Влияние простогландинов на сосуды. Воздействие кининов на стенку сосуда.

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 06.11.2024

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Заболевания, обусловленные атеросклерозом — ишемическая болезнь сердца (ИБС), ее обострения (инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, — у женщин до наступления менопаузы возникают гораздо реже, чем у мужчин. Переломным моментом между периодами с относительно низким и высоким риском развития атеросклероза является наступление менопаузы — прекращения функции яичников. Этот факт позволил высказать предположение о защитной роли женских половых гормонов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Данная гипотеза подтверждается результатами многочисленных исследований.

Влияние ЗГТ на липидный спектр

Влияние ЗГТ на липидный спектр при гиперлипидемии в постменопаузе общеизвестно. К настоящему времени установлено, что ЗГТ эстрогенами может быть эффективным методом лечения гиперхолестеринемии у женщин в постменопаузе.

Известно, что в репродуктивном возрасте уровень ХсЛВП у женщин выше, чем у мужчин. После наступления менопаузы в липидном спектре плазмы у женщин происходят атерогенные сдвиги — уровень ХсЛНП повышается, в то время как уровень ХсЛВП иногда снижается. Согласно данным B. W. Walsh, ЗГТ нарушает эту тенденцию — эстрогены снижают уровень ХсЛНП, одновремено повышая уровни ХсЛВП и триглицеридов. При этом процентные показатели роста ХсЛВП (до 20%) превышают темпы снижения ХсЛНП (10 — 15%). Сравнительные исследования ЗГТ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у женщин с гиперхолестеринемией в постменопаузе показали, что назначаемая внутрь комбинированная ЗГТ менее интенсивно снижает уровень ХсЛНП, чем гиполипидемические препараты. По влиянию на ХсЛВП эти группы препаратов практически не отличаются друг от друга и в равной степени повышают уровень липопротеида. В отличие от гиполипидемических средств таблетированные эстрогены приводят к достоверному повышению уровня триглицеридов плазмы, трансдермальные эстрогены (дивигель) не влияют на уровень триглицеридов. Заместительная терапия существенно снижает уровень липопротеина (а) — ЛП (а), который является фактором риска ИБС, не поддающимся действию гиполипидемических препаратов.

В результате воздействия эстрогенов на липиды происходят следующие изменения:

увеличение количества печеночных рецепторов к ЛНП, что приводит к повышению клиренса ЛНП, ускорению превращения холестерина в желчные кислоты и в итоге — к снижению уровня ХсЛНП в плазме;
увеличение образования апопротеина А₁ и подавление активности печеночной липазы, превращающей ЛВП₂ в ЛВП₃, — что снижает клиренс ЛВП и приводит к повышению уровня ЛВП₂ в плазме;
увеличение образования ЛОНП в печени и удаления их потенциально атерогенных остатков — ремнантов.

Влияние эстрогенов на ЛНП имеет отличительную особенность — снижение уровня ЛНП под действием эстрогенов более выраженно, чем снижение Апо-В. В результате на каждую частицу Апо-В приходится меньше холестерина. Таким образом, уменьшается главным образом не количество, а размер липопротеидов низкой плотности. В то же время считается, что мелкие плотные ЛНП более атерогенны, чем крупные, поскольку легче проникают в клетки и окисляются.

Согласно недавно опубликованным данным, влияние эстрогенов на уровень ЛВП зависит от концентрации гормонов в плазме — высокие дозы эстрадиола (более 53 пикограмм/мл) не приводят к увеличению уровня ЛВП, тогда как низкий уровень эстрадиола, напротив, — повышает его. Влияние прогестагенов на липиды плазмы зависит от химического строения и дозы гормона. Так, производные 19-нортестостерона в обычных терапевтических дозах снижают уровень как ХсЛВП, так и триглицеридов, тогда как 17-гидроксипрогестины на липиды плазмы почти не влияют.

Помимо концентрации липидов в плазме важным звеном атерогенеза является их накопление и метаболизм в стенках артерий. Эстрогены оказывают существенное влияние на эти процессы.

Окисление ЛНП — важный этап (возможно, один из важнейших) в процессе атерогенеза. Применение ЗГТ уменьшает окисляемость ЛНП плазмы у женщин в постменопаузе. Установлено, что эстрадиол непосредственно тормозит окисление ЛНП и уменьшает образование липидных оксидов. При этом антиоксидантное действие гормона зависит от его уровня в крови. Кроме того, эстрогены, вероятно, способствуют регенерации циркулирующих антиоксидантов (токоферола и бета-каротина) и сохраняют эти антиоксиданты внутри частиц ЛНП. Благодаря антиоксидантным свойствам эстрогены оказывают профилактическое действие на эндотелий-независимую вазодилятацию, предотвращая неблагоприятное воздействие окисленных частиц ЛНП на продукцию эндотелием вазоактивных субстанций.

Влияние ЗГТ на гемостаз

Механизмы повышения частоты тромбозов в постменопаузе изучены не полностью, хотя установлено, что после прекращения функции яичников существенно повышается активность прокоагулянтного звена гемостаза. Известно, что в постменопаузе в плазме повышаются уровни фактора VII, фибриногена, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Влияние ЗГТ на гемостаз изучалось в нескольких рандомизированных проспективных исследованиях. Длительная ЗГТ эстрогенами сопровождалась увеличением фибринолитической активности крови: повышался уровень плазминогена и антигена тканевого активатора плазминогена, снижалась активность ингибитора тканевого активатора плазминогена. Эстрогены изменяли циркадный ритм фибринолиза — устраняли пик активности ингибиторов фибринолиза в утренние часы. Эффект сочетания эстроген+гестаген на фибринолитические показатели не отличался от эффекта чистых эстрогенов.

Положительное действие ЗГТ на фибриноген было выявлено в ходе большого двойного слепого рандомизированного трехлетнего исследования PEPI Trial. Сегодня установлено, что ЗГТ эстрогенами приводит к небольшому снижению уровня фибриногена плазмы, дозозависимому снижению активности VII фактора свертывания и значительному снижению уровня антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена. Выраженность этих эффектов зависит от состава, дозы и лекарственной формы препаратов, назначаемых для ЗГТ. Известно, что в больших дозах, используемых для контрацепции, эстрогены способны инактивировать противосвертывающую систему крови (оценка по маркерам коагуляции — фрагментам фибриногена 1+2, фибринопептиду А). Однако в низких дозах, используемых для ЗГТ, они не приводят к существенному повышению тромбогенной активности крови. В то же время активация фибринолиза низкими дозами эстрогенов максимальна. Группа исследователей под руководством C. E. Bonduki обнаружила, что независимо от сопутствующего приема гестагенов 12-месячный прием внутрь конъюгированных эстрогенов сопровождается достоверным снижением уровня антитромбина III в плазме, тогда как трансдермальное применение эстрогенов не влияет на гемостатические показатели. Эти результаты представляют значительный интерес, поскольку снижение в плазме уровня антитромбина III — мощного антикоагулянта — может объяснить увеличение частоты тромбозов и тромбоэмболий среди женщин, получающих внутрь конъюгированные эстрогены.

Влияние ЗГТ на углеводный обмен

В постменопаузе у женщин часто увеличивается масса тела и развивается ожирение по мужскому «андроидному» типу. Кроме того, нарушается функция островковых бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и снижается клиренс инсулина в тканях. Сопровождающие указанные изменения нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются существенными факторами риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний — ИБС и артериальной гипертонии. Гиперинсулинемия оказывает непосредственное проатерогенное влияние на стенку сосуда, возможно вторично, через пропептиды инсулина. Эстрогены (в том числе в комбинации с прогестагенами) замедляют увеличение массы тела в постменопаузе. Таким образом, разрывается «порочный круг«, состоящий из ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, артериального давления и атерогенного сдвига липидного спектра плазмы. У женщин в постменопаузе, принимающих эстрогены внутрь, уровень базального инсулина плазмы ниже, а инсулиновая реакция на в/в введение глюкозы менее выражена — причем этот эффект эстрогенов зависит от дозы. В исследовании Nurses’ Health Study установлено, что у женщин, принимающих эстрогены, на 20% снижается риск развития инсулинонезависимого сахарного диабета.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему

Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многогранно. Согласно экспериментальным и клиническим данным, эстрогены не только влияют на кровоток в репродуктивных органах, но и увеличивают сердечный выброс, снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и восстанавливают сосудистую реактивность. Изменяя сосудистую реактивность у больных с ИБС, эстрогены изменяют баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В настоящее время обсуждается влияние женских половых гормонов на сосудистый тонус посредством эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого механизмов. Кроме того, эстрогены замедляют характерное для атеросклероза ремоделирование крупных артерий, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и накопление в ней пенистых клеток.

Несмотря на оказываемый ими слабый вазодилятирующий эффект, эстрогены человека уменьшают и даже полностью устраняют вазоконстрикторный эффект ацетилхолина при острой фармакологической пробе у женщин в постменопаузе с атеросклерозом коронарных артерий (через 15-20 мин после струйного или капельного внутрикоронарного введения). Эстрогены увеличивают синтез простациклина, который вызывает вазодилятацию и тормозит активацию тромбоцитов. Предполагают, что в основе этого явления лежит активация эстрогенами транскрипции генов простациклин-синтетазы и простагландин-циклооксигеназы. Помимо активации секреции вазодилятаторов эстрогены способны блокировать секрецию вазоконстрикторов, а также снижать чувствительность сосудистой стенки к ним. Известно, что при атеросклерозе коронарных артерий в/в введение ацетилхолина повышает уровень эндотелина-1 в плазме. Кроме того, эстрогены снижают чувствительность коронарных и церебральных артерий к эндотелину-1. Вероятно, именно таким образом они блокируют сосудосуживающее действие ацетилхолина на пораженные атеросклерозом коронарные артерии. Эстрогены также блокируют вазоконстрикторный эффект ангиотензина-II, участвующего в патогенезе артериальной гипертензии. Также имеются данные о наличии у эстрогенов свойств ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные позволяют по-новому оценить роль ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Многие сосудистые эффекты эстрогенов объясняют присущими им свойствами антагонистов кальция — эстрогены блокируют трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, не нарушая чувствительность внутриклеточных структур к этим ионам.

В целом механизмы влияния женских половых гормонов на сердце изучены неполно. Предполагается, что они оказывают как непосредственное инотропное, так и опосредованное через вазодилятацию влияние на сердечную функцию. Кроме того, известно, что компоненты ЗГТ тормозят рост фибробластов и, таким образом, замедляют возрастное ремоделирование миокарда.

ЗГТ в первичной профилактике ИБС

В популяционных исследованиях по методу «случай—контроль» использование постоянной ЗГТ снижало риск на 36%. В одномоментных исследованиях риск снижался на 62%, и на 45% — в проспективных исследованиях по методу «случай—контроль». Согласно F. Grodstein и др., по всем видам исследований среднее снижение риска составило 50%. При этом влияние гормонов на относительный риск смерти было более выраженным у женщин с высоким риском развития ИБС.

ЗГТ во вторичной профилактике ИБС

Вопрос о назначении препаратов ЗГТ в качестве вторичной профилактики ИБС нельзя считать однозначно решенным, т. к. результаты первого пятилетнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Hormone Estrogen Replacement Stady—HERS) оказались неожиданными — отмечена тенденция к повышению риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Безусловно, результаты этого исследования нанесли серьезный ущерб репутации женских половых гормонов как кардиопротективных средств. Некоторые официальные рекомендации кардиологических обществ после опубликования этих результатов были пересмотрены в плане ужесточения показаний к назначению ЗГТ женщинам с ИБС. Следует, однако, помнить, что в числе прочих на результаты, а следовательно и на выводы любого исследования оказывают влияние такие факторы, как репрезентативность выборки (определяемая критериями включения больных), используемые препараты, критерии неблагоприятного исхода и сроки наблюдения.

Анализируя данные американских исследователей, следует помнить:

В исследование HERS включались достаточно пожилые женщины — их средний возраст 67 лет. Вполне вероятно, что изначально у них было больше сопутствующих факторов риска осложнений ИБС, желчнокаменной болезни и венозных тромбозов, а также более длительный анамнез ИБС, чем в большинстве ранее проведенных исследований.
Использовалось сочетание конъюгированных лошадиных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом (препарат премарин). Выбор препарата не представляется удачным, поскольку конъюгированные эстрогены из-за многочисленных побочных эффектов в настоящее время повсеместно вытесняются 17-β-эстрадиолом. В частности, конъюгированные эстрогены способны повышать прокоагулянтную активность крови, угнетая активность антитромбина-III, чего лишены препараты 17-β-эстрадиола, особенно трансдермальные препараты. Это очень важно, поскольку причиной увеличения частоты тромбозов, в том числе и коронарных, в течение первого года наблюдения вполне может быть суммирование неблагоприятных прокоагулянтных эффектов конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона.
В опубликованных данных не анализировались частота стенокардии, толерантность к физической нагрузке и потребность в сопутствующей антиангинальной терапии. Что касается желчнокаменной болезни, то ее частота достаточно велика, и среди нелеченных гормонами пожилых женщин, а отрицательное влияние женских половых гормонов в таблетированной форме на камнеобразование в желчном пузыре общеизвестно. В медицинской практике выявление во время сбора анамнеза склонности к камнеобразованию обычно является аргументом для назначения гормональной терапии с трансдермальным способом введения.

Результаты завершившихся к настоящему времени исследований назначения ЗГТ для вторичной профилактики ИБС неоднозначны. Большинство нерандомизированных исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на течение ИБС, а также на прогноз после реваскуляризации миокарда у женщин в постменопаузе. С другой стороны, предварительные итоги рандомизированного исследования HERS не столь оптимистичны. Учитывая действие используемых препаратов, выбранных критериев неблагоприятного исхода, для получения обоснованных выводов о роли и месте ЗГТ во вторичной профилактике ИБС следует дождаться более отдаленных результатов упомянутых исследований, а также других — проходящих в соответствии с более строгим дизайном и с использованием более современных форм гормональных препаратов.

В последнее время рассматривается вопрос о назначении женщинам в постменопаузе новых классов препаратов — модуляторов эстрогеновых рецепторов (фарестон). Считается, что данные препараты устраняют симптомы эстрогенного дефицита, при этом отсутствует риск рака эндометрия (фарестон) и молочной железы.

В настоящее время все чаще назначаются трансдермальные формы препаратов для ЗГТ — что при равной клинической эффективности позволяет избежать некоторых побочных эффектов таблетированных форм.

Таким образом, приоритетным и высокоэффективным методом является длительное (не менее пяти лет) назначение препаратов ЗГТ в качестве первичной профилактики — до появления признаков ИБС (при наличии одного или нескольких факторов риска).

Коронарная болезнь сердца последние два десятилетия остается существенной причиной заболеваемости и инвалидизации у женщин в постменопаузальном периоде. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности пациенток старше 65 лет. Поэтому перед медицинским сообществом стоит цель: предотвратить ишемическую болезнь сердца, основываясь на изменении тех известных жизненных факторов и факторов риска, которые связаны с развитием атеросклероза, лежащего в основе ИБС

Обратите внимание!

В последние годы врачи начали активно назначать больным препараты женских половых гормонов в виде мазей, гелей и пластырей. Этот способ считается более физиологичным, т. к. имеет ряд особенностей. Во-первых, из-за отсутствия инактивации в печени используются меньшие дозы препаратов. Во-вторых, уменьшение атерогенной части липидного спектра при трансдермальной ЗГТ вполне сопоставимо с динамикой липидов при традиционном приеме препаратов внутрь. При этом практически отсутствует гипертриглицеридемия. Кроме того, при накожном использовании гормональные препараты полностью сохраняют антиоксидантные свойства и тормозят окисление ЛНП

Влияние простогландинов на сосуды. Воздействие кининов на стенку сосуда.

Кровоснабжение сердца ( миокарда ). Интенсивность кровотока в сосудах сердца ( миокарда ). Миогенная, гуморальная регуляция коронарного кровотока.

В состоянии покоя у человека через коронарные сосуды протекает 200— 250 мл крови в минуту (60 мл/100 г/мин), это составляет 4—5 % минутного объема крови. При интенсивной мышечной работе коронарный кровоток может возрастать до 400 мл/мин на 100 г ткани.

В период систолы желудочков, расположенные в них сосуды частично пережимаются, кровоток к миокарду резко ослабевает (до 15 %). Во время диастолы напряжение в стенке миокарда падает и кровоток увеличивается до 85 %.

Несмотря на резкое снижение кровотока в миокарде во время систолы, коронарное кровообращение полностью удовлетворяет высокие метаболические потребности миокарда. Это достигается большой объемной скоростью кровотока, растяжимостью сосудов сердца, фазными колебаниями кровотока в коронарных венах (во время систолы ускоряется отток крови из коронарного синуса, в диастолу он понижается), наличием густой капиллярной сети (сердечная мышца богато снабжена капиллярами — на каждое мышечное волокно приходится капилляр; малое диффузное расстояние от капилляра до кардиомиоцита облегчает доставку кислорода и питательных веществ к кардиомиоцитам), высокой экстракцией кислорода миокардом [в состоянии покоя миоглобин сердечной мышцы извлекает из артериальной крови 60—75% кислорода (в мозге — 25—30 %)]. Миокард потребляет в покое кислорода до 10 мл/100 г/мин. При интенсивной мышечной работе экстракция кислорода в миокарде возрастает примерно в 6 раз.

Миогенная регуляция. Для коронарных сосудов характерен высокий тонус, величина которого находится в обратно пропорциональной зависимости от интенсивности обменных процессов миокарда.

Гуморальная регуляция. Наиболее мощным регулятором коронарного кровотока является напряжение кислорода в крови: расширение коронарных сосудов проявляется при снижении содержания кислорода в крови на 5 %. Взаимосвязь между потреблением кислорода и уровнем кровотока осуществляется через метаболические механизмы. «Аденозиновая теория» метаболической регуляции коронарного кровообращения является общепризнанной. Аденозин блокирует захват Са2+ гладкими мышцами. При физической нагрузке имеет место увеличение концентрации ионов калия, водородных ионов, молочной кислоты, повышение концентрации двуокиси углерода, появление в межклеточной жидкости вазоактивных веществ (гистамин, кинины, простагландины группы Е, пептиды) что ведет к расширению сосудов и увеличению кровотока в миокарде. Ацетилхолин через М-холинорецепторы расширяет коронарные артерии. Адреналин и норадреналин через а-адренорецепторы вызывают сужение, через (J-адре-норецепторы — расширение коронарных артерий и вен. Ангиотензин и ва-зопрессин только в больших дозах приводят к сужению коронарных артерий. Тироксин, кортизол и другие гормоны усиливают кровоснабжение миокарда через метаболические посредники.

Нервная регуляция. Нейрогенный тонус сосудов сердца невелик (около 20 %). Симпатические нервы содержат сосудосуживающие волокна, тормозные процессы в них вызывают коронародилатацию. Нервные влияния находятся в конкурентных отношениях с метаболическими, которые представляют более мощный контур регуляции.

1. Патологическая физиология: учеб. / под общ. ред. В.В. Моррисона, Н.П. Чесноковой. – 4-е изд. – Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2009. – 679 с.

3. Патофизиология: учеб. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 848 с.

4. Патофизиология: учеб. / И.А. Воложин и др.; под ред. И.А. Воложина, Г.В. Порядина. – М.: «Академия», 2006. – Т. 2. – 256 с.

5. Патофизиология: курс лекций / И.А. Воложин и др.; под ред. Г.В. Порядина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 592 с.

6. Патологическая физиология: учеб. / Н.Н. Зайко, Ю.В. Быць, А.В. Атаман и др.; под ред. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця. – 3-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 644 с.

8. Хейтц У.И. Водно-электролитный и кислотно-основный баланс: краткое руководство / У.И. Хейтц, М.М. Горн. – М.: БИНОМ; Лаборатория знаний, 2009. – 359 с.

Местные отеки могут возникать в результате экссудации или транссудации.

Жидкость невоспалительной природы именуется транссудат, а воспалительной природы – экссудат.

Экссудация – выход жидкой части крови вместе с форменными элементами в зону воспаления через сосудистую стенку микроциркуляторного русла, подвергшуюся деструкции под влиянием медиаторов альтерации. Термины «экссудат» и «экссудация» употребляются только по отношению к воспалению и призваны подчеркнуть отличие воспалительной жидкости (и механизма ее образования) от межклеточной жидкости и транссудата .

В патогенезе местных отеков (в зоне воспаления, тромбоза, эмболии, сдавления венозных или лимфатических сосудов) ведущая роль отводится изменению соотношения гидродинамического и коллоидно-осмотического давления в артериальном и венозном сегментах капилляров, повышению проницаемости сосудистой стенки и возрастанию гидрофильности тканей.

Этиология и патогенез экссудации

Экссудация – выход жидкой части крови вместе с форменными элементами в зону альтерации при развитии воспалительного процесса.

В зависимости от особенностей этиологического фактора, степени повреждения сосудистой стенки и, соответственно, состава отечной жидкости выделяют следующие виды экссудатов: серозный, фибринозный, гнойный, гнилостный, геморрагический. Экссудат – высокоактивная биологическая жидкость (особенно гнойный, гнилостный и геморрагический), содержащая большое количество лизосомальных ферментов, лизоцима, лактоферрина, фагоцитирующих лейкоцитов, продуктов их жировой дегенерации. Последнее определяет двоякую роль экссудации в организме: с одной стороны, деградирующий эффект на клеточные элементы и межклеточное вещество соединительной ткани, а с другой, – защитная функция в связи с наличием иммуноглобулинов и ряда факторов неспецифической резистентности. Касаясь механизмов развития экссудации следует остановиться на закономерностях развития воспаления.

Как известно, воспаление – типовой патологический процесс, возникающий под влиянием различных патогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы и характеризующийся развитием типового комплекса сосудистых и тканевых изменений. Сосудистые изменения проявляются в зоне острого воспаления в виде последовательной смены спазма сосудов, артериальной и венозной гиперемией с развитием престаза и стаза.

Тканевые изменения включают стадии альтерации, экссудации и пролиферации. Следует отметить, что стадия экссудации формируется на фазе венозной гиперемии, когда в зоне воспаления накапливаются чрезмерно-высокие концентрации вазоактивных медиаторов альтерации. Как известно, медиаторы альтерации имеют гуморальное происхождение (активированные фракции компллемента, системы свертывания крови, фибринолиза, калликреин-кининовой системы), а также образуются в клетках различной морфофункциональной организации. Медиаторы клеточного происхождения играют важную роль в повышении проницаемости сосудистой стенки, активации ее тромбогенных эффектов. Среди вазоактивных медиаторов клеточного происхождения следует отметить такие, как нейропептиды, гистамин, серотонин, лейкотриены, простагландины, свободные радикалы, а также ряд провоспалительных цитокинов, лизосомальных ферментов. Важная роль в повышении проницаемости сосудистой стенки отводится развитию метаболического ацидоза. В связи с этим очевидно, что ведущим патогенетическим фактором экссудации является мембраногенный фактор, который характеризуется существенным повышением проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла для воды, мелко- и крупномолекулярных веществ. Если в норме через стенку капилляров проходят молекулы диаметром менее 5 нм, то при воспалении начинают проходить более крупные частицы. Причины повышения проницаемости сосудистых стенок: ацидоз, активация гидролитических ферментов, перерастяжение стенок сосуда, изменение формы клеток эндотелия. Повышение проницаемости сосудов ( венул и капилляров ) зоне воспаления развивается в результате воздействия медиаторов воспаления и в ряде случаев самого воспалительного агента.

Касаясь молекулярно-клеточных механизмов развития экссудации под влиянием ряда медиаторов альтерации, в частности гистамина, следует отметить, что источником этого биологически активного соединения являются тучные клетки и базофилы крови.

Гистамин. Образуется из аминокислоты гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы, депонируется в гранулах лаброцитов и базофилов в комплексе с гепарином, ФАТ и другими соединениями. Освобождение гистамина из клеток может возникать в результате физиологического экзоцитоза или при повреждении и распаде клеток. В качестве либераторов гистамина могут выступать бактериальные, вирусные патогенные факторы, разнообразные антигены, С3 и С5 фракции комплемента, катионные белки полиморфноядерных лейкоцитов, химические, физические, термические воздействия, индуцирующие процесс альтерации.

Высвобождение гистамина из клеток – одна из первых реакций ткани на повреждение наряду с интенсификацией выделения сенсорных нейропептидов (субстанция Р, пептид гена, родственный кальцитонину). Эффект этого медиатора на сосудистую стенку в зоне острого воспаления реализуется главным образом через Н1-рецепторы в виде вазодилатации и повышения проницаемости. Кроме того, в очаге острого воспаления гистамин вызывает боль, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов, способствует эмиграции лейкоцитов. Вследствие быстрого разрушения гистамина под влиянием фермента гистаминазы биологические эффекты его на микроциркуляцию кратковременны и в последующем пролонгируются другими медиаторами воспаления.

Из гранул лаброцитов и базофилов освобождаются в зону альтерации хемотаксический фактор эозинофилов (ФХЭ), хемотаксический фактор нейтрофилов (ФХН), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), нейтральные протеазы и др.

Другой вазоактивный медиатор воспаления – серотонин представляет собой производное аминокислоты триптофана, значительная часть серотонина депонируется в тромбоцитах. Однако серотонин обнаружен и в других клетках, в частности в нейронах мозга, лаброцитах, базофилах, энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта. Под влиянием различных активаторов – коллагена, тромбина, АДФ, ФАТ – происходит секреция серотонина из тромбоцитов и хромаффинных клеток, одновременно из тучных клеток освобождается гистамин. В умеренных концентрациях серотонин вызывает расширение артериол, сокращение миоцитов в стенках венул и венозный застой. В высоких концентрациях серотонин обусловливает спазм артериол, а в случае их повреждения способствует остановке кровотечения.

Важное значение в развитии воспаления имеют медиаторы воспаления, образуемые полиморфноядерными лейкоцитами. Так, катионные белки, фактор активации тромбоцитов вызывают дегрануляцию тучных клеток и тем самым повышают проницаемость микроциркуляторных сосудов. Способствуют повышению проницаемости также активные метаболиты кислорода (супероксид радикал, синглетный кислород, перекись водорода).

При воспалении в результате повреждения эндотелия сосудов происходит активация фактора Хагемана, который запускает кининогенез и идет превращение прекалликреина в калликреин. Активация калликреина приводит к образованию брадикинина и каллидина. Кинины расширяют кровеносные сосуды и повышают их прницаемость, причем в большей степени, чем гистамин.

Важная роль в повышении проницаемости сосудистой стенки отводится простагландинам и эйкозаноидам.

Механизмы реализации мембраногенного фактора:

1) облегчение фильтрации воды из крови в интерстициальное пространство. Этот механизм может быть сбалансирован повышением реабсорбции воды в посткапиллярах в связи с истончением их стенок;

2) увеличение выхода молекул белка из плазмы крови в межклеточную жидкость ведёт к включению онкотического фактора. Такой механизм лежит в основе развития отёка при воспалении, местных аллергических реакциях, укусах насекомых и змей.

Возрастание проницаемости при воспалении, как правило, является двухфазным и включает немедленную (раннюю) и замедленную (позднюю) фазы.

Первая фаза – ранняя, немедленная, развивается вслед за действием альтерирующего агента и завершается в среднем в течение 15-30 мин. Эта фаза обусловлена в первую очередь действием гистамина, а также лейкотриена Е4, серотонина, брадикинина на венулы диаметром не более чем 100 мкм. Проницаемость капилляров при этом практически не меняется. Повышение проницаемости на территории венул связано с сокращением эндотелиоцитов сосуда, округлением клеток, образованием межэндотелиальных щелей, через которые происходит выход жидкой части крови и клеток.

Вторая фаза – поздняя, замедленная, развивается постепенно, достигает максимума через 4-6 ч, когда происходит фиксация лейкоцитов к эндотелию сосудов и длится иногда до 100 часов в зависимости от вида и интенсивности воспаления. Для этой фазы характерно стойкое увеличение проницаемости сосудов (артериол, капилляров, венул), обусловленное главным образом продуктами, освобождаемыми лейкоцитами – лизосомальными ферментами, активными метаболитами кислорода, простагландинами, комплексом лейкотриенов, водородными ионами. Кроме того при воспалении возможно повышение проницаемости в результате структурных изменений сосудистой стенки, вызванное лизосомальными протеазами, активацией процессов перекисного окисления липидов.

В механизмах развития экссудации, помимо увеличения проницаемости сосудов, определенная роль принадлежит пиноцитозу – процессу активного захватывания и проведения через эндотелиальную стенку мельчайших капелек плазмы крови. В связи с этим экссудацию можно рассматривать как своеобразный микросекреторный процесс, обеспечиваемый активными транспортными механизмами. Активация пиноцитоза в эндотелии микрососудов в очаге воспаления предшествует увеличению проницаемости сосудистой стенки за счет сокращения эндотелиоцитов.

Нарушение проницаемости сосудистой стенки лежит в основе развития отеков в зоне воспаления в случаях развития декомпенсированного метаболического ацидоза, а также неврогенных отеков (при поражениях задних корешков и столбов спинного мозга).

Проницаемость сосудистой стенки может повышаться под влиянием токсических соединений бактериальной природы (токсины дифтерийный, сибиреязвенный и др.), при действии экзогенных химических веществ (хлор, фосген и др.), при действии некоторых ядов различных насекомых и пресмыкающихся (комары, пчелы, шершни, осы, змеи и др.). Под влиянием воздействия этих агентов, помимо повышения проницаемости сосудистой стенки, происходит нарушение тканевого обмена и образование продуктов, усиливающих набухание коллоидов и повышающих осмотическую концентрацию тканевой жидкости. Возникающие при этом отеки называются токсическими.

Таким образом, одним из ведущих патогенетических факторов развития местного отека является мембраногенный фактор, связанный с повышением проницаемости сосудистой стенки.

Как отмечено ранее, механизмами реализации мембранногенного фактора развития отека являются облегчение фильтрации жидкости в микрососудах, избыточный транспорт белков, ионов из микрососудов в интерстициальную жидкость. Осмотическому и онкотическому факторам принадлежит большое значение в развитии воспалительного отека.

Гиперосмия тканей в очаге воспаления обусловлена повышением в них концентрации осмоактивных частиц – ионов, солей, органических соединений с низкой молекулярной массой. К факторам, вызывающим гиперосмию, относятся усиленная диссоциация солей вследствие ацидоза тканей (лактатный ацидоз типа А), выход из клеток калия и сопутствующих ему макромолекулярных анионов, повышенный распад сложных органических соединений на менее сложные, мелкодисперсные, а также сдавление и тромбоз лимфатических сосудов, препятствующие выведению осмолей из очага воспаления.

Одновременно с увеличением осмотического давления наблюдается увеличение и онкотического давления в тканях очага воспаления, в то время как в крови онкотическое давление снижается. Последнее обусловлено выходом из сосудов в ткани, в первую очередь, мелкодисперсных белков – альбуминов, а по мере повышения проницаемости сосуда – глобулинов и фибриногена. Кроме этого, в самой ткани под влиянием лизосомальных протеаз происходит распад сложных белковых макромолекул на более мелкие, что также способствует повышению онкотического давления в тканях очага воспаления. Это вызывает снижение эффективной онкотической всасывающей силы плазмы крови.

Возрастание гидростатического давления в фазу венозной гиперемии имеет место в связи с развитием тромбоза, эмболии, престаза, приводящих к нарушению оттока венозной крови. В то же время экссудат при воспалении вызывает сдавление венозных и лимфатических сосудов и усугубляет нарушение оттока крови. При этом площадь и интенсивность пропотевания плазмы крови на территории сосудов микроциркуляторного русла увеличивается.

Таким образом, при возрастании гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла (при воспалении, тромбозах, эмболии, беременности и др.) возникают условия для развития отеков.

В развитии местного отека также играет роль снижение внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления за счет локальной гипопротеинемии связанной с повышением проницаемости сосудистой стенки в зоне альтерации.

Гиперонкия, гиперосмия тканей в зоне альтерации, повышение их гидрофильности в связи с плазмопотерей в зону альтерации в комплексе с белками, а также развитием цитолиза, выходом внутриклеточных электролитов и белков также способствует развитию отека. Происходит уменьшение резорбции жидкости из интерстиция в посткапиллярах и венулах.

Впервые экспериментальные доказательства значения онкотического фактора в развитии отеков были получены Э.Старлингом (1896).

В ряде случаев в развитии местных отеков лежит нарушение лимфодинамики. Лимфогенный (лимфатический) фактор развития местного отека характеризуется затруднением оттока лимфы от тканей вследствие либо механического препятствия, либо избыточного образования лимфы. Причинами включения лимфогенного фактора являются:

1) врождённая гипоплазия лимфатических сосудов и узлов;

2) сдавление лимфатических сосудов (например, опухолью, рубцом);

3) эмболия лимфатических сосудов (например, клетками опухоли, паразитами);

4) опухоль лимфоузла, а также метастазы в лимфоузел опухолей других органов;

5) значительное увеличение образования лимфы в тканях, приводящее к перегрузке лимфатических сосудов и замедлению оттока от тканей.

Механизмы развития, характеристика транссудации

Транссудация – выход жидкости из сосудистого русла в неповрежденную ткань; имеет место в условиях нормы, обеспечивает обмен между кровью и тканями электролитами, трофическими субстанциями, газообразными соединениями, продуктами метаболизма.

При дифференциальной диагностике выпотов важно отличать экссудат от транссудата . Транссудат образуется из-за нарушения гидростатического или коллоидно-осмотическое давления, а не воспаления. По своему составу наиболее близок к транссудату серозный экссудат.

В связи с тем, что транссудация жидкости в ткани в условиях нормы и при ряде форм патологии происходит через неповрежденную сосудистую стенку или на фоне незначительного возрастания ее проницаемости, транссудат по химическому составу и биологической активности значительно отличается от экссудата. Так, удельная плотность транссудата ниже, чем экссудата. Это обусловлено высоким содержанием белка и форменных элементов в экссудате. Транссудат содержит белка менее 30 г/л, и общее количество клеток в нем, как правило, не превышает 100, в то время как в экссудате содержание белка превышает 30 г/л, а клеточных элементов более 3000. Экссудат содержит значительное количество иммуноглобулинов, факторов свертывания крови, лейкоцитов, эритроцитов, медиаторов воспаления, в связи с чем является биологически активной жидкостью, обеспечивающей одномоментное развитие как защитно-приспособительных реакций в зоне воспаления, так и дезорганизации, деградации структур клеток и межклеточного вещества.

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить доминирующую роль мембраногенного фактора в инициации местных отеков воспалительного генеза с последующим присоединением онкотического фактора и возрастанием гидродинамического давления в зоне тромбоза и эмболии сосудов при венозной гиперемии.

Активация процессов транссудации в нормальную по структуре и функции не поврежденную ткань связана с инициирующим воздействием возрастания гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла и увеличением площади трассудации, нарушением обратного траспорта тканевой жидкости в систему микроциркуляции.

Чрезмерная транссудация лежит в основе ряда местных и системных нарушений распределения внутри- и внесосудистой внутриклеточной и внеклеточной жидкости.

Таким образом, при возрастании гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла (при тромбозах, эмболии, беременности) возникают усиление транссудации, развитие застойных отеков.

Читайте также: