попытку его лечения проводят во время ЭРХПГ. Несмотря на связь между ПСХ и RCU, эти два заболевания, как правило, имеют раздельное клиническое течение.

Трансплантация печени является единственным методом лечения, который улучшает продолжительность жизни пациентов с идиопатическим первичным склерозирующим холангитом и дает возможность излечения. Рецидивирующий бактериальный холангит или осложнения терминальной гепатопатии (например, неустранимый асцит, портосистемная энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода) являются обоснованными показаниями к трансплантации печени.

Читайте также: