Верапамил и дилтиазем в лечении гипертензии. Эффективность антагонистов кальция

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Медикаментозное лечение артериальной гипертонии (АГ) способно значительно снизить риск осложнений этого заболевания и продлить жизнь больных. Необходимым условием эффективности такой терапии является снижение АД до нормальных значений. Дигидропиридиновые антагонисты кальция и нифедипин, в частности, являются эффективными гипотензивными препаратами, их применение возможно тогда, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, поэтому нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами "выбора".

Современные антагонисты кальция пролонгированного действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с лекарственными формами короткого действия и могут использоваться для длительного лечения АГ. Совместное применение дигидропиридиновых антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов дает более выраженный гипотензивный эффект, чем назначение каждого из этих препаратов в отдельности, а также значительно уменьшает вероятность появления побочных и нежелательных эффектов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, терапия, нифедипин, бета-адреноблокаторы.

Артериальная гипертония (АГ) является самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, а ее осложнения, прежде всего - мозговой инсульт и инфаркт миокарда, вносят значительный вклад в структуру общей смертности. В настоящее время является абсолютно доказанным, что адекватное лечение АГ способно значительно снизить вероятность этих осложнений [1] и соответственно существенно улучшить прогноз жизни больных. К сожалению, АГ очень часто остается нераспознанной, еще чаще больные, с уже выявленной АГ, не получают полноценного лечения. Так, С.А. Шальнова и др. продемонстрировали на репрезентативной выборке больных, что адекватное лечение по поводу АГ получают в России лишь 5,7% мужчин и 17,5% женщин [2].

Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений. Так, в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было четко продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД под влиянием медикаментозной терапии (в среднем, до 82,6 мм рт.ст.) приводит к существенному снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений [1]. Это исследование показало также, что более выраженное снижение диастолического АД дает такой же эффект (как и его снижение до 82,6 мм рт.ст.) и при этом не несет в себе риска неблагоприятных явлений.

Для достижения значительного и стойкого снижения АД нередко недостаточно назначения только одного гипотензивного препарата и требуется использовать комбинации различных гипотензивных препаратов.

Особенности антагонистов кальция как гипотензивных препаратов

Антагонисты кальция являются одной из основных групп гипотензивных препаратов. Для лечения АГ их стали использовать с середины 70-х гг. Их эффективность оказалась настолько высокой, что с начала 90-х гг. они заняли первое место по частоте назначения среди всех гипотензивных препаратов.

Значительная роль антагонистов кальция в лечении АГ диктуется еще и тем, что эти препараты не вызывают побочных действий, характерных для гипотензивных препаратов других групп. Так, антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений, характерных для диуретиков и бета-адреноблокаторов. При их назначении никогда не возникает кашель (как при назначении ингибиторов АПФ). Следует упомянуть и о том, что антагонисты кальция - практически единственная группа препаратов, для которых доказано положительное влияние на течение атеросклеротического процесса. Так, в исследовании INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) было продемонстрировано, что длительный прием нифедипина (в течение 6 лет) в средней дозе 60 мг в сутки приводил к уменьшению вероятности образования новых стенозов в коронарных артериях на 30% [3].

Следует напомнить, что антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов. Они делятся на две большие группы - дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин и другие похожие на него препараты) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Фармакологические свойства этих групп довольно значительно различаются.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, они являются фактически периферическими вазодилататорами. Они в терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда и поэтому не вызывают ухудшения его функции. Дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют и на атриовентрикулярную проводимость, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. По этой же причине они (в отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция) могут назначаться больным с исходными нарушениями атриовентрикулярной проводимости.

Необходимо подчеркнуть, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут назначаться в ряде ситуаций, когда противопоказан или нежелателен прием не только бета-адреноблокаторов (при заболеваниях периферических артерий, бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся бронхоспазмом), но и недегидропи-ридинобых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема (при синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде). Все это свидетельствует о том, что нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются препаратами "выбора" только потому, что нельзя назначить другие гипотензивные препараты.

Нежелательные свойства дигидропиридиновых антагонистов кальция

Наличие вазодилатирующих свойств у дигидропиридиновых антагонистов кальция определяет, в первую очередь, и их основные побочные действия. Расширение периферических сосудов рефлекторно увеличивает тонус симпатической нервной системы и приводит к появлению тахикардии, возникновению чувства сердцебиения, покраснению кожных покровов. Иногда наблюдается избыточное снижение артериального давления. Одним из крайних проявлений избыточного вазодилатирующего действия дигидропиридинов является парадоксальное проишемическое действие - провокация приступа стенокардии вследствие ухудшения перфузии коронарных артерий из-за значительного снижения артериального давления или вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде из-за возникшей тахикардии.

Проблема безопасности длительного лечения антагонистами кальция

Неоднократно высказывались опасения, что длительная терапия антагонистами кальция вообще и нифедипином, в частности, может отрицательно повлиять на прогноз заболевания. Поводом для таких высказываний послужили исследования, проведенные в середине 80-х гг., продемонстрировавшие, что использование нифедипина короткого действия у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда может повысить вероятность возникновения инфаркта миокарда и увеличить смертность больных. Поэтому антагонисты кальция короткого действия в виде монотерапии считаются противопоказанными при названных выше заболеваниях. Никаких достоверных данных о том, что длительное лечение современными антагонистами кальция больных артериальной гипертонией и стабильно протекающей ИБС может отрицательно повлиять на прогноз заболевания, не существует. Более того, тщательный анализ ряда исследований по длительному применению антагонистов кальция у больных АГ показал, что эти препараты достоверно снижают риск мозгового инсульта и основных сердечно-сосудистых событий (внезапная коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, госпитализация из-за обострения ИБС). По своей эффективности, по данным этого анализа, антагонисты

кальция не уступали другим гипотензивным препаратам, в частности - ингибиторам АПФ [4].

Роль дигидропиридиновых антагонистов кальция в длительном лечении АГ

Существует ряд исследований, в которых была доказана высокая эффективность и безопасность длительного лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция больных АГ. Так, например, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было продемонстрировано, что длительное лечение (около 30 месяцев) пожилых больных с АГ нифедипином пролонгированного действия приводило к существенному снижению риска мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых событий [5].

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было показано, что назначение дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина в виде минотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами (в первую очередь, ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами) не только приводит к существенному снижению АД, но и уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий и увеличивает продолжительность жизни больных [1].

Исследование INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) продемонстрировало, что длительное лечение больных АГ специальной лекарственной формой нифедипина - нифедипином-ГИТС - не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Специальный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладет положительным влиянием и на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [6].

Различные лекарственные формы дигидропиридиновых антагонистов кальция

Показано, что описанные выше побочные действия дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с избыточной вазодилатацией, в значительной степени зависят от того, в какой лекарственной форме назначается препарат. Лекарственные формы короткого действия, в частности, так называемые, быстро распадающиеся капсулы нифедипина (длительность их действия составляет 3-5 ч), в которых его использовали первоначально, значительно чаще вызывают нежелательные эффекты [7]. Это связано с тем, что при применении этих лекарственных форм наблюдается быстрое нарастание концентрации препарата в крови, приводящее к избыточному сосудорасширяющему действию. Последующий быстрый спад концентрации препарата может привести к, так называемому, синдрому отрицательного последействия, являющемуся частным случаем синдрома отмены.

Таблетированные лекарственные формы нифедипина дают менее значительные колебания концентрации препарата, чем быстро распадающиеся капсулы, поэтому они несколько реже, чем быстрораспадающиеся капсулы, дают побочные эффекты. Их продолжительность действия составляет 5-7 ч. Таблетки нифедипина с замедленным высвобождением (ретард) создают еще более плавную концентрацию препарата в крови и за счет этого еще лучше переносятся больными. Их продолжительностьдействия составляет около 12 ч. Существуют и специальные лекарственные формы нифедипина, позволяющие поддерживать равномерную концентрацию препарата в течение 24 ч. Было показано, что при применении таких лекарстаенных форм частота побочных действий оказалась в 2 раза меньше, чем при применении обычных таблеток нифедипина [8].

К сожалению, создание лекарственных форм антагонистов кальция пролонгированного действия обычно значительно увеличивает стоимость препарата. Эта проблема особенно актуальна в нашей стране, где большинство населения не может позволить себе покупать препараты, стоимость которых в несколько раз превышает минимальный размер оплаты труда. Поэтому очень важно, что существуют лекарственные формы дигвдропиридинов продленного действия, по стоимости почти не отличающиеся от обычных таблеток этого препарата. Один из таких препаратов - кордафлекc-ретард, которыйпроиэводщся компанией ЭГИС (Венгрия). Продолжительность действия этого препарата составляет около 12 ч, в течение которых концентрация нифедипина поддерживается на достаточно постоянном уровне.

Возможность комбинированного использования дигидропиридиновых антагонистов кальция и других гипотензивных препаратов

Дигидропиридиновые антагонисты кальция можно с успехом комбинировать с большинством других гипотензивных препаратов. Их можно назначать совместно с диуретиками любого механизма действия. Во многих исследованиях продемонстрирована высокая эффективность совместного применения дигидропиридинов и ингибиторов АПФ. Нежелательной является лишь комбинация дигидропиридинов с препаратами, которые также обладают вазодплатарующим действием, в частности - с блокаторами альфа-адренорецепторов. Особенно важной, с клинической точки зрения, является комбинация дигидропиридиновых антагонистов кальция с бета-адреноблокаторами.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы

Совместное назначение дигидропиридинов и бета-адреноблокаторов является, пожалуй, наиболее оправданной комбинацией. Оно не только приводит к значительному снижению АД за счет взаимного потенцирования эффекта, но и существенно уменьшает риск появления побочных эффектов каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы уменьшают выраженность активации симпатической нервной системы в ответ на прием дигадропиридинов: они препятствуют появлению тахикардии и уменьшают выраженность эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией - покраснения кожных покровов, чувства жара и пр. Дигидропиридины, в свою очередь, уменьшают выраженность брадикардии в ответ на применение бета-адреноблокаторов.

Следует напомнить, что увеличение частоты сердечных сокращений в принципе является неблагоприятным признаком. В ряде эпидемиологических исследований было продемонстрировано, что чем выше частота сердечных сокращений, тем хуже прогноз жизни человека. Особенно четко этот факт был доказан во Фремингемском исследовании, где была продемонстрирована прямая связь между смертностью и частотой сердечных сокращений у больных АГ [9]. Нельзя исключить, что неблагоприятное влияние на прогноз жизни больных короткодействующих лекарственных форм нифедипина, продемонстрированное у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, объяснялось именно тахикардией, вызываемой этими лекарственными формами.

Уменьшение же частоты сердечных сокращений, напротив, является благоприятным прогностическим признаком. Именно за счет этого, по мнению большинства исследователей, бета-адреноблокаторы обладают способностью улучшать Прогноз жизни у больных высокого риска.

Возможность и целесообразность совместного применения нифедипина и бета-адреноблокатора метопролола у больных с АГ была изучена недавно в специальном исследовании, проведенном в ГНИЦ ПМ (В.М. Горбуновым, О.Ю. Исайкиной, Г.Ф. Андреевой и Н.А. Дмитриевой). В качестве нифедипина использовался препарат кордафлекс-ретард (ЭГИС, Венгрия), его назначали в дозе 20 мг 2 раза в день. Метопролол (эгилок, производства компании ЭГИС) назначали по 50 мг 2 раза в день. В это исследование были включены 20 больных (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст - 57,3 года) со стабильно протекающей АГ 1-й и 2-й степени. Исследование проводилось с помощью рандомизированного перекрестного метода: каждый больной в случайном порядке получал в течение 1 месяца терапию только нифедипином и в течение такого же срока - терапию нифедипином в комбинации с метопрололом.

Таблица. Влияние монотерапии нифедипином и комбинированной терапии нифедипином и метопрололом на АД и частоту сердечных сокращений у 20 больных АГ

Основные результаты этого исследования представлены в таблице. Видно, что монотерапия нифедипином призодила к существенному снижению систолического идйастолического АД. Комбинированная терапия нифедипином и метопрололом давала более выраженный гипотензивный эффект, чем терапия только нифедипином. На фоне применения только нифедипина частота сердечных сокращений незначительно увеличивалась, при добавлении к терапии нифедипином метопролола наблюдалось существенное уменьшение этого показателя.

Важно, что побочные эффекты значительно чаще регистрировались при монотерапии нифедипином, чем при комбинированной терапии нифедипином и метопрололом. Назначение только нифедипина почти в 1/3 случаев давало такие нежелательные явления, как головная боль, ощущение сердцебиения, гиперемию лица. При совместном применении двух препаратов эти побочные явления практически не возникали.

Заключение

Таким образом, дигидропиридиновые антагонисты кальция являются эффективными и безяласными гипотензивными препаратами, которые могут использоваться для длительного лечения АГ. Относительно узкий круг противопоказаний к их назначению и отсутствие у них ряда побочных действий, характерных дня других гипотензивных препаратов, делает нередко дигадропирвдиновые антагонисты кальция препаратами "выбора".

Комбинированная терапия дигадропиридиновыми антагонистами кальция и бета-адреноблокаторами приводит к более выраженному снижению АД, чем монотерапия каждым из этих препаратов и значительно снижает риск появления побочных и неблагоприятных эффектов.

Литература:

Верапамил и дилтиазем в лечении гипертензии. Эффективность антагонистов кальция

Блокаторы каналов ионов кальция при гипертензии. Антагонисты кальция

История создания этого важнейшего в кардиологии класса медикаментов должна отсчитываться со времени работ Флекенштейна, когда была установлена роль свободного кальция в процессах регулирования возбудимости и сократимости клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Ионы кальция (Са++) являются важнейшим элементом в процессе деполяризации, а также в механизме сокращения мышечных клеток. Они играют центральную роль в активации процессов деполяризации в синусном узле и проведения возбуждения в атриовентрикулярном соединении.
В покоящейся мышце внутренняя поверхность клеточной мембраны имеет отрицательный заряд, внутриклеточная концентрация калия велика, а кальция и натрия низка.

Начало входа кальция в клетку является триггером деполяризации. Высота содержания Са++ в клетках синусного узла определяет его возбудимость, частоту сердечных сокращений. В атриовентрикулярном узле содержание кальция определяет скорость проведения импульса к желудочкам, то есть длительность PQ-интенвала ЭКГ. На волокна Пуркинье кальций такого действия не оказывает.

В этой области в деятельности рабочего миокарда Са++ является важнейшим компонентом электромеханического сопряжения. Концентрация Са++ имеет также важнейшее значение в состоянии тонуса гладкой мускулатуры сосудов.

Са++ циркулирует через мембраны мноцитов по так называемым "кальциевым каналам", которые делятся на 2 типа: первые—быстрые, вторые — каналы медленного тока Са++. Каналы медленного тока регулируют главным образом сократимость мышц.

Антагонисты кальция (АК) блокируют каналы медленного тока кальция, уменьшая концентрацию внутриклеточного Са++. Таким образом, блокада тока кальция по медленным каналам ведет к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов, вызывающего падение периферического сопротивления. Это является основным механизмом гипотензивного действия АК. Этот процесс распространяется на микрососудистую сеть, в том числе и на сосуды почек.

Понижение активности сердечного сокращения также способствует антигипертензивному эффекту. Снижение тонуса афферентных артерий в почке усиливает антигипертензивное действие АК. Препараты также способствуют улучшению церебральной микроциркуляции.

Антагонисты кальция действуют на жесткость крупных артерий, уменьшая ее, тем самым способствуя снижению АД. В отличие от периферических вазодилататоров, АК не ведут к задержке натрия и воды, так как, по-видимому, непосредственно стимулируют их выведение.

Антагонисты кальция представлены тремя группами медикаментов: 1) производными дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, фелодипин, амплодипин, никардипин); 2) фенилалкиламина (верапамил, он же изоптин, финоптин); 3) бензотиазепина(дилтиазем). Действие их частично различается.

Нифедипин является мощным вазодилататором, но благодаря внутренней симпатической активности может вызывать тахикардию, усиление работы сердца. Положительно влияет на коронарное кровообращение. Угнетающее деистеие его на проводящую систему проявляется редкой относительно слабо. При приеме под язык может быстро снизить АД при кризе. При длительном применении вызывает толерантность (привыкание), которая снижается при временном прекращении лечения. Развития синдрома отмены не наблюдается, но быстрая отмена препарата сопровождается повышением АД.
Может вызвать отеки голеней. На сегодня рекомендуется применять лишь для купирования гипертонических кризов.

Место антагонистов кальция в современной кардиологии

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных? Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов? Общая характеристика антагонистов кальция Эту группу препаратов объединяет способность об

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных?
Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов?

Общая характеристика антагонистов кальция

Эту группу препаратов объединяет способность обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки по так называемым медленным кальциевым каналам. Таким образом антагонисты кальция могут воздействовать на гладкомышечные клетки сосудов, клетки миокарда, клетки проводящей системы сердца.

Несмотря на это общее свойство, антагонисты кальция представляют собой достаточно разнородную группу препаратов. Это объясняется тем, что разные представители этой группы в неодинаковой степени воздействуют на различные органы. Так, дигидропиридиновые антагонисты кальция (или дигидропиридины), основным представителем которых является нифедипин, действуют в первую очередь на гладкую мускулатуру периферических сосудов. За счет этого дигидропиридины обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. Дигидропиридины не влияют на проводящую систему сердца и на функцию синусового узла. В терапевтических дозах они не уменьшают сократимости миокарда (табл. 1).

Фенилалкиламины (основной представитель — верапамил) и бензотиазепины (основной представитель — дилтиазем) в первую очередь влияют на миокард (отрицательное инотропное действие) и на проводящую систему сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, замедляя атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, поэтому их называют также замедляющими пульс антагонистами кальция. Замедляющие пульс антагонисты кальция в значительно меньшей степени, чем дигидропиридины, расширяют периферические сосуды.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Описанные выше отличия в действии разных групп антагонистов кальция в значительной степени определяют особенности их клинического применения. Это касается не только (и не столько) показаний к применению препаратов, сколько противопоказаний к их назначению. Дигидропиридиновые антагонисты кальция вообще и нифедипин в частности могут назначаться в тех случаях, когда противопоказан прием не только b-адреноблокаторов, но и замедляющих пульс антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема: при выраженной синусовой брадикардии, синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости.

Следует заметить также, что антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ингибиторы АПФ). Антагонисты кальция не имеют таких неприятных побочных действий, как кашель (в отличие от ингибиторов АПФ), нарушения сексуальной функции (в отличие от b-адреноблокаторов и диуретиков).

Таким образом, антагонисты кальция зачастую могут рассматриваться как препараты выбора, то есть средства, которые должны в первую очередь назначаться больным хотя бы на том основании, что применение препаратов других групп невозможно или нежелательно. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, и нифедипин в частности, в этом плане играют особую роль, так как спектр противопоказаний у них самый маленький.

Эффективность антагонистов кальция при различных сердечно-сосудистых заболеваниях

По эффективности антагонисты кальция сравнимы с другими препаратами, использующимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Если говорить об антигипертензивном эффекте при лечении больных артериальной гипертонией, то авторы многочисленных работ показали, что этот эффект у антагонистов кальция выражен в такой же степени, как и у b-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ. Более того, в ходе некоторых исследований удалось продемонстрировать, что антигипертензивный эффект дигидропиридиновых антагонистов кальция существенно превосходит такой же эффект ингибиторов АПФ.

Доказано положительное влияние антагонистов кальция на такой важный показатель тяжести артериальной гипертонии, как гипертрофия левого желудочка. В ряде исследований была продемонстрирована способность этих препаратов, и в первую очередь нифедипина, препятствовать прогрессированию гипертрофии левого желудочка и даже вызывать ее обратное развитие.

Если говорить об антиангинальном действии, то здесь антагонисты кальция также не уступают другим антиангинальным препаратам. В ряде исследований было показано, что выраженность антиангинального эффекта у антагонистов кальция такая же, как у нитратов и b-адреноблокаторов. Более того, некоторые исследования, целью которых было изучение особенностей индивидуальных реакций на прием антиангинальных препаратов, продемонстрировали, что у части больных эффект от терапии антагонистами кальция гораздо более выражен, чем при лечении другими антиангинальными препаратами.

Так, исследование КИАП, в ходе которого сравнивалась эффективность трех стандартных антиангинальных препаратов — изосорбида динитрата, пропранолола и нифедипина — на одних и тех же больных, показало, что у 19% пациентов нифедипин в разовой дозе 20-30 мг являлся самым эффективным антиангинальным препаратом, т. е. существенно превосходил по выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрат (10-20 мг) и пропранолол (40-80 мг).

Необходимо подчеркнуть также, что нифедипин не так часто, как нитраты, вызывает головную боль. Поэтому у части больных, плохо переносящих прием нитратов именно из-за головной боли, нифедипин может рассматриваться как основной антиангинальный препарат, предотвращающий приступы стенокардии.

Различные лекарственные формы антагонистов кальция

Первоначально все антагонисты кальция использовались в виде таблеток, которые для достижения постоянного эффекта необходимо было принимать три или четыре раза в день (антагонисты кальция первого поколения).

Недостатком короткодействующих лекарственных форм является не только небольшая продолжительность действия, но и способность быстро создавать высокую концентрацию препарата в крови. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция быстрое нарастание концентрации препарата в крови способно привести к избыточной вазодилатации, следствием которой может стать значительное снижение артериального давления, покраснение кожных покровов, чувство жара, рефлекторное появление тахикардии. Быстрый спад, следующий за нарастанием концентрации препарата, также может создавать почву для нежелательных явлений, в первую очередь для появления так называемого синдрома отрицательного последействия (являющегося частным случаем синдрома отмены). Последний может проявляться значительным повышением артериального давления, усугублением ишемии миокарда у больных ИБС и даже провокацией приступов стенокардии.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе Ia относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе Ib относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови. Иногда выделяют третье поколение антагонистов кальция, к которым относят амлодипин и лацидипин. Однако такую классификацию вряд ли можно считать оправданной, поскольку эти два препарата являются представителями группы дигидропиридинов и ничем не отличаются от них по фармакологическим свойствам. По продолжительности же действия, хотя и довольно значительной, они не превосходят такие препараты нифедипина, как, например, нифедипин-ГИТС (осмо-адалат).

Осмо-адалат способен создавать равномерную концентрацию нифедипина в течение не менее 24 часов. Некоторые исследования показали, что длительность действия этого препарата также составляет более суток. Важно, что и частота побочных действий при использовании этой лекарственной формы нифедипина оказалась значительно более низкой, чем при использовании таблеток нифедипина обычной продолжительности действия.

Проблема безопасности длительного назначения антагонистов кальция

Высокая эффективность антагонистов кальция и относительно узкий спектр противопоказаний к их назначению способствовали тому, что к середине 90-х годов они вошли в число наиболее широко назначаемых в кардиологии лекарственных средств. Одновременно ученых заинтересовал вопрос, как влияет длительное назначение антагонистов кальция на прогноз заболевания. Несмотря на то что к настоящему времени накоплен огромный опыт длительного лечения различными антагонистами кальция больных с самыми разнообразными сердечно-сосудистыми заболеваниями, единства мнений в этом вопросе не существует. К сожалению, суждения тех или иных авторов по данному вопросу в определенной степени зависят и от их коммерческих связей с фирмами — производителями лекарственных препаратов (выпускающими либо сами антагонисты кальция, либо препараты, являющиеся их конкурентами) — этот факт нашел подтверждение в специальном исследовании.

На самом деле о способности некоторых антагонистов кальция оказывать отрицательное влияние на прогноз заболевания в определенных ситуациях известно давно. Еще в середине 80-х годов в ряде исследований было продемонстрировано, что назначение нифедипина короткого действия (особенно без сопутствующего применения b-адреноблокаторов) способно ухудшить прогноз заболевания при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда. Назначение верапамила и дилтиазема больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим нарушенную функцию левого желудочка, также ухудшало прогноз жизни больных. Эти факты, требовавшие лишь уточнения показаний к назначению антагонистов кальция, вовсе не свидетельствовали о необходимости отказа от их применения.

В табл. 3 сформулированы основные показания к назначению антагонистов кальция, основанные на анализе всех накопленных к настоящему времени данных об эффективности и безопасности этих препаратов. Необходимо подчеркнуть, что показания к назначению в определенной степени отличаются для разных подгрупп антагонистов кальция.

Создание новых лекарственных форм антагонистов кальция позволило повысить безопасность лечения этими препаратами. В настоящее время имеется достаточно много доказательств того, что грамотное назначение антагонистов кальция может существенно улучшить прогноз жизни. Так, например, крупное многоцентровое исследование INSIGHT, в ходе которого изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС (препаратом осмо-адалат) у больных артериальной гипертонией, показало, что более чем трехлетний прием этого препарата (у большинства больных в виде монотерапии) приводил к стойкому снижению АД. Таким образом, это средство не только оказалось безопасным, но и позволило существенно снизить смертность.

Заключение

На основании вышеизложенного можно отметить, что пролонгированные антагонисты кальция играют существенную роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. При грамотном назначении этих препаратов (с учетом показаний и противопоказаний к их использованию) они способны существенно улучшить состояние больных и являются вполне безопасными.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)

Annotation
The article covers calcium antagonist use for secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of calcium antagonists are discussed.

КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Важным аспектом лечения больных ИБС является вторичная профилактика - предупреждение осложнений, таких как дестабилизация стенокардии (СТ), развитие инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти. Целый ряд положительных свойств антагонистов кальция (АК) позволяет применять их как эффективные средства для улучшения прогноза больных ИБС.

Эпидемиологические исследования, проведенные во Фремингеме, установили прямую связь между частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое и прогнозом заболеваний. Риск летальных исходов прямо зависит от ЧСС в покое - чем она выше, тем меньше продолжительность жизни больных [1].

Улучшение прогноза при урежении ритма может быть опосредовано рядом причин: если уменьшается ЧСС, потребность миокарда в кислороде в минуту снижается, что обеспечивает его лучшую доступность к участкам миокарда, снабжаемым пораженными коронарными артериями. Кроме того, урежение ЧСС приводит к удлинению диастолы, во время которой происходит коронарный кровоток, и увеличивается время перфузии миокарда. Увеличение миокардиального кровотока в течение каждой минуты улучшает кровоснабжение наиболее ранимых отделов миокарда - субэндокардиальных слоев.

Недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) обладают кардиодепрессивным эффектом и урежают ЧСС. Этот эффект может быть мало выражен в состоянии покоя, но отчетлив во время физической нагрузки. Урежающие ЧСС АК влияют на преднагрузку, хотя и в меньшей степени, чем дигидропиридины, активны в предупреждении спазма коронарных артерий и оказывают антиагрегантное действие. Кардиопротекторный эффект урежающих ЧСС АК доказан в эксперименте и в клинике при предупреждении развития повторного инфаркта [2,3,4].

Влияние антагонистов кальция на гипертрофию левого желудочка

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является одним из факторов, влияющих на прогноз больных не только гипертонической, но и ИБС [5]. У больных СТ с ГЛЖ потребность миокарда в кислороде возрастает из-за увеличения массы миокарда и относительного уменьшения плотности капиллярной сети. Мета-анализ, проведенный Dahlof et al. [6] показал, что АК уменьшают массу ЛЖ на 10%, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - на 16%. В подавляющем большинстве случаев в анализировавшихся работах использовался нифедипин, принимаемый дважды в день.

Вместе с тем известно, что дигидропиридины короткого действия недостаточно эффективны при редукции ГЛЖ, что связывают с повторными эпизодами симпатической стимуляции [7]. В то же время при использовании нифедипина ультрадлительного действия масса левого желудочка в течение года уменьшалась на 19%, что сопоставимо с эффектом ИАПФ [8].

Антиатеросклеротическое действие антагонистов кальция

Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что АК уменьшают площадь атеросклеротического поражения [9], и, кроме того, обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

Эндотелиальная протекция может быть достигнута вследствие различных механизмов, включающих подавление синтеза эндотелина [10], снижение его вазоконстрикторного эффекта и улучшение эндотелий зависимого расслабления [11], антиоксидантным эффектом [12] и снижением внутрисосудистого давления. Все это ведет к поддержанию целостности эндотелия сосудистой стенки. АК предупреждают аномальный вазоконстрикторный эффект коронарных артерий во время физической нагрузки у больных артериальной гипертензией (АГ), что также создает предпосылки для сохранения целостности эндотелия [13].

В эксперименте показан антиоксидантный эффект АК. Нифедипин, дилтиазем, верапамил снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), что было установлено на основании изучения скорости образования малондиальдегида (МДА) в ответ на продукцию свободных радикалов [12], однако пока неясно, приводят ли АК к аналогичному эффекту при длительном пероральном приеме, и какое клиническое значение имеют их антиоксидантные свойства.

Существенное значение в реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта АК имеет их антиагрегантная активность [14]. Антиагрегантное действие АК может быть связано с уменьшением ответа цитозольного Са во время активации тромбоцитов и стимуляцией выработки эндотелий зависимого расслабляющего фактора, который, в свою очередь, также обладает антиагрегантной активностью [15].

Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек. Этому же способствует ингибиция тромбоцитарного фактора роста [11], уменьшение пролиферации интимы, роста и миграции ГМК, формирование эфиров холестерина, однако эти способности проявляются лишь при использовании АК в высоких концентрациях, не применяемых в клинике [16].

В проспективном многоцентровом исследовании INTACT было установлено, что длительное применение нифедипина в дозах 80-100 мг предупреждает развитие новых атеросклеротических изменений в коронарных артериях [17]. Имеются также данные о том, что АК могут усиливать эффект статинов при замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза, независимо от изменений общего холестерина [18].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА

Противоаритмическим действием обладают верапамил и дилтиазем [19,20]. Верапамил относится к 4 классу антиаритмических препаратов и обладает способностью блокировать медленные Са, Са-Na и Na каналы клеточной мембраны. Он тормозит максимальную скорость деполяризации (фаза 0 потенциала действия) и уменьшает амплитуду потенциала действия (ПД) клеток с медленным ответом. К их числу относятся клетки синусного и АВ-узлов, поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье.

Кроме того, препарат укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом, что обусловлено влиянием на калиевые каналы, и удлиняет эффективный рефрактерный период (ЭРП), так как инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой [21].

Верапамил угнетает физиологический и аномальный автоматизм клеток СУ и АВ-соединения, замедляет сино-атриальное (СА) и АВ-проведение возбуждения, уменьшая тем самым способность АВ-узла проводить предсердные импульсы к желудочкам, и практически не влияет на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость [19].

Основным показанием для назначения верапамила и галлапамила являются наджелудочковые артимии, и, прежде всего - приступы АВ-реципрокной тахикардии [22, 23]. У больных со скрытым или явным синдромом WPW при ортодромной тахикардии верапамил может использоваться, однако для купирования только пароксизмов с узкими комплексами QRS.

Препарат высоко эффективен для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяется также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, постуральной) [22, 24]. Применение верапамила (особенно внутривенное) при мерцательной тахиаритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как он может ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращение желудочков.

С 80-х годов известна разновидность желудочковой тахикардии, чувствительной к верапамилу (идиопатическая ЖТ), при которой длительный прием препарата предупреждает рецидивы в течение нескольких лет [25]. Дилтиазем незначительно укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. Его действие на СУ и АВ-соединение подобно действию верапамила, поэтому также, как верапамил, дилтиазем используется для лечения наджелудочковых аритмий.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Основным механизмом, обеспечивающим гипотензивное действие АК, является их способность снижать периферическое сосудистое сопротивление. Современные представления о лечении АГ базируются на том, что антигипертензивные препараты должны не только обеспечивать равномерное снижение АД в течение всех суток, но и предупреждать поражение органов-мишеней и развитие осложнений, улучшая прогноз больных.

АК первого поколения (особенно дигидропиридины) приводят к быстрому и выраженному падению АД с быстрым же возвращением его к исходному уровню, что сопровождается рефлекторным возрастанием симпатической активации. Препараты пролонгированного действия - медленно высвобождающиеся формы нифедипина, верапамила и дилтиазема и дигидропиридиновые производные второго (фелодипин) и третьего поколения (амлодипин), обладающие длительным периодом полувыведения, позволяют избежать побочных эффектов, свойственных АК первого поколения [26].

Медленно высвобождающийся верапамил обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24 часов. Учитывая угнетающее действие верапамила на СУ, его можно успешно применять у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, если имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов [27].

Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; он не снижает почечный кровоток [28]. При длительном приеме не наблюдается влияния на содержание электролитов, глюкозы и липидов сыворотки крови. Нифедипин в виде длительно высвобождающихся форм является эффективным средством при лечении умеренной гипертензии и не приводит к значимой тахикардии, однако может вызывать диуретический, натрий- и калийуретический эффект и повышение уровня мочевой кислоты [26].

В многоцентровых исследованиях было показано, что гипотензивный эффект амлодипина, относящегося к препаратам ультрадлительного действия, не уступает таковому атенолола, гипотиазида и капотена. Он не вызывает рефлекторной тахикардии [29].

Уменьшение массы левого желудочка является одной из задач при лечении пациентов с АГ. При длительной эффективной гипотензивной терапии ГЛЖ претерпевает обратное развитие, если одновременно не стимулируются факторы роста. При этом препараты, используемые при лечении гипертензии, не должны вызывать электролитных нарушений, стимулировать или усугублять инсулинорезистентность, повышать симпатическую активность.

Такие препараты, как дигидропиридиновые производные длительного и ультрадлительного действия, особенно в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток, увеличивают податливость крупных артерий и предупреждают активацию ростовых факторов, и являются средствами выбора при лечении больных АГ с ГЛЖ.

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Больные АГ могли получать АК в связи с ИБС, которая сама по себе повышает риск неблагоприятного исхода. Кроме того, использовались быстро высвобождающиеся формы. Несмотря на предписание принимать препараты 3-4 раза в день, большинство больных принимали их 1-2 раза в день, провоцируя рефлекторную тахикардию, которая является дополнительным фактором риска неблагоприятного исхода.

Furberg [31] на основании мета-анализа результатов нескольких многоцентровых исследований заключил, что коротко действующие дигидропиридины с увеличением дозы достоверно повышают риск смерти у больных острыми формами ИБС: при использовании дозы 30-50 мг/сут относительный риск составлял 1,06, при дозе 60 мг/сут - 1,18 и при дозе 80 мг/сут- 2,83. Однако мета-анализ включал данные не всех исследований, при этом основным материалом явились трайлы, включавшие больных с высоким риском смерти.

Неадекватно оценивалась также статистическая достоверность и неправильно суммировалось количество больных, упоминавшихся в предшествующих трайлах. При скорректированных данных оказалось, что риск смерти недостоверно отличается от такового в группе сравнения при применении коринфара в дозах 30-60 мг/сут [34].

Pahor et al. [35] связывали повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц пожилого возраста, по сравнению с больными АГ, леченными бета-блокаторами или ИАПФ, с антиагрегантным действием АК. Согласно данным, приводимым авторами, частота кровотечений была больше у больных, получавших коротко действующие АК. Однако результаты этого наблюдения также должны интерпретироваться с осторожностью. Нет сведений о длительности и деталях лечения, данных о том, что больные получали АК непосредственно перед желудочным кровотечением.

Установлено, что ионы Са играют существенную роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза или программируемой клеточной смерти. Апоптоз - составная часть эмбриогенеза, инволюции органов, защиты организма против аутоиммунных процессов, рака, ишемии и атеросклероза, он принимает участие в дегенеративных процессах при старении [32, 36, 37].

Теоретически, АК, влияя на апоптоз, могут снижать естественную устойчивость организма к росту и распространению опухолевых клеток, в связи с чем Pahor с соавт. [32] выдвинули предположение, что АК при длительном лечении могут увеличивать риск развития рака. Данными для такого предположения послужили результаты анализа лечения АГ госпитализированных больных пожилого возраста (средний возраст к началу наблюдения - 77.8 лет). Однако лишь незначительная часть пациентов получала АК в виде монотерапии, характер терапии оценивался однократно только в начале наблюдения, не учитывались изменения терапии в процессе лечения.

Поскольку больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы госпитализируются значительно чаще, чем лица без аналогичных заболеваний, вероятность выявления опухоли в стационарах значительно выше, чем в амбулаторных условиях. Наконец, у наблюдавшихся больных были диагностированы различные виды опухолей, имеющих различный патогенез, что не позволяет однозначно оценивать применение АК как триггерный механизм канцерогенеза. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования Olsen [38] и данные кооперативного исследования STEPHY-II [39] также показали, что применение АК в течение трех лет не увеличивало риск развития опухолей у пожилых людей.

Большой клинический опыт многоцентровых исследований подтверждает отсутствие тяжелых осложнений при многомесячном использовании длительно действующих дигидропиридинов и АК, урежающих ЧСС [40, 41, 21]. Что касается дигидропиридинов короткого действия, то, несмотря на критическое отношение к результатам мета-анализа Furberg с соавт. [31], общепринятым в настоящее время является представление, что коринфар короткого действия при использовании в больших дозах (более 60 мг в сут) может приводить к ухудшению течения ИБС, и по возможности должен заменяться препаратами с длительным периодом полужизни.

В опытах на животных была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства АК дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [42, 43].

В то же время верапамил и амлодипин в эксперименте и клинических испытаниях не оказывали неблагоприятного влияния на плод [44], однако опыт их использования у беременных недостаточно велик, чтобы можно было рекомендовать эти препараты для широкого применения. Во всяком случае беременность не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения амлодипина и верапамила, однако по возможности следует избегать их применения в первом триместре беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, антагонисты кальция являются гетерогенной группой соединений, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, благодаря чему они относятся к наиболее распространенным препаратам при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия в свойствах препаратов и их особенности должны учитываться при их назначении больным с различными патологическими состояниями. При длительной терапии отдается предпочтение препаратам пролонгированного действия, так как они обладают менее выраженными побочными эффектами. Показания к применению различных антагонистов кальция каждой из групп представлены в таблице 1.

Показания к применению антагонистов кальция

Дилтиазем и верапамил урежают ЧСС при фибрилляции предсердий, используются при суправентрикулярных пароксизмальных тахикардиях

Читайте также: