Тиклопидин при стенокардии. Клопидогрель при стенокардии.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Ацетилсалициловая кислота + Магния гидроксид (КардиоМагнил, Тромбитал, Тромбитал форте тб., ТромбоМаг, Фазостабил) выпускается в таблетках по 75 мг + 15,2 мг и 150 мг + 30,39 мг соответственно. Магния гидроксид, входящий в состав препарата, нейтрализует хлористоводородную кислоту желудка и снижает ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. При этом используемые дозы магния гидроксида не влияют на биодоступность ацетилсалициловой кислоты. Биодоступность препарата составляет 80–100% и применяют его в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота + Дипиридамол (Агренокс) выпускается в капсулах с модифицированным высвобождением, содержит таблетки 25 мг + пеллеты 200 мг соответственно. Рекомендованная доза — по 1 капсуле 2 раза в сутки, обычно утром и вечером независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды. Показания к применению — вторичная профилактика ишемического инсульта (по механизму тромбоза) и транзиторных ишемических атак. Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов. Дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов, стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием. Ацетилсалициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, выводится в основном через почки. Дипиридамол не проникает через ГЭБ, проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое и выводится из организма через ЖКТ.

Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел (Аспигрель, Коплавикс, Плагрил А) выпускается в таблетках по 75 мг + 75 мг. Показания к применению: острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q₂, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), в т.ч. при проведении коронарных вмешательств. Длительная вторичная профилактика острого коронарного синдрома после коронарного вмешательства как со стентированием, так и без него. Назначают по 1 капсуле один раз в сутки независимо от приема пищи. При совместном применении возникает синергентное усиление действия, т.к. данные препараты влияют на разные механизмы агрегации тромбоцитов. Однако велика вероятность усиления развития геморрагических осложнений.

Важно! Побочные эффекты комбинированных препаратов в основном связаны с приемом ацетилсалициловой кислоты: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и др.; очень часто появляется изжога, тошнота, рвота, иногда — болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, бронхоспазм, головокружение, сонливость, головная боль, бессонница; редко — шум в ушах.

СРЕДСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ДЕЙСТВИЮ АДФ НА ТРОМБОЦИТЫ

Тиклопидин (Тиклид) выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, 250 мг. Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, эффективен при приеме внутрь 2 раза в сутки во время еды. Антиагрегантный эффект препарата связан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно нарушает взаимодействие АДФ с пуринергическими рецепторами на мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению концентрации цитоплазматического Са 2+ . В результате уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с фибриногеном. Максимальный эффект (60% подавления агрегации) при постоянном приеме тиклопидина достигается через 4–6 дн. (время, необходимое для действия активного метаболита) и после отмены препарата его действие сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7–10 дн.). Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий.

Важно! Применение препарата ограничивается его побочными эффектами: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11–14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, которая встречается по разным данным у 1–2,4% больных, получавших тиклопидин в течение первых трех месяцев лечения. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавикс), выпускаемый в таблетках, покрытых оболочкой, 75 мг, схож с тиклопидином по химической структуре, механизму действия и основным эффектам, являясь пролекарством и метаболизируясь в печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект (60% подавления агрегации) достигается через 4–7 дн. постоянного приема в дозе 50–100 мг в сутки. После отмены препарата его действие сохраняется в течение 7–10 дн. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности. В суточной дозе 75 мг препарат вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопидин в суточной дозе 500 мг. Применяется клопидогрел в основном по тем же показаниям, что и другие антиагреганты, внутрь 1 раз в день, независимо от приема пищи.

По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (кровотечения — 1%, геморрагический инсульт — 3%, диарея — 4,5%, сыпь — 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Тикагрелор (Брилинта) — выпускается в таблетках 60 мг и 90 мг, обладает антиагрегантным действием, является представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, его фторированное производное. Препарат является селективным и обратимым антагонистом специфических пуринергических рецепторов класса P₂Y₁₂ к АДФ и может предотвращать АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. У пациентов со стабильным течением ИБС (на фоне применения ацетилсалициловой кислоты) начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (41%) через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг. Тикагрелор активен при приеме внутрь. Основной путь выведения через печеночный метаболизм, активный метаболит выводится с желчью. Период полувыведения Т½ = 7 ч.

Тикагрелор применяется одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показан для профилактики атеротромботической патологии у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрезкожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию).

Важно! Самыми частыми нежелательными явлениями при его применении были одышка, ушибы, носовые кровотечения, внутричерепное кровоизлияние, головная боль, головокружение, желудочно–кишечные кровотечения, геморроидальные кровотечения, синяки, гастрит, тошнота, сыпь, зуд.

Прасугрел (Эффиент) — выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг, обладает антиагрегантным действием. Является антагонистом специфических пуринергических рецепторов класса P₂Y₁₂ к АДФ и ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Ингибирование функции тромбоцитов уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений (сердечно–сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт). Препарат предназначен для профилактики атеротромботических явлений, нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда. Побочные эффекты: выраженное кровотечение и реакции гиперчувствительности.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ УРОВЕНЬ цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

Дипиридамол (Курантил 25, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг и 75мг, 0,5% р–р пероральной суспензии и 5 мг/мл в ампулах по 2 мл) — производное пиримидопиримидина, вначале был предложен как коронарорасширяющее средство; позже была выявлена его способность угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время препарат применяется в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие связывают с ингибированием фосфодиэстеразы в тромбоцитах и повышением уровня цАМФ. Повышая уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, препарат вызывает сосудорасширяющий (артериодилатирующий) эффект. Помимо антиагрегационного действия, обладает антиадгезивным действием (тормозит адгезию тромбоцитов).

Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, при заболеваниях периферических артерий, венозных тромбозов, тромбоэмболии, для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения. Назначают внутрь 3–4 раза в день за 1 час до приема пищи.

Важно! При применении препарата возможны головная боль, головокружение, покраснение лица, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты, возможна кумуляция. Противопоказан при стенокардии напряжения из-за возможного возникновения "синдрома обкрадывания". При быстром в/в введении расширяет неизменные коронарные артерии, снижает давление в артериях и вызывает феномен "межкоронарного обкрадывания", которое проявляется нарушением кровообращения в миокарде.

Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг; таблетки пролонгированные 400 мг, 600 мг; концентрат для в/в, в/а введения 20 мг/мл) — производное ксантина, так же как дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca 2+ , снижается вязкость крови, она становится более текучей и улучшаются ее реологические свойства. Эритроциты становятся более гибкими и могут спокойно проходить через капилляры, улучшается микроциркуляция. Тромбоциты не склеиваются между собой, тормозится их агрегация, что повышает их устойчивость к деформации, подавляет тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Препарат обладает антиагрегантным, сосудорасширяющим, ангио– и кардиопротективным действием. Антиангинальный эффект (увеличение доставки кислорода к миокарду) обусловлен расширением коронарных артерий.

Применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, сосудистой патологии глаз, отосклерозе, посттромбическом синдроме, импотенции сосудистого генеза. Эффект действия данного препарата наступает спустя месяц.

Важно! Показан к применению при проблемах с кровообращением, а вот людям, которые перенесли инфаркт миокарда, он назначается только в крайних случаях!

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, регулярно в одно и то же время, желательно после еды!

В качестве побочных эффектов отмечают диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Возможно понижение артериального давления, приступы стенокардии, аритмия, тахикардия, аллергические реакции, першение в горле, ларингит, гриппоподобный синдром, заложенность носа, атония кишечника, обострение холецистита, кровотечения. Так же как дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Тиклопидин при стенокардии. Клопидогрель при стенокардии.

Тиклопидин (производное тиенопиридинов) тормозит агрегацию тромбоцитов и замедляет высвобождение ими факторов свертывания, предотвращая этим формирование тромбов в артериях. Являясь антагонистом АДФ, препарат тормозит активность поверхностных рецепторов для фибриногена на мембране тромбоцитов, уменьшает их способность связываться посредством фибриногена с другими активными тромбоцитами. Назначают также тиклопидин, чтобы предотвратить активацию тромбоцитов посредством торможения переноса АДФ на рецепторы поверхности тромбоцитов, или клопидогрель, который блокирует связывание АДФ с тромбоцитарными рецепторами и активацию комплекса GP IIb/IIIа. Тиклопидин снижает вязкость крови и время кровотечения.

При оральном приеме препарат всасывается быстро и почти полностью. Максимум концентрации в крови достигается к концу 2-го ч. Тиклопидин назначается по 250 мг 2 раза в сутки, его полупериод действия составляет 50 ч. После приема тиклопидина антиагрегационный эффект начинается только через 2 дня, а его максимум — через 4—6 дней и держится 72 ч после отмены. Это значит, что тиклопидин не может заменить клопидогрель при ОКС, поэтому его и не используют при лечении ИМ и ОКС. Тиклопидин можно назначать вместо клопидогреля больным после планового проведния коронарной ангиопластики или АКШ

Побочные эффекты тиклопидина гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения, аплазия костного мозга), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, кровоточивость Эти неблагоприятные эффекты появляются в первые три месяца приема препарата и обычно проходят после его отмены Поэтому необходим контроль морфологии крови — перед началом лечения, а затем раз в 2—3 недели, особенно в первые 2—3 месяца

Действие клопидогреля идентично таковому тиклопидина (но антитромботический эффект клопидогреля сильнее) и является результатом торможения агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ С первого дня использования клопидогреля наступает существенное снижение агрегации тромбоцитов После отмены препарата время кровотечения и агрегация тромбоцитов в течение 5 дней возвращаются к исходному уровню При оральном приеме клопидогрель быстро всасывается из ЖКТ На биодоступность этого ЛС могут существенно влиять принимаемые одновременно ингредиенты пищи

Клопидогрель применяют у всех больных минимально 30 дней (оптимально в течение 9—12 месяцев), особенно после ангиопластики или стентирования коронарных артерий Побочные действия клопидогреля повышенная склонность к кровотечениям из ЖКТ, реже — гематурия или кровотечения из операционных ран, кровоизлияния в мышечно-скелетную систему, глаза и органы дыхания. Противопоказания к назначению клопидогреля повышенная чувствительность к препарату, тяжелое нарушение функции печени, кормление грудью и имеющееся кровотечение из ЖКТ.

Антиагреганты назначают дополнительно всем больным со стабильной Ст (начиная с ФК2), без противопоказаний, пожизненно с целью уменьшения риска развития тромбоза коронарной артерии (и комбинированной сердечной смерти) Так, аспирин сочетают с клопидогрелем при эпизоде коронарной нестабильности (НСт) или перед/после имплантации стентов в коронарные артерии минимально в течение 12 месяцев Больным с перенесенным ИМ без повышения интервала ST назначают аспирин и клопидогрель по 75 мг в сутки в течение первого года после ИМ, если они не лечились инвазивно, или после имплантации стента

Резистентность к антитромбоцитарному лечению отмечается у 5-10% больных с ИБС (у них существенно повышен риск ИМ и инсульта) Несмотря на использование антиагрегантов, отмечается рост смертности от ССЗ Частично этот факт (снижение ответа или его отсутствие) указывает на то, что здесь определенную роль играет и резистентность к антитромбоцитарному лечению Это может касаться половины больных, принимающих аспирин с клопидогрелем Механизмы этой резистентности комплексные генетические, фармакологические, тромбоцитарные и метаболические Наличие резистентности к клопидогрелю и/или аспирину встречается часто у больных с инсулинрезистентностью, ожирением, СД, патологией печени Это касается, прежде всего, женщин и курящих мужчин

Не рекомендуется увеличивать дозу аспирина, так как клопидогрель не является ему альтернативой (наоборот, половина больных, резистентных к аспирину, также резистентны и к клопидогрелю). Это состояние связано с высоким риском неблагоприятных ССЗ. Иногда причиной такой резистентности может быть нерегулярный прием клопидогреля (из-за его высокой стоимости). В этом случае его можно заменить тиклопидином.

Никорандил активирует калиевые каналы, расширяет резистивные артерии коронарного русла, назначается по 10 мг 2 раза в сутки. Его добавление к одному из трех антиангинальных ЛС снижает на 17% риск коронарной смерти от ИМ.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лечение стенокардии

Если вам поставили диагноз ишемическая болезнь сердца, стенокардия, ваш врач обязательно назначит вам лечение – лекарственную терапию, которую порекомендует принимать постоянно, без перерывов. Зачем вам нужно регулярно принимать лекарства? И какие препараты используют для лечения стенокардии, в каких дозах?

Первое и самое важное при наличии стенокардии: предотвратить осложнения болезни (инфаркт миокарда, жизнеопасные нарушения сердечного ритма, развитие тяжелой сердечной недостаточность) и смерть, продлить вашу жизнь. Второе и не менее значимое: улучшить качество вашей жизни, сделать ее полноценной, устранить боль. Существует несколько основных групп лекарственных препаратов для лечения стенокардии. Давайте разберемся, как они действуют и почему врачи назначают их для лечения.

Лечение стенокардии: препараты и дозы

Лечение стенокардии подразумевает прием препаратов, таких как антиагрегаты, статины, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы, нитраты, цитопротекторы. Дозы назначаются врачом.

Антиагреганты

Антиагрегаты помогают предотвратить формирование сгустков крови (тромбов), уменьшают агрегацию (слипание) тромбоцитов – клеток крови, которые отвечают за формирование тромба. В список антиагрегантов входят: аспирин, кардиомагнил, тиенопиридины.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) – основной антиагрегант, его назначают всем пациентам, страдающим стенокардией (за исключением тех, кто его не переносит, например, аллергики с «аспириновой триадой»). Доза аспирина 75-150 мг ежедневно. Принимается однократно, через 20-30 мин. после еды. Как правило, во второй половине дня. Обратите внимание на невысокую дозу! В обычной таблетке аспирина 500 мг, такую дозу принимают как болеутоляющее и жаропонижающее средство уже более 100 лет! При стенокардии рекомендуют не более 1/4 таблетки. Такая доза позволяет эффективно предотвращать тромбозы и достаточно безопасна для желудка. При регулярном приеме аспирина (ацетилсалициловой кислоты) более высоких доз существует вероятность развития эрозий и язв желудка. Поскольку пациентам со стенокардией необходим в качестве лечения постоянный прием аспирина, были разработаны специальные, более безопасные, формы для длительного приема.

Кардиомагнил (аспирин + гидроокись магния) Кардиомагнил (аспирин + гидроокись магния) 75 и 150 мг. Гидроксид магния, входящий в состав таблетки, стимулирует образование в стенке желудка больного стенокардией специальных защитных веществ, препятствующих образованию язв и эрозий.

Аспирин в кишечно-растворимой оболочке (АспиринКардио 100 мг, ТромбоАсс 50 и 100 мг, КардиАСК 50 мг и т.д.). Специальная оболочка не позволяет таблетке растворяться в желудке, всасывание аспирина происходит в кишечнике. Важно: такие таблетки нужно принимать целиком, нельзя ломать и разжевывать (иначе вы повредите оболочку и защитный эффект пропадет)!

Тиенопиридины (клопидогрель, празугрель, тиклопидин)

Тиенопиридины (клопидогрель, празугрель, тиклопидин) – обладают очень выраженным антиагрегантным эффектом, в сотни раз более сильным, чем у аспирина. Назначение этих препаратов (как правило, совместно с аспирином) необходимо в случаях, когда риск тромбоза очень высок: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром («прединфарктные состояния»), острый инфаркт миокарда и операции на сосудах сердца (стентирование, аорто-коронарное шунтирование и т.д.). Тиенопиридины назначают в качестве лечения также тем пациентам, которые не могут принимать аспирин из-за непереносимости или противопоказаний.

Важно: Сообщить врачу, если у вас ранее была язва желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) или эрозивный гастрит, а также нестабильное АД с частыми кризами, подъемами выше 160-170/100 мм рт. ст. Эта информация поможет доктору сделать ваше лечение антиагрегантами безопасным. Доказано, что регулярный прием антиагрегантов позволяет снизить частоту инфарктов миокарда, инсультов и смерти пациентов со стенокардией до 23% (у каждых 23 человек из 100)! После операций коронарной ангиопластики и стентирования врачи рекомендуют совместный прием аспирина и клопидогреля на определенный срок (от месяца до нескольких лет).

Статины

Статины – антиатеросклеротические препараты, снижают уровень «плохого» холестерина крови (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды), повышают уровень «хорошего» холестерина (ЛПВП). При длительном приеме препарата в дозе, позволяющей контролировать холестерин на целевом уровне, – способны останавливать рост атеросклеротических бляшек и даже уменьшать их размеры. Целевые уровни холестерина зависят от распространенности атеросклероза в организме и сопутствующих заболеваний (например, сахарный диабет). Спросите у вашего врача, какие целевые уровни должны быть у вас и не реже 4-х раз в год контролируйте эффективность лечения (анализ крови на холестерин и липиды). Привыкания к статинам и развития зависимости нет, лечение статинами должно проводиться постоянно. Если вы самостоятельно прекратили прием, то уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному.

Статины способны снижать риск развития инфаркта миокарда и инсульта до 30-40% (у каждых 30-40 человек из 100), причем у диабетиков этот эффект более выражен! То, что статины спасают жизни, стало известно после проведения нескольких крупных исследований, в которых участвовали тысячи и десятки тысяч больных стенокардией, сахарным диабетом, периферическим атеросклерозом. Сегодня статины рекомендуют для лечения не только пациентам со стенокардией, но и людям без ИБС, с несколькими факторами риска, для профилактики атеросклероза, инфаркта и инсульта.

Как принимать статины

Принимают статины в вечернее время (перед сном). Есть препараты, которые можно принимать в любое время суток. Возможна тошнота, нарушения стула. Не рекомендуют назначение статинов лицам с активными заболеваниями печени, в период беременности и кормления грудью. Очень редкий нежелательный эффект – боли в мышцах. Если вы начали прием препарата и заметили болезненность во всех мышцах тела – обязательно сообщите вашему врачу, чтобы избежать нежелательных осложнений. Если вы плохо переносите статины или прием максимальной терапевтической дозы не позволяет добиться контроля уровня липидов, то возможно снижение дозы и присоединение ингибитора всасывания холестерина – эзетимиба. Также ваш врач может порекомендовать для лечения использование других гиполипидемических препаратов: фибратов, никотиновой кислоты замедленного высвобождения.

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы – уменьшают частоту сердечных сокращений (пульса), за счет этого снижается выполняемая сердцем работа и потребность сердечной мышцы (миокарда) в кислороде, улучшается кровоснабжение сердца, уменьшается число приступов стенокардии и увеличивается переносимость физических нагрузок. Бета-блокаторы предотвращают и лечат нарушения сердечного ритма (аритмии). Это особенно важно после перенесенного инфаркта миокарда, когда аритмия часто становится жизнеугрожающей. Регулярный прием бета-блокаторов позволяет предотвратить смерть больных, перенесших инфаркт, до 40% (у каждых 40 человек из 100!). Поэтому их рекомендуют назначать всем больным после инфаркта, при отсутствии противопоказаний. Бета-блокаторы нормализуют артериальное давление. У большинства больных стенокардия сочетается с артериальной гипертонией, в этом случае прием бета-блокатора «убивает двух зайцев» – лечим гипертонию и стенокардию одновременно. Некоторые бета-блокаторы доказали свою способность предотвращать развитие сердечной недостаточности. К ним относятся метапролола сукцинат (БеталокЗОК), бисопролол (Конкор), небивалол (Небилет), карведилол (Дилатренд). Этот эффект, так же, как и все вышеперечисленные, возможен только при регулярном длительном приеме препарата.

Как принимать бета-блокаторы

Принимают бета-блокатор ежедневно, в утренние часы (препараты пролонгированного действия, около 24 часов) или два раза в день (утром и вечером). Доза бета-блокатора подбирается индивидуально. Считается, что доза эффективна, если ваш пульс на фоне приема препарата в покое составляет 50-60 ударов в минуту. В этом случае проявляются все лечебные эффекты препарата. Не следует резко прекращать прием бета-блокатора – в первые дни рефлекторно ваш пульс может резко участиться и самочувствие ухудшится. У тех пациентов со стенокардией, которые принимают бета-блокатор для удержания правильного ритма и профилактики аритмии, после отмены могут возобновиться перебои в работе сердца. Нежелательные эффекты бета-блокаторов характерны в основном для некардиоселективных препаратов (например, снижение потенции), а у современных высококардиоселективных – проявляются редко, как правило, с увеличением дозы. Нежелательно назначение бета-блокаторов пациентам с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ), атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз).

Анагонисты кальция

Анагонисты кальция – способны расширять сосуды сердца, увеличивая поступление крови к сердечной мышце (миокарду), за счет этого уменьшается количество приступов стенокардии. Разделяют на три основные группы, имеющие характерные особенности. Препараты из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипин) могут назначаться вместе с бета-блокаторами, или вместо бета-блокаторов (при непереносимости или противопоказаниях к последним). Первые поколения (нифедипин) увеличивают частоту сердечных сокращений, поэтому таблетки короткого действия (нифедипин 10 мг) принимать при стенокардии запрещено. Существуют специальные пролонгированные формы (осмо-адалат, коринфар-ретард, нифекард), содержащие от 20 до 60 мг нифедипина. Третье поколение препаратов (амлодипин, фелодипин) практически не увеличивает частоту пульса и принимается один раз в сутки. Препараты из группы верапамила и дилтиазема снижают частоту сердечных сокращений, совместный прием с бета-блокаторами противопоказан из-за риска брадикардии и др. осложнений. Доказано, что регулярный прием антагонистов кальция способен снизить частоту инсультов.

Ингибиторы If-каналов (кораксан)

Ингибиторы If-каналов, единственным представителем на сегодняшний день является ивабрадин (кораксан). Препарат способен снижать частоту сердечных сокращений (пульса), за счет этого уменьшается число приступов стенокардии. В отличие от бета-блокаторов, этот ингибитор эффективен только при синусовом ритме, не влияет на нарушения сердечного ритма и артериальное давление, является симптоматическим препаратом (устраняет симптомы болезни). Влияние на прогноз пока не доказано (проводятся исследования). Ингибитор может назначаться вместо бета-блокаторов (при непереносимости или противопоказаниях к последним) или вместе с бета-блокаторами, для достижения целевого значения ЧСС (50-60 ударов в минуту).

Как принимать кораксан

Кораксан принимают по 2,5-5-7,5 мг 2 раза в день (утром и вечером). Не рекомендовано назначение ивабрадина, если: ЧСС в покое ниже 60 уд/мин (до начала лечения), выраженная артериальная гипотензия (сАД – ниже 90 мм рт.ст. и дАД – ниже 50 мм рт.ст.), имеет место тяжелая печеночная недостаточность, диагностирован синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада или АV блокада III степени, постоянная форма фибрилляции предсердий, хроническая сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации NYHA (еще недостаточно клинических данных), имплантирован искусственный водитель ритма.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) – при стенокардии назначаются для профилактики развития сердечной недостаточности. Поэтому дозы препаратов, как правило, ниже, чем при лечении гипертонии. Если после перенесённого ИМ у вас появились симптомы сердечной недостаточности или врачи выявили нарушение функции ЛЖ, добавление к терапии ИАПФ позволит существенно снизить риск смерти и вероятность повторного ИМ. Доказан эффект таких препаратов, как рамиприл, трандолаприл, зофеноприл, эналаприл. При плохой переносимости этих препаратов возможна замена на антагонисты рецепторов ангиотензина. ИАПФ могут назначаться при стенокардии и без инфаркта в анамнезе – доказана их способность замедлять прогрессирование атеросклероза. Доказан эффект препаратов рамиприл и периндоприл.

Нитраты

Нитраты – применяют для снятия ангинозной боли при стенокардии уже более 100 лет! Являются симптоматическими (обезболивающими) препаратами, не влияют на смертность и продолжительность жизни. Эффект нитратов заключается в кратковременном расширении сосудов, кровоснабжающих сердце. Существует множество форм выпуска нитратов, для различных ситуаций. Например – нитраты короткого действия, нитроглицерин в виде сублингвальных таблеток (под язык), спрей (Изокет, Нитроминт и т.д.) для быстрого снятия приступа стенокардии. Моментально снимают боль, действуют 10-15 минут. Используются не только для купирования уже возникшего приступа, но и для его предотвращения (например, перед началом физической нагрузки или в других ситуациях, в которых, по Вашему мнению, может развиться приступ стенокардии). Способны кратковременно резко снизить артериальное давление.

Правила использования нитроглицерина короткого действия:

Сядьте или прилягте.
Примите нитроглицерин (положите под язык таблетку или распылите препарат под языком).
Вы можете принять 1-3 дозы нитроглицерина, между дозами обязательно должен быть перерыв около 5 минут.
Сообщите окружающим, что у вас приступ, и вы плохо себя чувствуете.
Если боль не прекратилась через 15 минут, вызовите скорую помощь.

Нитраты умеренной продолжительности действия (нитросорбит, изосорбида мононитрат и динитрат 20 и 40 мг, т.д.) действуют несколько часов (до 6 ч) и применяются для профилактики приступов стенокардии. Как правило, такие формы нитратов назначаются 2-3 раза в день. Помните – если нитраты поступают в ваш организм непрерывно, то через несколько дней чувствительность ваших сосудов к нитроглицерину значительно снизится и препарат перестанет предотвращать приступы стенокардии. Поэтому при лечении нитратами средней длительности действия необходимы «безнитратные промежутки» до 6-8 часов. Ваш врач назначит вам прием препарата на утро и день (до 17.00), или на день и вечер, и т.д. Избежать развития толерантности к нитратам позволят нитраты пролонгированного действия (ретардные формы нитратов, 50 мг). Такие препараты принимаются один раз в сутки, действие продолжается до 10 часов, обеспечивая необходимые промежутки для восстановления чувствительности сосудов.

Помните: Нитраты длительного действия не могут являться основным методом лечения! Рекомендуется назначение нитратов только в том случае, если Вы принимаете основные группы препаратов в эффективной дозе, но у Вас сохраняются приступы стенокардии. Короткодействующие нитраты – используются по требованию. Прием нитратов сравнительно часто связан с появлением побочных эффектов (в первую очередь, головной боли), развитием привыкания (толерантности) к лекарству при регулярном приеме, возможностью возникновения синдрома «рикошета» при резком прекращении поступления препарата в организм.

Цитопротекторы

Цитопротекторы – защищают от гибели клетки сердечной мышцы во время эпизодов острой и хронической нехватки кислорода (ишемии), позволяя клеткам вырабатывать энергию для сокращения сердца с использованием меньшего количества кислорода. Доказательная база имеется по препарату триметазидин (Предуктал МВ). Препарат не имеет противопоказаний (за исключением индивидуальной непереносимости) и побочных эффектов.

Партнерство врача и пациента – залог успешного лечения стенокардии. Остались вопросы? Запишитесь на приём!

Антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной стенокардией

Григорий Павлович Арутюнов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Московского факультета ГОУ ВПО «РГМУ РосЗдрава», проректор по лечебной работе ГОУ ВПО «РГМУ РосЗдрава», Заслуженный врач РФ:

Это крайне важный момент. Мы должны твердо запомнить, что за восстановление кровотока, за его сохранность должен бороться не только хирург, но должен бороться терапевт в повседневном планировании лечения больных с ишемической болезнью сердца. Давайте посмотрим на основу основ методологии современной кардиологии.

Мы посмотрим на понимание континуума. Любой кардиолог и терапевт понимает, что существует непрерывная череда событий, исподволь развивающихся в сосуде каждого пациента: от молчаливого роста бляшки мы переходим к нестабильной бляшке.

Обратите внимание, что в момент перехода бляшки из одного состояния в другое на ней развивается тромб. Мы видим острый инфаркт миокарда, в ходе которого возможно развитие повторного инфаркта миокарда.

Опять в основе лежит изменение локального кровотока в периинфарктных зонах, что позволяет распространяться очагу некроза, осуществлять его экспансию. На терминальных стадиях, когда развивается тяжелая недостаточность кровообращения, нарушение периферического кровообращения за счет повышенной агрегации тромбоцитов, за счет развития тромбоза, резко ухудшается прогноз.

Если мы наслоим на основу основ методологии современной кардиологии, на атеросклеротический континуум понятие тромбообразования, думаю, вы согласитесь со мной, что борьба за текучесть крови, за сохранность просвета сосуда становится определяющим событием.

Давайте посмотрим на основополагающие препараты, которые с точки зрения мировой кардиологии являются основой сохранения жизни наших пациентов. Обратите внимание, что в темном квадрате нарисовано четыре класса препаратов, которые регламентируют, по-настоящему влияют на снижение вероятности летального исхода у больных.

Это ацетилсалициловая кислота и клопидогрел. Это статины и обязательно с титрацией дозы до получения целевого уровня холестерина. Это бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. Я позволю сегодня привлечь ваше внимание к вопросу аспирина, клопидогреля как к основе препаратов, которые влияют текучесть крови, на агрегацию.

Давайте посмотрим, как развивается атеросклеротическая бляшка. Вот один из вариантов развития бляшки. Бляшка растет в просвет сосуда. Вы очень хорошо видите, как с возрастом пациента увеличивается ее размер. Она может рано или поздно треснуть, надорваться или даже не разрушиться полностью, но на ней будет вырастать тромб.

Существует и другая форма роста бляшки. Бляшка растет в сосудистую стенку. Парадокс заключается в том, что и эта бляшка может разорваться или надорваться. Эндотелий над ней точно так же может быть поврежден, что приведет к тромбообразованию.

Давайте посмотрим на современнее воззрения на атеросклеротическую бляшку.

Вы очень хорошо видите, что бляшка – это всегда кольцо (оно сейчас освещено желтым на ваших экранах). Бляшка не прорывается. Стрелка показывает, где находится внутрикоронарный ультразвуковой датчик. Естественно представить себе, что на всем таком длинном протяжении атеросклеротической бляшки, на ее странной пространственной форме вероятность надрыва бляшки становится очевидной и высоковероятной.

Простой надрыв, а не разрушение, всегда приведет к изменению ее свойств. Начнется прилипание тромбоцитов, а на прилипшие тромбоциты начнут выпадать нити фибрина, на которые будут садиться другие формные элементы крови. Вот так вырастает тромб в просвете сосуда. В основе лежала ненормальная агрегация тромбоцитов, повышенная агрегация тромбоцитов и запущенный ими патологический процесс.

Нам очень важно представить нижнюю часть этого слайда, где написано «тромб».

Когда тромб образовался, тогда помогут только тромболитики. Когда образовалась сеть из фибриновых нитей, в которой запутались формные элементы крови, помогут только тромболитики. Терапевт должен очень четко представить себе все этапы этого процесса. Нам надо вмешаться на ранних этапах.

Очень трудно растворить вот такую сеть. Посмотрите, это плотная сеть, в которой сидят формные элементы крови. Очень сложно растворить ее. Гораздо проще вмешаться на более ранних этапах. Давайте посмотрим, какие препараты антитромботической терапии мы можем сегодня задействовать.

Первая группа – это все, что влияет на адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Вторая группа – это то, что инактивирует тромбин.
Третья группа – это витамин-К зависимые факторы свертывания.
Четвертая группа – это то, что разрушает сформировавшийся тромб (тромболитики).

Давайте посмотрим на первый этап, где терапевт должен работать в своем ежедневном режиме. Это три возможных направления блокады агрегации тромбоцитов.

Первая (самая распространенная в мире). Это воздействие на индукторы агрегации тромбоцитов и их рецепторы. Второе (больше теоретическое – трудно применяемое или вообще не применяемое в повседневной практике) – воздействие на системы вторичных мессенджеров (на те соединения, которые передают сигнал с поверхности тромбоцита внутрь клетки). Наконец, новый, к сожалению, еще не зарекомендовавший себя так, как мы бы хотели (во всяком случае, в повседневной практике), класс: воздействие на гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa.

Второй класс не применяется не потому, что он мало изучен, а потому, что хорошо известно: представители второго класса не применяются в качестве дезагрегантов, так как они неспецифичны только для тромбоцита. Они могут вызвать резчайшую вазодилатацию и снижение артериального давления, что резко ухудшит прогноз больного с ишемической болезнью сердца.

Препараты первого направления, которые будут влиять на восприятие рецептором тромбоцита сигнала к агрегации и к прилипанию к сосудистой стенке были открыты очень давно – 112 лет тому назад. Это Гофман, открывший препарат, который он назвал аспирин. Примерно через 70 лет было установлено совершенно новое воздействие аспирина (не противовоспалительное, а помимо противовоспалительного): способность влиять на агрегацию тромбоцитов.

Примерно в тот же период устанавливается, что существенно меньшая доза, чем предполагалось раньше, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Наконец, самое главное открытие – воздействие на циклооксигеназу, которая была открыта 40 лет назад. Это необратимое воздействие. Это очень важно запомнить!

Терапевт должен представить, что любые изменения эндотелия приведут к тому, что тромбоциты начнут прилипать. К сожалению, прилипшие тромбоциты повлекут за собой появление конгломератов. Это агрегация тромбоцитов. Там начнется выпадение нитей фибрина. Это уже будет необратимым процессом.

Нам надо вмешаться (в левой части этого слайда) там, где еще можно приостановить патологический процесс. Мы с вами твердо знаем, что ацетилсалициловая кислота повлияет на уровень тромбоксана 2. Это очень важный вопрос. Надо только вспомнить, а АСК достигнет своего эффекта в течение первых 60-ти минут после приема препарата. Это крайне важная деталь, к которой мы еще раз обратимся, когда будем говорить о комбинированной терапии.

Но важно помнить и второй момент. Один прием АСК сохраняет свое воздействие в течение 11-ти дней. Это время, которое живет клетка тромбоцита. Тромбоциты – безъядерные клетки (мы знаем совершенно точно), а раз это так, они лишены способности синтезировать свои собственные белки. Это будет означать, что один прием будет оказывать эффект в течение 7-10-ти дней. Это крайне важный момент.

Итак, если препарат, период полувыведения которого 20 минут, оказывает действие на протяжении последующих 7-10 дней, он, бесспорно, крайне важен в нашей повседневной практике. Очень важно обратить внимание, что его эффект начинается незамедлительно.

Что мы знаем сегодня? Самое главное (выделено желтым цветом) – не надо гнаться за большими дозами. Доза 75-150 миллиграмм оказывает достаточно эффективное воздействие на агрегацию и адгезию тромбоцитов. Это доказано во всех крупных исследованиях.

Посмотрите: просто применение АСК на 23% снижает вероятность летального исхода от инфаркта миокарда. Практически на 50% – развитие нового нефатального инфаркта миокарда. Примерно на те же 50% – развитие ишемического инсульта. Во всех крупных исследованиях аспирин доказал свой эффект.

Какие еще классы существуют, помимо аспирина?

Это тиклопидины. В чем проблема тиклопидинов? Во-первых, мы не очень знаем до конца, как они действуют. Отмечено очень существенное побочное воздействие этого препарата. Это влияние на развитие нейтропении и, к сожалению, резкого снижения количества тромбоцитов.

Любое назначение тиклопидина подразумевает со стороны терапевта обязательность контроля клинического анализа крови. Терапевт должен интерпретировать эти цифры и понимать, что происходит или не происходит в организме пациента. Когда мы осознали, что у тиклопидина, хорошего препарата, есть огромное количество побочных эффектов, было обращено внимание на особый класс – на препараты клопидогрел.

Посмотрите на нижнюю часть слайда.

Мы знаем, что его пик действия наступит на 4-7 день. Если у аспирина – в течение первого часа, то клопидогрел – 4-7 день. Мы можем подумать о их возможной комбинации, но мы знаем и другое очень важное событие: клопидогрел в 2-4 раза меньше дает каких-либо побочных эффектов, чем тиклопидин. Это делает его очень привлекательным.

Терапевту важно понять, что к нему обращаются люди, имеющие огромную коморбидность. Это люди, которые уже перенесли инфаркт миокарда, люди с недостаточностью кровообращения и мультифокальным атеросклеротическим процессом. Терапевту очень важно посмотреть на нижние конечности, волосяной покров, посмотреть, какая пульсация на нижних конечностях, испытывает ли пациент чувство холода в ноге, потому что это одно из проявлений атеросклероза бедренных артерий.

Такие больные с высокой коморбидностью. Были взяты исследования CAPRIE. У этих больных решили посмотреть, поможет ли клопидогрел людям, которые перенесли инфаркт миокарда, предотвратить развитие новых инфарктов миокарда. Огромное исследование: 19 тысяч пациентов. Они все получали клопидогрел. Примерно два года наблюдали за судьбой этих пациентов.

Вот что удалось установить. Риск инфаркта миокарда снижается на 3,7%. Это очень важное событие. Ишемический инсульт – примерно на 7%. Но вот поражение артерий нижних конечностей – на 23,8%. В целом по группе – примерно на 9%. Мы достигаем плюса, и это огромное событие. Мы получили препарат с меньшим количеством побочных эффектов, с меньшим количеством проявлений гастропатии у пациентов, которые его принимают, но с выраженным воздействием на мультифокальный атеросклероз.

Нам очень важно обратить внимание, что мы начинаем разговаривать про особую форму клопидогреля. Она называется лопирел. Клопидогрелей существует много в различных дженерических модификациях. Почему мы говорим о лопиреле, как об особом препарате? Я хочу ввести в эту проблему.

Лопирел – это s или синистра, или левовращающий изомер. История левовращающих изомеров восходит своими корнями к Луи Пастеру. Пастер впервые обратил внимание, что в уксусной кислоте существует два класса кристаллов, которые вращают луч света в разные стороны – лево- и правовращающие. Он разделил их на два класса и даже не придал этому большого значения.

Но в последующем было обнаружено, что левовращающие изомеры обладают совершенно другой медицинской активностью.

Давайте посмотрим пример хинидина.

Хинидин – есть левовращающие и правовращающие изомеры. Хорошо известно, что правовращающие изомеры обладают особым противовоспалительным действием, а левовращающие изомеры не обладают таким действием. Выраженный препарат, который применяют в лечении малярии. Левовращающие и правовращающие изомеры – особые препараты, в которых существует смесь лево- и правовращающих изомеров (рацемические смеси).

Обычно клопидогрел – это рацемическая смесь, а лопирел – это левовращающий изомер. Мы сейчас говорим о клопидогреле. В этом исследовании мы получили еще одну очень важную вещь – снижение поражений периферический артерий на 23,8%. Поскольку атеросклероз абсолютно одинаковый во всех крупных артериях, это означает, что препарат действует во всех проявлениях атеросклеротического процесса.

Очень важно посмотреть на четвертую строчку.

Там написано: 30-тидневная смерть при инфаркте миокарда. Вы видите – значимое снижение смертей на 9-м месяце и на 30-й день, когда больной еще находится в кардиологическом отделении. Это говорит, что применение клопидогреля оказалось эффективным и в остром состоянии (девятый месяц – это ситуация, когда пациент попадает в поликлинику) и на отдаленных этапах.

Иными словами, клопидогрел становится препаратом, который равно зарекомендовал себя в остром состоянии в блоках интенсивной терапии и зарекомендовал себя на последующих этапах лечения.

Что касается третьего класса препаратов – IIa/IIIb-рецепторов – это рецепторы, которые ловят нити фибрина, запускают дальнейшее образование тромба. Они мало себя зарекомендовали в повседневной хронической терапии. Они остались для применения у операционных больных.

Как сегодня стоит вопрос – как, в каких ситуациях применять клопидогрел, как препарат, наиболее интересный для нашего восприятия этого аспекта медицины?

Первое. Если больной в неотложном состоянии: нагрузочная доза – 300 мг. Вместе с ацетилсалициловой кислотой последующая доза – 75 мг один раз в сутки. Если больной переведен из блока интенсивной терапии в кардиологическое отделение – обычная доза 75 мг ежедневно в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Я прошу вас обратить на это внимание.

Ацетилсалициловая кислота дает эффект через час. Клопидогрел – на 4-7 сутки достигает своего максимума. Таким образом, вы перекрываете весь период, когда начинаете комбинировать эти препараты. Вне стационара, в поликлинике – 75 мг один раз в сутки (вместе с ацетилсалициловой кислотой).

Важно обратить внимание на мнение экспертов. Клопидогрел одинаково эффективен при подъеме сегмента ST, когда вы даже планируете тромболитическую терапию, и у больных, которые перенесли инфаркт миокарда.

Мы еще раз вернемся к левовращающему изомеру. Лопирел – это левовращающий изомер. Я уже говорил, что левовращающие, правовращающие изомеры разнятся. Очень важно обратить внимание, что это совершенно другая форма. Там практически 100% левовращающего изомера. Левовращающий изомер, обладая примерно такими же свойствами, как и рацемическая смесь, имеет абсолютную биологическую эквивалентность и обладает, что очень важно, терапевтической эквивалентностью.

Терапевтическая эквивалентность подразумевает, что применение препарата немножко другой дженерической формы окажет такое же влияние на конечные точки, которые изучались на другом препарате. Мы видим абсолютную доказанность. Левовращающий изомер – лопирел – оказался очень эффективным в лечении больных с подъемом сегмента ST, без подъема сегмента ST, у больных с хроническими формами на амбулаторном этапе лечения наших пациентов.

Очень важно обратить внимание на исследование, которое называется CURE. В этом исследовании исследовали пациентов, которые обладали высокой коморбидностью. Посмотрели, насколько мы можем снизить после того, как уже было проведено чрескожное вмешательство на коронарную артерию, риск инфаркта миокарда.

Посмотрите, ведь это пациенты поликлинического уровня. Каждый третий больной, который находился на этой терапии, не переносит повторный инфаркт миокарда. Это очень важная для нас находка. Мы с вами сегодня говорим о комбинации двух препаратов – ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, когда мы хотим добиться большего эффекта. Это добавляет примерно 9-10% к той эффективности, которую мы даем на нашей повседневной терапии.

Я могу только призвать терапевтов, чтобы они были более агрессивны в воздействии на текучесть крови, на вероятность образования новых тромбов, на снижение этой вероятности! Это, бесспорно, повысит качество жизни и продлит жизнь наших пациентов.

Благодарю вас за внимание.

Нерешенные вопросы применения клопидогрела при обострении ишемической болезни сердца

Антитромбоцитарные препараты широко применяются в современной кардиологии и кардиохирургии. Их эффективность первоначально была доказана в отношении ацетилсалициловой кислоты (АСК).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемия, сердце, инфаркт, переливание, тромбоциты, клопидогрел, Эгитромб

Таблица. Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у пациентов с нестабильной стенокардией до лечения и на фоне комбинированной терапии (M ± m)

К моменту появления клопидогрела было установлено, что АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта и сердечно-сосудистой смерти примерно на 22%. Это явилось основанием рекомендовать ее прием для вторичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и с середины 1990-х годов АСК входит практически во все рекомендации по профилактике и лечению клинических проявлений атеротромбоза в качестве обязательного препарата.

Клопидогрел – неактивное пролекарство из группы тиенопиридинов. Механизм его действия связан с селективной блокадой АДФ-опосредованной агрегации тромбоцитов. При приеме per os препарат быстро всасывается и превращается в печени в активный метаболит – SR 26334, который необратимо модифицирует АДФ-рецептор P2Y12 и уменьшает число АДФ-связывающих мест на мембране тромбоцита. Период полужизни метаболита SR 26334 составляет 8 часов. Быстрота наступления эффекта зависит от длительности приема препарата и его дозы. Однократный прием 300 мг препарата per os позволяет достичь максимального эффекта через 2 часа, стабильный уровень блокады АДФ-рецепторов P2Y12 сохраняется на протяжении 48 часов. На фоне приема суточной дозы в 75 мг максимальный эффект достигается через 4-7 суток. После отмены препарата функция тромбоцитов полностью восстанавливается примерно через неделю, после полной смены популяции тромбоцитов.

Впервые возможность самостоятельного применения клопидогрела в качестве эффективного антитромбоцитарного препарата была доказана в крупномасштабном исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), в которое было включено 19185 больных с высоким риском развития атеротромботических эпизодов. При сравнении клопидогрела (75 мг) и АСК (325 мг) было установлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или страдающих перемежающейся хромотой, клопидогрел характеризуется даже большей эффективностью, чем АСК.

После получения результатов исследования CAPRIE стало очевидным, что появился еще один эффективный антиагрегант для приема per os с принципиально иным механизмом действия, что послужило обоснованием для проведения следующего исследования с целью оценки эффективности одновременного назначения аспирина и клопидогрела у больных с показаниями к антитромбоцитарной терапии. Первые доказательства преимуществ комбинации АСК с клопидогрелом против монотерапии АСК были получены в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) у 12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ (ОКС бп ST).

Результаты исследования продемонстрировали, что на фоне комбинированной антитромбоци-тарной терапии частота смерти, инфаркта и ишемического инсульта была на 20% ниже, чем на фоне монотерапии АСК. Нагрузочная доза клопидогрела в этом исследовании составляла 300 мг, что позволило ускорить действие препарата, при этом различия в сравниваемых группах начинали проявляться уже через два часа после начала терапии и сохранялись на протяжении 12 месяцев наблюдения. Результаты исследования CURE оказались столь убедительными, что явились основанием для включения комбинации АСК и клопидогрела в рекомендации по лечению больных ОКС бп ST.

Статистическая обработка полученных результатов позволила сделать вывод, что назначение клопидогрела у 1000 больных в течение 9 месяцев предотвращает 28 сердечно-сосудистых событий, но ценой развития трех угрожа-ющих жизни кровотечений и трех переливаний крови. Однако анализ больших геморрагических осложнений в исследовании CURE позволил выявить прямую зависимость между частотой геморрагических осложнений и дозой АСК: при превышении дозы в 100 мг/сут. частота геморрагий достоверно возрастала. Следовательно, при длительном приеме комбинации клопидогрела и АСК оптимальная доза последнего не должна превышать 100 мг/сут (в среднем от 75 до100 мг). Клопидогрел следует назначить вместе с аспирином немедленно после установления диагноза, используя в первый день нагрузочную дозу в 300 мг, а затем по 75 мг ежедневно в течение 9-12 месяцев.

Достоверные преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии были доказаны и для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в под-исследовании CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events – Percutaneous Coronary Intervention), результаты которого показали снижение частоты как первичных (смерть, инфаркт, реваскуляризация миокарда в течение первых 30 суток), так и вторичных исходов (суммарная частота смерти и инфаркта миокарда за 400 суток наблюдения) в группе больных, получавших комбинацию АСК и клопидогрела.

Преимущества пролонгированной терапии клопидогрелом после ЧКВ, полученные у больных с ОКС, послужили основанием для организации нового крупномасштабного исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation trial), целью которого было изучение эффективности 12-месячной терапии клопидогрелом 75 мг/сут. в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии, включающей АСК у пациентов, перенесших ЧКВ. По результатам исследования CREDO было установлено снижение риска развития смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 27% на фоне длительного применения клопидогрела у данного контингента больных. Было также установлено, что нагрузочную дозу (300 мг) следует назначать не менее чем за 6 часов перед вмешательством, так как более поздний ее прием не оказывает достоверного влияния на конечные точки. При необходимости проведения ЧКВ ранее 6 часов от начала терапии целесообразно увеличить нагрузочную дозу до 600 мг. В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности/безопасности и более высоких нагрузочных доз клопидогрела – 900 мг и 1200 мг.

На основании результатов вышеназванных исследований прием комбинации АСК и клопидогрела в течение 12 месяцев стал стандартом лечения у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий (8).

Клопидогрел относится к числу наиболее изученных и до сих пор изучаемых антитромбоцитарных препаратов, и в настоящее время проводится несколько крупномасштабных исследований. Возможно, что их результаты в будущем расширят показания к его применению.

По мере накопления опыта использования клопидогрела было установлено, что, несмотря на его высокую антитромбоцитарную эффективность, у некоторых людей ответ на проводимое лечение может значительно варьировать. Большинство реагирует «стандартно», но есть пациенты как с повышенной, так и с пониженной реакцией. Обычно низкий ответ на терапию преодолевается увеличением дозы. Однако такая тактика не применима к антитромботическим препаратам, так как значительно увеличивает риск развития кровотечений.

Ситуация осложняется тем, что отсутствуют стандартные общепризнанные методы оценки реактивности тромбоцитов и соответствующие пороговые величины их активности, вследствие чего в Руководстве Европейского общества кардиологов (2007) по лечению ОКС бп ST указано: «Рутинная оценка ингибирования агрегации тромбоцитов у больных, получающих терапию АСК и/или клопидогрелом не рекомендована (IIb-С)».

Существует точка зрения, что во многих случаях причиной «резистентности» к клопидогрелу является низкая приверженность к лечению (15). Однако истинная устойчивость к антитромбоцитарным агентам, в том числе и к клопидогрелу, безусловно, существует, и поиски ее причин продолжаются. В настоящее время уже ясно, что к ним относятся полиморфизмы генов тех ферментов, под воздействием которых происходит активация клопидогрела в организме человека. В генах, кодирующих изоформы ферментов CYP системы цитохрома Р450, которые участвуют в активации клопидогрела, обнаружено несколько функциональных полиморфизмов (3А4/5, 2С19, 2В6 и 1А2). Исследования, проведенные к настоящему времени, показали, что основным генотипом, определяющим фармакодинамическую реакцию на клопидогрел, является CYP2C19. Существуют довольно часто встречающиеся варианты этого гена, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Полиморфизм, способствующий утрате функции фермента, обозначается как CYP2C19*2 (5, 6).

Установлено, что генетический вариант CYP2C19*2 ассоциируется с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов и более высокой частотой основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, включая тромбоз стента (Mega J.L. et al., 2009); является основным детерминантом прогноза у молодых пациентов, получающих лечение клопидогрелом после инфаркта миокарда (18); достоверно ассоциируется с повышенным риском тромбоза стентов коронарных артерий (Sibbing D. et al., 2009).

Абсорбция клопидогрела регулируется аллельным вариантом АВСВ1, его метаболическая активация – CYP3A и CYP2C19, биологическая активность – P2RY12 и ITGB3. Сердечно-сосудистые исходы были хуже у носителей ТТ и СТ генотипа АВСВ1 (18), однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Некоторые эксперты считают, что наличие вклада генотипа в снижение реакции тромбоцитов на принимаемый клопидогрел оправдывает внедрение в практику генетических тестов для определения генотипа пациентов. Согласно мнению других, достаточные основания для проведения терапии на основании таких тестов отсутствуют. Следует учитывать, что пока нет никаких убедительных данных о результатах терапии, основанной на установлении генотипа, и для выяснения эффективности лечения, основанного на определении генотипа CYP2C19, требуются рандомизированные проспективные клинические исследования.

Другой причиной недостаточной эффективности клопидогрела может быть его взаимодействие с другими лекарственными препаратами, принимаемыми одновременно.

Так, в ноябре 2000 года на ежегодной конференции Американской Ассоциации Сердца были озвучены результаты исследования, впервые поставившего под сомнение целесообразность одновременного назначения аторвастатина и клопидогрела (9, 10). Согласно полученным результатам, аторвастатин, в отличие от правастатина, снижал антитромбоцитарную активность клопидогрела, при этом присутствовал четкий дозозависимый эффект. Ответственными за это признали особенности метаболизма названных выше препаратов: клопидогрел, как и аторвастатин, метаболизируется с помощью фермента CYP3A4. Чуть позже эта гипотеза получила дальнейшее экспериментальное подтверждение (3, 12).

В связи с особой значимостью препаратов этих групп в современной кардиологии подобные неожиданные результаты получили широкий резонанс в медицинской литературе. В первом клиническом исследовании PRONTO (Plavix Reduction Of New Thrombus Occurrence), где изучалось влияние аторвастатина на антитромбоцитарную активность клопидогрела у 100 пациентов, подвергнутых коронарному стентированию, полученные ранее экспериментальные данные не нашли подтверждения (16). При этом около 20% пациентов не достигли адекватного антитромбоцитарного эффекта на фоне приема клопидогрела независимо от того, принимали они статины или нет.

Несколько позднее были опубликованы результаты ретроспективного анализа многоцентрового регистра MITRA-PLUS (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction) (19) и исследования CREDO (14), которые показали, что антитромбоцитарный эффект клопидогрела достоверно не отличался у пациентов, принимавших статины различных групп, а частота неблагоприятных событий в течение одного года для аторвастатина и правастатина оказалась одинаковой. Таким образом, в ходе ретроспективного анализа многоцентровых исследований гипотеза снижения антитромбоцитарного действия клопидогрела при одновременном применении аторвастатина не получила поддержки. Более того, вероятность развития неблагоприятных событий у пациентов с ОКС, получавших одновременно оба препарата, оказалась достоверно ниже.

Следующим этапом дискуссии стала научная сессия Американской Ассоциации Сердца в 2003 году, где были представлены доклады, опровергавшие данные о снижении антитромбоцитарного эффекта клопидогрела на фоне приема статинов (11, 13, 17). И наконец, в 2004 году был проведен ретроспективный анализ результатов исследования PROVE IT-TIMI 22 (2), показавший отсутствие различий в частоте неблагоприятных событий (смерти, инфаркта миокарда, инсульта и документированной нестабильной стенокардии, потребовавшей госпитализации) в группах стандартной терапии правастатином и интенсивной терапии аторвастатином по истечении двух лет с момента начала исследования.

Таким образом, теоретически можно предположить, что из-за схожего метаболизма липофильные статины могут повлиять на какие-то параметры антитромбоцитарной активности клопидогрела, однако имеющиеся на сегодня данные целого ряда проспективных, ретроспективных и экспериментальных исследований позволяют расценивать результат такого взаимовлияния как незначительный.

Таким образом, практическое значение влияния приема ИПН на эффективность антитромбоцитарного действия клопидогрела до сих пор остается не выясненным, и, возможно, указанные выше позиции будут изменены по мере накопления новых доказательств.

Из факторов, ограничивающих использование клопидогрела, следует отметить стоимость препарата, существенно превышающую стоимость АСК. Однако в настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке появились несколько дженериков клопидогрела, некоторые из них показали сопоставимую с оригинальным препаратом эффективность при ощутимо меньшей цене.

На базе Самарского клинического кардиологического диспансера (СОККД) было проведено исследование, целью которого была оценка эффективности антитромбоцитарного действия дженерического клопидогрела (Эгитромб, фармацевтическая компания «Эгис») у пациентов с нестабильной стенокардией в сравнении с оригинальным препаратом. Параметры активности кровяных пластинок определялись с использованием морфофункционального метода оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов (20), в основе которого лежит немедленная фиксация венозной крови раствором антикоагулянта с последующим микроскопическим исследованием кровяных пластинок под фазовоконтрастным микроскопом (увеличение 1200).

В сосудистом русле при отсутствии патологических активирующих влияний подавляющее большинство тромбоцитов интактны, имеют характерную дискоидную форму и практически гладкую поверхность. При воздействии факторов активации происходит изменение формы тромбоцитов, отражающее процессы их внутренней ультраструктурной и биохимической перестройки. При этом развивается типичная последовательность изменений: от формы интактного тромбоцита – дискоцита (Д) к активированным клеткам – дискоэхиноциту (ДЭ), т.е. дискоциту, у которого на поверхности появляются отростки, далее к сфероциту (С), имеющему форму шара, и сфероэхиноциту (СЭ), у которого не только форма становится сферичной, но и возрастает число отростков.

Метод морфофункциональной оценки повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов позволяет не только дифференцировать различную активность кровяных пластинок, но и определять относительное количество малых и больших агрегатов (МА и БА), а также число тромбоцитов, вовлеченных в них (ТрА). Данный метод оказался наиболее чувствительным для диагностики гиперкоагуляционного состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза в патологических условиях и оценки адекватности проводимой дезагрегантной терапии (21, 22).

В исследование было включено 60 больных, поступивших на лечение в СОККД с нестабильной стенокардией. Среди сопутствующей патологии чаще всего встречались артериальная гипертензия (83,3%) и сахарный диабет (13,3%). Выявлены следующие факторы риска: курение (50%), ожирение (26,6%), малоподвижный образ жизни (36,7%).

Параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов оценивались дважды. Первый раз – при поступлении, на фоне начальной комбинированной антитромбоцитарной терапии с использованием АСК 250-325 мг и клопидогрела 300 мг, после чего пациенты были рандомизированы на две группы по 30 человек в каждой. Больные I группы (21 мужчина и 9 женщин, средний возраст 53,8 ± 3,15 лет) получали комбинированную антитромбоцитарную терапию АСК (75 мг/сут.) и дженериком Эгитромб (75 мг/сут.). Пациенты II группы (19 мужчин и 11 женщин, средний возраст 51,2 ± 4,26 лет) в дополнение к АСК (75 мг/сут) принимали оригинальный клопидогрел (75 мг/сут). Повторное изучение параметров внутрисосудистой активности тромбоцитов проводилось через 7 суток после рандомизации (на фоне приема АСК 75 мг и клопидогрела 75 мг, а также эноксапарина, b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, статинов в рекомендованных дозах).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением t-критерия Стьюдента.

Согласно результатам исследования, при поступлении у пациентов с нестабильной стенокардией, несмотря на начальную комбинированную антитромбоцитарную терапию, отмечено выраженное повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов и их способности к образованию агрегатов. Через неделю после начала комбинированной антитромбоцитарной терапии отмечено достоверное снижение всех показателей, характеризующих внутрисосудистую активность тромбоцитов (см. таблицу), за исключением снижения сфероэхиноцитов (на фоне терапии оригинальным клопидогрелом).

При сопоставлении эффективности антитромбоцитарной активности дженерикового и оригинального препаратов отмечена более выраженная эффективность дженерика в отношении снижения доли сфероцитов, а также общего числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, и числа малых агрегатов, что позволяет сделать заключение о хорошей (in vitro) эффективности дженерического препарата Эгитромб у пациентов с нестабильной стенокардией.

Таким образом, клопидогрел является чрезвычайно востребованным в современной кардиологии препаратом, польза от применения которого на настоящее время доказана большим количеством клинических исследований и не вызывает сомнения. Некоторые аспекты генетически обусловленного метаболизма препарата и его лекарственного взаимодействия с ИПН еще не до конца разрешены, что, однако, не влияет значимо на его антитромбоцитарную эффективность. Появление дженериков (Эгитромб), сопоставимых по активности действия с оригинальным препаратом, обеспечивает широкую доступность клопидогрела для пациентов кардиологического и кардиохирургического профиля.

Авторы заявляют о проведении исследования в рамках плановой научной работы и об отсутствии спонсорства со стороны фармацевтических компаний.

Читайте также: