Врожденная и перинатальная цитомегаловирусная

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Цитомегаловирус (ЦМВ) или вирус герпеса 5 типа, – ДНК-содержащий вирус Cytomegalovirus hominis семейства Herpesviridae подсемейства Betaherpesvirinae. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) человека – хроническая антропонозная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса и клинических проявлений – от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания. Заболевание ЦМВИ классифицируют в зависимости от сроков и механизмов заражения (врожденная и приобретенная инфекция, пренатальная, интранатальная и постнатальная), степени активности вируса (латентная, персистирующая и реактивированная инфекция), первичного или повторного заражения (острая инфекция, реактивация вируса и реинфекция).

Отличительными особенностями инфекции являются возможность ЦМВ персистировать во многих органах и способность его к инфицированию практически всех клеток организма человека, что предопределяет многообразие клинических проявлений, как при врожденной, так и приобретенной формах инфекции. ЦМВ рассматривается в качестве основного возбудителя внутриутробной инфекции, имеющей самые различные исходы: от инфицирования без реализации инфекции, формирования пороков развития и заболевания новорожденных до гибели плода и мертворождения.

ЦМВИ – типичный антропоноз. Источником инфекции является больной человек либо вирусоноситель. Пути передачи: вертикальный, половой, воздушнокапельный, фекально-оральный, артифициальный (парентеральный). Факторами передачи являются кровь, цервикальный и вагинальный секреты, сперма, женское молоко. Вирус выделяется с мочой, фекалиями, слюной, мокротой, в меньшей степени – со слезной жидкостью. Заражение может происходить также при переливании крови, трансплантации органов и тканей. Цитомегалия — широко распространенная инфекция, среди взрослого населения РФ у 73–98% обнаружены АТ-ЦМВ.

ЦМВИ относится к оппортунистическим инфекциям, особую опасность представляет для больных с иммунодефицитами различной природы. Иммуносупрессия приводит к реактивации латентной инфекции и развитию манифестных вариантов болезни с поражением различных органов и систем, способных привести к летальному исходу. Манифестная ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. Данная патология встречается у 20–40% больных СПИДом, не получающих антиретровирусной терапии. Клинически выраженная ЦМВИ — одно из серьезных инфекционных осложнений при трансплантации органов, инфекция обостряет процессы, приводящие к реакции отторжения трансплантата.

При персистенции ЦМВ в организме человека выделяют две стадии, которые сменяют друг друга – продуктивную (с репликацией вируса) и латентную. Выход вируса из латентной стадии означает реактивацию, что может быть предопределено снижением иммунорезистентности либо появлением иных факторов, способствующих его репродукции. Выявление прямых маркеров репликации вируса (виремия, ДНК или АГ) свидетельствует о наличии инфекции.

При первичном заражении на 5–7 день вырабатываются АТ IgM, через 10–14 дней – низкоавидные АТ IgG, затем постепенно авидность этих АТ увеличивается, они становятся высокоавидными. АТ IgM исчезают через один месяц, низкоавидные АТ IgG – через 1–3 месяца, высокоавидные АТ IgG циркулируют в крови носителя пожизненно. При первичном инфицировании в стадии “серологического окна”, до начала синтеза АТ, происходит активная репликация вируса, в этот период единственным маркером инфекции является ДНК вируса в крови. При реактивации возможно появление АТ IgM и/или IgA, а также низкоавидных АТ IgG; в пик реактивации выявляются ДНК либо АГ ЦМВ в плазме крови.

ЦМВ обладает преимущественно нейротропным, эпителиотропным, гепатотропным и кардиотропным действием на плод. Его воздействие может быть и опосредованным, приводящим к различным нарушениям в плаценте: расстройству маточно- плацентарного кровообращения, отклонению в эволюционном формировании плаценты. Клиническим эквивалентом этих расстройств могут быть сокращение продолжительности беременности и преждевременное родоразрешение, рождение детей с симптомами перенесенной гипоксии или признаками внутриутробной гипотрофии, общая задержка внутриутробного развития.

Наибольшее значение для развития ранних перинатальных поражений плода имеет гематогенный путь инфицирования. Кроме того, для интранатальных и более поздних поражений характерными являются вертикальный и контактный пути передачи ЦМВ, нередки также случаи смешанного инфицирования. Острая ЦМВИ может протекать в виде генерализованной формы с присоединением вторичных инфекций и иметь летальный исход уже в первые недели жизни ребенка. При инфицировании плода во время реактивации латентной ЦМВИ чаще имеют место поздние проявления инфекции в виде нарушений зрения, слуха, задержки психического развития, двигательных нарушений. При отсутствии выраженных иммунологических нарушений острая ЦМВИ переходит в латентную с пожизненным присутствием вируса в организме человека. Развитие иммуносупрессии, в частности связанной с ВИЧ-инфекцией, ведет к возобновлению репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и манифестации заболевания. Летальность больных ВИЧ-инфекцией, страдающих ЦМВИ, составляет 25–27%.

Клинический диагноз ЦМВ-инфекции требует обязательного лабораторного подтверждения. Выявление в крови пациента АТ-ЦМВ IgМ и/или IgG недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения манифестной формы заболевания.

Показания к обследованию

Женщины, планирующие беременность;
женщины с отягощенным акушерским анамнезом (перинатальные потери, рождение ребенка с врожденными пороками развития);
беременные женщины (в первую очередь имеющие УЗИ-признаки внутриутробной инфекции, лимфаденопатии, лихорадку, гепатит и гепатоспленомегалию неясного генеза);
беременные женщины с иммунодефицитом, в т. ч. с ВИЧ-инфекцией;
матери, родившие ребенка с признаками внутриутробной инфекцией или врожденными пороками развития;
дети, имеющие симптоматику врожденной инфекции, пороки развития или рожденные женщинами из группы риска по внутриутробной передаче ЦМВ;
пациенты (в первую очередь новорожденные) с сепсисом, гепатитами, менингоэнцефалитом, пневмонией, поражением ЖКТ;
пациенты с наличием иммунодефицита с клинической картиной органных или генерализованных поражений.

Дифференциальная диагностика

Врожденная ЦМВИ – краснуха, токсоплазмоз, неонатальный герпес, сифилис, бактериальная инфекция, гемолитическая болезнь новорожденных, родовая травма, наследственные синдромы;
мононуклеозоподобное заболевание – инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр, герпес-вирусами 6 и 7 типов, острая ВИЧ-инфекция, стрептококковый тонзиллит, дебют острого лейкоза;
заболевание органов дыхания у детей раннего возраста – коклюш, бактериальный трахеит или трахеобронхит, РС-вирусной инфекция, герпетический трахеобронхит;
у больных с иммунодефицитом – пневмоцистная пневмония, туберкулез, токсоплазмоз, микоплазменная пневмония, грибковые и герпетические инфекции, бактериальный сепсис, лимфопролиферативные заболевания, ВИЧ-энцефалит, нейросифилис, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
полинейропатия и полирадикулопатия – полирадикулопатия, вызванная герпесвирусами 2 и 6 типов, синдром Гийена-Барре, токсическая полинейропатия, связанная с приемом лекарственных средств, алкоголя, наркотических психотропных веществ.

Этиологическая лабораторная диагностика включает микроскопические исследования, выявление возбудителя в культуре клеток, обнаружение АГ или ДНК, определение АТ IgM, IgА, IgG, авидности АТ IgG.

Материал для исследования

Кровь (сыворотка, плазма), лейкоциты крови, моча, слюна, СМЖ – культуральные исследования, выявление ДНК;
пуповинная кровь, амниотическая жидкость – выявление ДНК;
слюна, моча – выявление АГ;
сыворотка/плазма крови – определение АТ.

Сравнительная характеристика методов лабораторной диагностики. Использование метода ПЦР позволяет определить наличие ДНК вируса в тканях и биологических жидкостях. Исследование обладает высокой специфичностью (100%) и чувствительностью (85–100%). ДНК ЦМВ может быть выявлено и при латентной ЦМВИ, указывая на продолжающуюся репликацию вируса даже при полном отсутствии клинических симптомов болезни. Использование ПЦР в реальном времени позволяет определить уровень виремии («вирусную нагрузку») в крови и СМЖ.

Выделение вируса из лейкоцитов крови, мочи, слюны, ликвора, спермы и др. в культуре клеток долгое время называли «золотым стандартом» в диагностике ЦМВИ. В настоящее время, с появлением высокочувствительных и специфичных молекулярно-биологических методов, вирусологические исследования уже не занимают главного места в лабораторной диагностике ЦМВИ. Это обусловлено как особенностями вируса – на результат культивирования влияет неустойчивость ЦМВ к изменению температуры и замораживанию, так и необходимостью выполнения исследований в специально оборудованной вирусологической лаборатории, которыми обычно не располагают лечебно-профилактические учреждения. Кроме того, вирусологическое исследование не позволяет отличить первичное инфицирование от рецидивирующей формы ЦМВИ, особенно при бессимптомном течении. Некоторые лаборатории используют “быстрый культуральный метод” с предварительным внесением биоматериала в культуру фибробластов и выявлением цитопатического действия ЦМВ при применении РИФ.

Для обнаружения АГ вируса в слюне и моче используют метод РИФ, по количеству светящихся клеток можно приблизительно оценить интенсивность выделения вируса. В связи с персистенцией ЦМВ обнаружение АГ не указывает на активность инфекционного процесса, для ее оценки требуются дополнительные исследования – выявление отдельных АГ вируса (р55, рр65 и др.).

При проведении микроскопического исследования (световая микроскопия) основными морфологическими признаками ЦМВИ являются гигантские клетки с внутриядерными включениями (цитомегалы). Их можно обнаружить в эпителии почечных канальцев, желчных протоках, выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, ткани легких, клетках глии, нейронах, эндотелиоцитах. Наличие таких клеток указывает на репродукцию вируса, однако они обнаруживаются не во всех случаях активной инфекции. Диагностическая чувствительность метода не превышает 50%.

Для определения АТ-ЦМВ обычно используют метод ИФА. Наличие АТ IgM свидетельствует в пользу острой инфекции или реактивации. Реактивация гораздо чаще сопровождается гиперпродукцией АТ IgА, чем IgM. Выявление АТ IgG имеет низкое диагностическое значение. Диагностическую ценность теста повышает определение авидности АТ IgG: выявление низкоавидных АТ IgG свидетельствует о текущей или недавно перенесенной ЦМВИ, снижение индекса авидности возможно и при реактивации. Обнаружение высокоавидных АТ позволяет исключить первичную инфекцию, однако реактивация может протекать при наличии высокоавидных АТ, что подтверждается обнаружением ЦМВ, его АГ («ранних белков») или ДНК, а также выявлением АТ IgА.

Определение специфических АТ к вирусу помогает в распознавании заражения человека ЦМВ, но ввиду длительного периода нарастания титра АТ от момента инфицирования, последующего долгого сохранения их в крови, трансплацентарного перехода АТ IgG от матери к плоду (выявляются у ребенка до 1,5 лет) диагностическая ценность исследования ограничена. При наблюдении в динамике (2–4 недели) повышение титра АТ IgG в 4 раза указывает на активную ЦМВИ. Однако необходимость длительного периода наблюдения (до 4 недель) и возможность сохранения повышенного титра АТ на протяжении ряда лет лимитирует использование такого подхода к диагностике.

Дополнительным исследованием при поражении мозга, вызванного ЦМВ, может быть параллельное обнаружение АТ IgG в периферической крови и СМЖ методом ИФА с последующим расчетом их соотношения. Значение соотношения позволяет выявить интратекальную продукцию АТ и соответственно вовлечение в инфекционный процесс ЦНС.

Иммуноблот позволяет детектировать АТ IgM и IgG к отдельным белкам ЦМВ, подтвердить специфичность исследования, следить в динамике за появлением и исчезновением отдельных белков, что имеет высокое диагностическое и прогностическое значение. Наличие АТ к отдельным АГ вируса подтверждает формирование иммунного ответа к ЦМВ.

Показания к применению различных лабораторных исследований и интерпретация их результатов у разных категорий обследуемых

Диагностика первичного заражения, в т. ч. в период беременности, возможна только у пациентов, в крови которых отсутствуют АТ-ЦМВ. Независимо от клинических вариантов заболевания, при первичной ЦМВИ выявляются прямые (присутствие вируса, его ДНК или АГ) и косвенные (АТ-ЦМВ) лабораторные маркеры активной репликации ЦМВ. При обследовании больных при подозрении на активную ЦМВИ и манифестную форму заболевания (ЦМВ-болезнь) необходимо количественное определение содержания ДНК ЦМВ в крови. Определение ДНК ЦМВ в ликворе, плевральной жидкости, БАЛЖ, биоптатах бронхов, биоптатов органов выполняют при наличии соответствующей органной патологии.

Выявление прямых маркеров репликации вируса (виремия, ДНК или АГ) свидетельствует о наличии инфекции. Выявление ДНК ЦМВ или АГ вируса в крови беременной женщины – основной маркер высокого риска заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.

Отсутствие АТ-ЦМВ IgM, IgА и IgG означает отсутствие ЦМВ в организме. Однако у лиц с выраженным иммунодефицитом при активной репликации ЦМВ продукция специфических АТ может быть снижена до неопределяемого уровня.

Выявление АТ-ЦМВ разных классов позволяет определить фазы инфекционного процесса (репликативная или латентная). АТ IgM чаще оценивают как маркер первичной герпес-вирусной инфекции. При выявлении АТ IgM для подтверждения инфицирования ЦМВ рекомендуются дополнительные исследования: определение АТ IgА или авидности АТ IgG, выявление АТ к отдельным белкам с использованием иммуноблота; повторное обследование женщины или ребенка через 2 недели. Выявление АТ IgА и(или) низкоавидных АТ IgG подтверждает наличие инфекции. При повторном выявлении АТ IgM и отсутствии IgА и(или) низкоавидных IgG результат выявления АТ IgM считают ложноположительным.

Выявление АТ IgM и IgG к предранним белкам-антигенам и низкоавидных АТ IgG свидетельствует о первичном инфекционном процессе.

Обнаружение только АТ IgG не позволяет охарактеризовать период заболевания. При наличии иммуносупрессии классического (4-х кратного) увеличения АТ IgG во время рецидива не наблюдают.

Установление факта инфицирования плода осуществляется на основании обнаружения ДНК ЦМВ. Выбор биологического материала определяется с учетом срока гестации, обусловливающего возможность проведения того или иного метода инвазивной пренатальной диагностики: амниотическая жидкость – 16–23 недели, пуповинная кровь – 20–24 недели. Косвенным подтверждением факта инфицирования плода является обнаружение АТ IgM и/или АТ IgА в пуповинной крови (проведение исследования возможно с 22 недели беременности).

Лабораторная диагностика врожденной ЦМВИ основана на обнаружении ЦМВ, его ДНК или АГ в различном биологическом материале (периферическая кровь, моча, слюна, смывы и мазки от ротоглотки, СМЖ) и выявлении в сыворотке или плазме крови АТ IgМ и IgА в течение первых 7 дней после рождения. Проведение исследования в более поздние сроки не позволяет дифференцировать врожденную и приобретенную инфекцию. Выявление ДНК ЦМВ или АГ вируса в крови, моче, соскобах со слизистой ротовой полости через 4–6 недель жизни ребенка при отсутствии вируса в первые 2 недели говорит об интранатальном или раннем постанатальном заражении. Подтверждением манифестной ЦМВИ у детей первых месяцев жизни является наличие ДНК ЦМВ в крови.

При сомнительных результатах дополнительную диагностическую информацию может дать выявление АТ IgМ к отдельным белкам-антигенам вируса методом иммуноблота. Отсутствие АТ-ЦМВ у детей с врожденной ЦМВИ может быть связано с развитием иммунологической толерантности к АГ вируса цитомегалии (инфицирование ЦМВ не сопровождается эффективным синтезом АТ-ЦМВ).

При обследовании детей в постнеонатальном возрасте показано выявление возбудителя (классический или модифицированный вирусологический метод), его ДНК или АГ («ранних белков») и АТ IgМ и IgА. Выявление анти-ЦМВ IgМ у детей первых недель жизни считают критерием внутриутробного заражения вирусом. Недостатком определения АТ IgМ служит их частое отсутствие в крови при наличии активного инфекционного процесса и не менее частые ложноположительные результаты. При обследовании детей в возрасте до 4–6 месяцев жизни целесообразно одновременное определение АТ у ребенка и матери с последующим сопоставлением величины их уровня (титра) и характера авидности. При обследовании ребенка в возрасте старше 6 месяцев может быть исследована только кровь ребенка. Для исключения ЦМВИ у детей первого года жизни рекомендуется определение ДНК или АГ в моче.

Выявление АТ IgG в сыворотке крови новорожденного без сопоставления с уровнем АТ в крови матери не является диагностически значимым вследствие возможности их трансплацентарного переноса из материнского организма. Только при динамическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровня АТ IgG новорожденного ребенка с уровнем АТ IgG в крови матери можно судить об их природе. Если титры АТ IgG у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном исследовании через 3–4 недели снижаются приблизительно в 1,5–2 раза, то АТ, выявленные у ребенка, являются материнскими.

Скрининг беременных женщин – выявление АТ IgМ и низкоавидных АТ IgG. Для исключения реактивации целесообразно определение АТ IgА и низкоавидных АТ IgG.

Обследование больных с наличием иммунодефицита при подозрении на активную ЦМВИ и манифестную форму заболевания (ЦМВ-болезнь) включает гистологическое исследование биопсийных материалов для выявление цитомегалов (окраска гематоксилином и эозином), обнаружение ДНК ЦМВ в ликворе, плевральной жидкости, БАЛ, биоптатах бронхов, биоптатов внутренних органов при наличии соответствующей органной патологии; выявление АГ ЦМВ в крови, определение концентрации ДНК ЦМВ в крови методом ПЦР. В диагностике ЦМВИ у ВИЧинфицированных наиболее информативно наличие в крови ДНК ЦМВ в высокой концентрации (в плазме крови >10000 копий/мл, в лейкоцитах > 1000 копий/ 105 лейкоцитов).

Врожденная цитомегаловирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика

Врожденная цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, развивающееся в результате антенатального трансплацентарного заражения плода цитомегаловирусом. Указанный вирус является наиболее распространенной причиной врожденных инфекций во всем мире. Врожденная цитомегаловирусная инфекция может развиваться как после первичного заражения серонегативной беременной женщины (primary), так и за счет реактивации вируса или реинфекции другими штаммами во время беременности (non-primary). В неонатальном периоде у 85–90% детей, инфицированных внутриутробно, наблюдается бессимптомное или субклиническое течение болезни. В остальных случаях клиническая картина характеризуется поражением различных органов и нередко вовлечением ЦНС. При тяжелом течении заболевания проводится медикаментозное лечение противовирусными препаратами, относящимися до сих пор к группе «off-label». У детей, инфицированных цитомегаловирусом внутриутробно, даже при отсутствии симптомов в неонатальном периоде, могут развиваться отдаленные последствия, наиболее часто – тугоухость. Для своевременного лечения и реабилитации отдаленных проявлений врожденной цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить контроль слуха, офтальмологическое и неврологическое наблюдение до школьного возраста. Важной стратегией снижения частоты врожденной цитомегаловирусной инфекции является профилактика заболевания у беременных женщин путем распространения информации о заболевании в общедоступных источниках и обучения несложным гигиеническим мероприятиям.

Ключевые слова

Об авторах

ГБУЗ Калужской области «Калужская областная клиническая больница», Калуга ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Россия

к.м.н., зам. главного врача по детству Перинатального центра Калужской областной клинической больницы, ассистент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом общей врачебной практики Института последипломного образования Ярославского государственного медицинского университета 248007 Калуга, ул. Вишневского, д. 1

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздрава РФ Первый Московский государственный медицинский университет имени М.И.Сеченова
Россия

д.м.н., вед. научн. сотр. Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, профессор кафедры неонатологии 1 МГМУ имени М.И. Сеченова. 117997 Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

зав. акушерским отделением Тутаевской ЦРБ 150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Список литературы

1. Swanson E.C., Schleiss M.R. Congenital Cytomegalovirus Infection: New Prospects for Prevention and Therapy. Pediatr Clin North Am 2013; 60: (2): 335–349.

2. Halwachs-Baumann G. (Ed.). Congenital Cytomegalovirus Infection. Epidemiology, Diagnosis, Therapy. SpringerWien-NewYork, 2011; 149.

3. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция. Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum 2009; (1): 7–10. [Nikonov A.P., Ascaturova O.R. Cytomegalovirus Infection. Pediatriya. Supplement to the journal Consilium Medicum 2009; (1): 7–10. (in Russ)]

4. Volpe J.J. Neurology of the newborn. 5th edition. Saunders Elsevier, 2008; 1094.

5. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. McGraw-Hill, 2013; 698.

6. Reddehase M. J. (Ed.). Cytomegaloviruses From Molecular Pathogenesis to Intervention. Norfolk, UK: Caister Academic Press, 2013; 539.

7. Cannon M.J., Griffiths P.D., Aston V., Rawlinson W.D. Universal newborn screening for congenital CMV infection: what is the evidence of potential benefit? Rev Med Virol 2014; (24): 291–307.

8. Williams E.J., Kadambari S., Berrington J.E. et al. Feasibility and acceptability of targeted screening for congenital CMVrelated hearing loss. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 99: F230–F236.

9. Lanzieri T.M., Dollard S.C., Bialek S.R., Grosse S.D. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries. Int J Infect Dis 2014; (22): 44–48.

10. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Britt R.M. et al. Birth prevalence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population. Clin Infect Dis 2009; (15): 522–528.

11. Townsend C.L., Forsgren M., Ahlfors K., Ivarsson S.A., Tookey P.A., Peckham C.S. Long- term Outcomes of Congenital Cytomegalovirus Infection in Sweden and the United Kingdom. Clinical Infectious Diseases 2013; 56: (9): 1232–1239. DOI: 10.1093/cid/cit018.

12. Manicklal S., Emery V.C., Lazzarotto T., Boppana S.B., Gupta R.K. The «Silent» Global Burden of Congenital Cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26: (1): 86–102. DOI: 10.1128/CMR.00062–12.

13. Yamamoto A.Y., Mussi-Pinhata M.M., Boppana S.B., Novak Z., Wagatsuma V.M., Oliveira P.F. et al. Human cytomegalovirus reinfection is associated with intrauterine transmission in a highly cytomegalovirus-immune maternal population. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: (3): 297.e1-8. DOI: 10.1016/j.ajog.2009.11.018.

14. Boppana S.B., Ross S.A., Fowler K.B. Congenital Cytomegalovirus Infection: Clinical Outcome. Clin Infect Dis 2013; 57: S4: S178–181. DOI: 10.1093/cid/cit629.

15. Buonsenso D., Serranti D., Gargiullo L., Ceccarelli M., Ranno O., Valentini P. Congenital cytomegalovirus infection: current strategies and future perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; (16): 919–935.

16. Fox G., Hoque N., Watts T. (Ed.) Oxford handbook of neonatology. New York: Oxford university press, 2010; 523.

17. Ghekiere S., Allegaert K., Cossey V., Van Ranst M., Cassiman C., Casteels I. Ophthalmological Findings in Congenital Cytomegalovirus Infection: When to Screen, When to Treat? J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2012; (49): 274–282. DOI: 10.3928/01913913-20120710-03.

18. Hayakawa J., Kawakami Y., Takeda S., Ozawa H, Fukazawa R., Takase M., Fukunaga Yu. A neonate with reduced cytomegalovirus DNA copy number and marked improvement of hearing in the treatment of congenital cytomegalovirus infection. J Nippon Med Sch 2012; (79): 471–477.

19. Nigro G., Adler S.P. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clin Infect Dis 2013; 57: S4: 193–195.

20. Nigro G. Maternal–fetal cytomegalovirus infection: From diagnosis to therapy. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22: (2): 169–174. DOI: 10.1080/14767050802609767.

21. Picone O., Teissier N., Cordier A.G. Vauloup-Fellous C., Adle-Biassette H., Martinovic J. et al. Detailed in utero ultrasound description of 30 cases of congenital cytomegalovirus infection. Prenat Diagn 2014; (34): 1–7. DOI: 10.1002/pd.4340.

22. Irizarry K., Honigbaum S., Demmler-Harrison G., Rippel S., Wilsey M.Jr. Successful Treatment with Oral Valganciclovir of Primary CMV Enterocolitis in a Congenitally Infected Infant. Fetal Pediatr Pathol 2011; (30): 437–441. DOI: 10.3109/15513815.2011.587501.

23. Bar-Meir M., Farrow K.N., Melin-Aldana H., Chadwick E.G. Cytomegalovirus Enterocolitis Mimicking Necrotizing Enterocolitis: Case Report and Review of the Literature. J Ped Infect Dis 2013; 2: (1): 71–75.

24. Khan R., Ranganathan M., Mondal T. Congenital Cytomegalovirus ( Cmv) Infection and Ascending Aorta Dilation. J Cardiol Curr Res 2015; 4: (1): 00130. DOI: 10.15406/jccr.2015.04.00130.

27. Capretti M.G., Lanari M., Tani G., Ancora G., Sciutti R., Marsico C. et al. Role of cerebral ultrasound and magnetic resonance imaging in newborns with congenital cytomegalovirus infection. Brain Dev 2014; (36): 203–211. DOI: 10.1016/j.braindev.2013.04.001.

28. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии. Пер.с англ. Москва: БИНОМ, 2011; 622.

29. [Polin R.A., Spitcer A.R. Secrets of Neonatology and Perinatology. Translation from English. Moscow: BINOM, 2011; 622. (in Russ)]

30. Adler S.P., Nigro G. Fetal infections: Cytomegalovirus, Herpes simplex, and Varicella. In: Neonatology. A practical approach to neonatal diseases. G. Buonocore, R. Bracci, M. Weindling (Eds). Springer-Verlag, Italia, 2012; 869–879.

31. Bernard S., Wiener-Vacher S., Abbeele T.V.D., Teissier N. Disorders in Children With Congenital Cytomegalovirus Infection. Pediatrics 2015; 136: (4): e887–895.

32. Turner K.M., Lee H.C., Boppana S.B., Carlo W.A., Randolph D.A. Incidence and Impact of CMV Infection in Very Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2014; 133: e609–e615. DOI: 10.1542/peds.2013–2217.

33. Duval M., Park A.H. Congenital cytomegalovirus: what the otolaryngologist should know. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2014; (22): 495–500.

34. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Гаджиева З.С., Адиева А.А., Евстигнеева Ж.В., Щербо С.Н. и др. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций. Педиатрия 2009; 87: (2): 55 – 62. [Pavlova M.V., Fedorova N.E., Gadzhieva Z.S., Adieva A.A., Evstigneeva Zh.V., Shherbo S.N. et al. Algorithm of laboratory diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in preterm infants and the effect of therapy with viferon intrauterine infections. Pediatrija 2009; 87: (2): 55–62. (in Russ)]

35. Ross S.A., Ahmed A., Palmer A.L., Michaels M.G., Sánchez P.J., Bernstein D.I. et al. Detection of Congenital Cytomegalovirus Infection by Real-Time Polymerase Chain Reaction Analysis of Saliva or Urine Specimens. The Journal of Infectious Diseases 2014; (210): 1415–1418. DOI: 10.1093/infdis/jiu263.

36. Boppana S.B., Ross S.A., Shimamura M., Palmer A.L., Ahmed A., Michaels M.G. et al. Saliva polymerase-chain-reaction assay for cytomegalovirus screening in newborns. N Engl J Med 2011; (364): 2111–2118. DOI: 10.1056/NEJMoa1006561.

37. Lanary M., Lazzarotto T., Venturi V., Papa I., Gabrielli L., Guerra B. et al. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and symptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 2006; 117: e76–83.

38. Boppana S.B., Fowler K.B., Pass R.F., Rivera L.B., Bradford R.D., Lakeman F.D., Britt W.J. Congenital cytomegalovirus infection: The association between virus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr 2005; (146): 817–823.

39. Walter S., Atkinson C., Sharland M., Rice P., Raglan E., Emery V.C., Griffiths P.D. Congenital cytomegalovirus: association between dried blood spot viral load and hearing loss. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F280–F285.

40. Запорожан В.Н., Старец Е.А., Дубковская М.В. Особенности нервно-психического развития и слуха у детей с внутриутробной трансмиссией цитомегаловируса. Перинатология и педиатрия 2013; (2): (54): 44–46. [Zaporozhan V.N., Starec E.A., Dubkovskaya M.V. Features of mental development, and hearing in children with intrauterine transmission of cytomegalovirus. Perinatologija i pediatrija 2013; (2): (54): 44–46. (in Russ)]

41. Forner G., Abate D., Mengoli C., Palù G., Gussetti N. High Cytomegalovirus (CMV) DNAemia Predicts CMV Sequelae in Asymptomatic Congenitally Infected Newborns Born to Women With Primary Infection During Pregnancy. J Infect Dis 2015; (212): 67–71. DOI: 10.1093/infdis/jiu627.

42. Ross S.A., Novak Z., Fowler K.B., Arora N., Britt W.J., Boppana S.B. Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J2009; (28): 588–592. DOI: 10.1097/INF.0b013e3181979a27.

43. Park A.H., Mann D., Error M., Miller M., Firpo M.A., Wang Y. et al. Comparative analysis of detection methods for congenital cytomegalovirus infection in a guinea pig model. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2013; (139): 82–86. DOI: 10.1001/jamaoto.2013.1090.

44. Hashaw J.B., Dudgeon J.A., Marshall W.C. Viral diseases of the fetus and newborn. Philadelphia: Saunders, 1985; 335.

45. Dreher A.M., Arora N., Fowler K.B., Novak Z., Britt W.J., Boppana S.B., Ross S.A. Spectrum of Disease and Outcome in Children with Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection. J Pediatr 2014; 164: (4): 855-859. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.12.007.

46. Goderis J., De Leenheer E., Smets K., Van Hoecke H., Keymeulen A., Dhooge I. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review. Pediatrics 2014; 134: (5): 972-982. DOI: 10.1542/peds.2014–1173.

47. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J., Ahmed A., Arav-Boger R., Michaels M.G. et al. Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease. N Engl J Med 2015; (372): 933–943. DOI: 10.1056/NEJMoa1404599.

48. Kimberlin D.W., Lin C.Y., Sanchez P.J., Demmler G.J., Dankner W., Shelton M. et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: A randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; (143): 16–25.

49. Oschman A., Murthy V., Kollipara R., Kenneth Lord R., Oluola O. Intravitreal Ganciclovir for Neonatal Cytomegalovirus-Associated Retinitis: A Case Report. J Perinatol 2013; (33): 329–331. DOI: 10.1038/jp.2012.139.

50. Tawse K.L., Baumal C.R. Intravitreal foscarnet for recurring CMV retinitis in a congenitally infected premature infant. J AAPOS 2014; 18: (1): 78–80.

51. Lacker A., Acham A., Alborno T., Moser M., Engele H., Raggam R.B. et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up. J Laryngol Otol 2008; (30): 1–6. DOI: 10.1017/S0022215108003162.

52. Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. J Antimicrob Chemother 2009; 63: (5): 862–867.

53. Luck S.E., Emery V.C., Atkinson C., Sharland M., Griffiths P.D. Compartmentalized dynamics of cytomegalovirus replication in treated congenital infection. J Clin Virol 2016; (82): 152– 158. DOI: 10.1016/j.jcv.2016.07.018. Epub 2016 Jul 27.

54. Erice A. Resistance of Human Cytomegalovirus to Antiviral Drugs Clin Microbiol Rev 1999; 12: (2): 286–297.

55. Choi K.Y., Sharon B., Balfour Jr., Belani K., Pozos T.C., Schleiss M.R. Emergence of antiviral resistance during oral valganciclovir treatment of an infant with congenital cytomegalovirus (CMV) infection. J Clin Virol 2013; 57: (4): 356–360. DOI: 10.1016/j.jcv.2013.04.004.

56. Hughes B.L., Gyamfi-Bannerman C. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: (6): B5–B11.

57. Weng Y.H., Chu S.M., Lien R.I., Chou Y.H., Lin T.Y. Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection. Chang Gung Med J 2003; 26: (2): 128–132.

58. Aslam M., Anderson J.L., Guglietti D., Cardwell D. CMV-induced neonatal thrombocytopenia: a case report and review of the literature. Am J Perinatol 2007; 24: (7): 429–434.

59. Cekinović D., Golemac M., Pugel E.P., Tomac J., Cicin-Sain L., Slavuljica I. et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain pathology in newborn mice. J Virol 2008; 82: (24): 12172–12180. DOI: 10.1128/JVI.01214–08.

60. Дубковская М.В. Анализ факторов, связанных с тяжестью течения врожденной цитомегаловирусной инфекции. Перинатология и педиатрия 2011; (1): (45): 116–120. [Dubkovskaya M.V. Analysis of factors associated with the severity of congenital cytomegalovirus infection. Perinatologija i pediatrija 2011; (1): (45): 116–120. (in Russ)]

61. Cannon M.J., Stowell J.D., Clark R., Dollard P.R., Johnson D., Mask K. et al. Repeated measures study of weekly and daily cytomegalovirus shedding patterns in saliva and urine of healthy cytomegalovirus-seropositive children. BMC Infect Dis. 2014; 14: 569. DOI: 10.1186/s12879-014-0569-1.

62. Ross E.S., Dollard S.C., Victor M., Sumartojo E., Cannon M.J. The epidemiology and prevention of congenital cytomegalovirus infection and disease: Activities of the Centers For Disease Control and Prevention Workgroup. J Women’s Health 2006; 15: (3): 224–229.

63. Van Zuylen W.J., Hamilton S.T., Naing Z., Hall B., Shand A., Rawlinson W.D. Congenital cytomegalovirus infection: Clinical presentation, epidemiology, diagnosis and prevention. Obstet Med 2014; (7): (4): 140–146. DOI: 10.1177/1753495X14552719.

65. Cannon M.J., Westbrook K., Levis D., Schleiss M.R., Thackeray R., Pass R.F. Awareness of and behaviors related to childto- mother transmission of cytomegalovirus. Prev Med 2012; 54: (5): 351–357. DOI: 10.1016/j.ypmed.2012.03.009.

66. Jeon J., Victor M., Adler S., Arwady A., Demmler G., Fowler K. et al. Knowledge and awareness of congenital cytomegalovirus among women. Infect Dis Obstet Gynecol 2006; (2006): 1–7.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция: подходы к терапии

В настоящее время проблема диагностики и лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) крайне актуальна в силу широкого спектра клинических проявлений и осложнений, многообразия способов передачи, роста частоты перинатальной инфекции. В рамках IX ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 27 марта 2017 г.) состоялся симпозиум «Актуальные вирусные инфекции различных возрастных периодов». На симпозиуме выступила д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии с пропедевтикой детских болезней Ярославской государственной медицинской академии Елена Павловна СИТНИКОВА с докладом об особенностях течения, методах диагностики и лечения ЦMВИ. Она отметила необходимость комплексного подхода к лечению ЦМВИ с применением препаратов интерферона альфа-2b, обладающих прежде всего антивирусной и иммуномодулирующей активностью и отвечающих современному пониманию проблемы в возрастном аспекте.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, легкие, печень, почки, мертворожденные дети, цитомегалия, иммуноглобулин, Виферон

Клетки, пораженные цитомегаловирусом (ЦМВ) и впервые описанные в 1882 г. немецким патологоанатомом Н. Ribbert, были выявлены в эпителии околоушных слюнных желез и мочевых канальцев, имели гигантские размеры и своеобразные внутриядерные включения. Впоследствии такие клетки были обнаружены в легких, печени, почках и других органах мертворожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ).

В 1921 г. E. Goodpasture и F. Talbot предложили назвать болезнь детской цитомегалией, подчеркнув специфичность гигантоклеточного метаморфоза пораженных клеток. Вирус был выделен в 1956 г. М. Smith.

Цитомегаловирусная инфекция – общее инфекционное заболевание, вызываемое герпесвирусом человека 5-го типа (семейство Herpesviridae, подсемейство Beta-herpesviridae) и характеризующееся многообразием форм – от бессимптомных до генерализованных. Морфологически проявляется образованием в слюнных железах, висцеральных органах и центральной нервной системе цитомегалов – гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями. Возбудитель (Cytomegalovirus hominis) относится к медленно размножающимся цитолитическим вирусам, вызывающим цитомегалию клеток и латентную инфекцию в слюнных железах и почках. Вирион содержит дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), имеет размер 150–300 нм. Вирус состоит из капсида, вирусной оболочки и слабо характеризованной области под названием tegument.

Вирусный геном представлен двойной молекулой ДНК и несет генетическую информацию о синтезе 100 вирусных протеинов. Капсид, окружающий вирусный геном, состоит из 162 капсомеров – нефосфорилированных протеинов. Область между вирусным геномом и оболочкой (tegument) представлена 20 белками, многие из которых фосфорилированы. Главный фосфорилированный белок pp UL83 (pp65) составляет 95% tegument и вместе с главным структурным белком pp UL32 (pp150) имеет значение в диагностике ЦМВИ.

Вирус цитомегалии обладает строгой видовой специфичностью, термолабилен, инактивируется при температуре 56 °С, но сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционность при замораживании. Оптимальные условия его жизнедеятельности в биологических объектах – рН 7,2–8,0, температура 4 °С. Вирус характеризуется слабым интерфероногенным действием, нечувствителен к антибиотикам.

На сегодняшний день известно шесть штаммов ЦМВИ (Davis, AD 169, Kerr, C-87, Esp, Towne). Не исключена возможность возникновения суперинфекции. Как и все остальные герпесвирусы, ЦМВ после внедрения в организм способен переходить в латентное состояние, которое периодически сменяется реактивацией с возможностью выделения вируса из организма с любыми биологическими жидкостями. Пребывание в детских учреждениях, школах способствует распространению ЦМВИ среди детей разного возраста. При этом инкубационный период при заражении ЦМВ составляет от 15 дней до трех месяцев.

По эпидемиологическим данным, ЦМВИ заболевают на всех континентах, во всех социально-экономических группах. В США процент инфицированных варьируется в пределах 50–80% взрослого населения. Доля сероположительных лиц зависит от возраста: в возрасте от шести лет инфицировано 58,9% индивидов, старше 80 лет – 90,8% 1 .

Основными группами риска по ЦМВИ являются беременные, новорожденные, особенно недоношенные, дети с иммунодефицитными состояниями, ВИЧ-инфицированные, внутривенные наркопотребители, реципиенты гемотрансфузий и трансплантатов, лица пожилого возраста, пациенты, принимающие лекарственные препараты (антибиотики, химиопрепараты, гормоны, рентгенотерапию и др.). Кроме того, к группе риска относится медицинский персонал родильных домов, отделений интенсивной терапии, перинатальных центров.

ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: грудном молоке, слезной жидкости, носоглоточной слизи, крови, слюне, моче, ликворе, сперме, цервикальном и вагинальном секрете, фекалиях.

Известно несколько путей заражения ЦМВИ: трансплацентарный, интранатальный, контактный, воздушно-капельный, фекально-оральный, контаминационный и половой.

Цитомегалия относится к персистирующим инфекциям, что дает основание рассматривать ее как одну из форм взаимодействия микро- и макроорганизма на клеточном уровне, позволяющих вирусу длительное время находиться в организме человека. Персистенцию рассматривают как разновидность облигатного внутриклеточного паразитизма вирусов в лейкоцитах, системе мононуклеарных фагоцитов, эндотелии сосудов, лимфоидных и других органах.

Основными путями внутриутробного инфицирования ЦМВИ являются гематогенный (трансплацентарный), восходящий и нисходящий. При внутриутробном инфицировании плода, как правило, имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВИ. Находящийся в материнской крови вирус проникает через плаценту к плоду по пупочной вене. Инфицирование возможно и при повреждении плаценты. Плод может инфицироваться от матери с латентной или острой формой ЦМВИ. Для трансплацентарной передачи ЦМВИ решающую роль играют длительная и выраженная вирусемия и синдром плацентарной недостаточности. Вероятность инфицирования плода при латентном течении процесса практически отсутствует, при реактивации и хроническом персистирующем течении она составляет 0,5–0,7%, при первичном инфицировании – 40–50%.

При восходящем (трансцервикальном) пути заражение происходит при наличии вируса в цервикальном и вагинальном секретах, а также через инфицированные околоплодные воды, которые заглатывает плод. Нисходящий (трансовариальный) путь внутриутробного заражения ЦМВИ характеризуется проникновением вируса из брюшной полости по маточным трубам. Нисходящий путь развития внутриутробной инфекции возможен только у женщин с очагами хронического воспаления в яичниках и маточных трубах.

ЦМВИ отличается от большинства внутриутробных инфекций тем, что плод чувствителен к ней на всех этапах развития. В зависимости от срока гестации, на котором произошло инфицирование ЦМВ, различают инфекционные бластопатии, эмбрио- и фетопатии.

Интранатально заражается до 5–7% новорожденных как путем непосредственного контакта с инфицированными тканями родового канала, так и при аспирации околоплодных вод, содержащих ЦМВ.

В постнатальном периоде новорожденный заражается в 30% случаев от выделений матери, содержащих вирус: слюны, мочи, выделений из гениталий, грудного молока, крови. Риск инфицирования новорожденного возникает во время родов или сразу после рождения от медицинского персонала в случае вирусоносительства, а также при переливании компонентов крови 2 .

Характер поражения плода и новорожденного зависит от сроков инфицирования и отличается многообразием проявлений – от серьезных дефектов развития, генерализованных форм до бессимптомного течения.

Врожденная ЦМВИ манифестирует в течение первых двух-трех недель жизни ребенка. При появлении симптомов болезни после третьей недели жизни можно говорить о постнатальном инфицировании.

ЦМВИ относится к группе TORCH-инфекций и чревата серьезными последствиями у новорожденных. Клиническая картина острой формы врожденной ЦМВИ характеризуется наиболее тяжелым течением с признаками гипотрофии второй-третьей степени, длительной желтухой, пневмонией, сиалоаденитом, панкреатитом, поражением почек, микроцефалией, хориоретинитом, петехиями. Нередко наблюдаются тромбоцитопения, прогрессирующая анемия.

У детей, перенесших острую форму заболевания, отмечается волнообразное течение хронической формы ЦМВИ. Часто формируются кальцификаты в головном мозге, имеют место микро- или гидроцефалия, нейросенсорная глухота, церебральный паралич, задержка психомоторного и речевого развития, поражение глаз (атрофия зрительного нерва, катаракта), хронический гепатит, панкреатит, пневмофиброз.

Лабораторная диагностика ЦМВИ основана на выявлении в исследуемых пробах клеток, пораженных цитомегаловирусом, самого вируса и его ДНК, антигенов, а также специфических антител к вирусу.

В настоящее время основными методами лабораторной диагностики ЦМВИ являются цитологический, вирусологический, молекулярно-генетический (полимеразная цепная реакция – ПЦР), иммуноферментный анализ, реакция иммунофлуоресценции.

Характерный патоморфологический признак ЦМВИ – цитомегалические клетки, выявляемые в тканях, слюне, мокроте, осадке мочи и цереброспинальной жидкости. При исследовании в световом микроскопе клетки в слюнных железах имеют вид совиного глаза. В ядре цитомегалических клеток формируется плотное внутриядерное включение, отделенное от оболочки ядра светлой оптически пустой зоной. Эти клетки настолько специфичны, что при их обнаружении не требуется вирусологического подтверждения диагноза ЦМВИ.

Диагностическими критериями острой врожденной ЦМВИ служат клинические проявления, развившиеся в первые три месяца жизни ребенка, обнаружение антигена вируса в моче, крови, наличие иммуноглобулинов М и G в крови, низкоавидных антител (индекс авидности до 30%) и определение ДНК или антигена вируса в лейкоцитах крови.

Цели лечения при ЦМВИ – устранение симптомов острой формы заболевания и удержание вируса в пассивном, неактивном состоянии. В остром периоде ЦМВИ применяют этиотропную и посиндромную терапию. Этиотропная терапия предполагает применение противовирусных препаратов (виростатиков), специфического гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Цитотект/Неоцитотект) и интерферонов.

К этиотропной терапии прибегают только в фазе репликации вируса, при наличии клинических симптомов и выявлении специфических низкоавидных иммуноглобулинов G и/или иммуноглобулинов М.

При тяжелой генерализованной форме ЦМВИ используют виростатические препараты – ганцикловир, фоскарнет. Применение ганцикловира имеет возрастные ограничения: детям препарат назначают, если польза от лечения превышает существенный риск.

Особое место в лечении детей с ЦМВИ занимают интерфероны. Противовирусный эффект – одно из основных свойств интерферонов. В невысоких терапевтических дозах они являются модуляторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов.

Введение экзогенного интерферона обеспечивает элиминацию инфекционного агента задолго до того, как собственные клетки начинают синтезировать интерферон в необходимом количестве. Поступление интерферона помогает разгрузить пораженные клетки и компенсировать недостаток в продукции собственного интерферона в достаточном количестве. При лечении внутриутробной ЦМВИ экзогенный интерферон жизненно необходим в связи с возрастными различиями свойств интерферона у новорожденных, который не обладает противовирусным эффектом и направлен в первую очередь на пролиферацию, а не на борьбу с вирусами. Это показано в фундаментальных работах по изучению системы интерферона в России и за рубежом 3 . Ускоренная элиминация инфекционного агента при введении экзогенного интерферона сокращает сроки инфекционного процесса.

У детей с рождения можно использовать интерферон альфа-2b Виферон® (ООО «Ферон»), полученный методом генной инженерии. Препарат обладает противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектами.

Научными сотрудниками Ярославской государственной медицинской академии в 2016 г. был запатентован способ лечения генерализованной ЦМВИ у детей раннего возраста. Предложена комбинированная схема противовирусного лечения. При вирусной нагрузке 10 5 коп/мл и более применяется ганцикловир (Цимевен) в дозе 5–7,5 мл/кг в течение 14–21 дня. Препарат отменяют при достижении положительной динамики и снижении вирусной нагрузки в крови до 10 4 –10 3 коп/мл. Далее лечение продолжают препаратом ВИФЕРОН® (150 000 МЕ) по схеме: один суппозиторий два раза в сутки в течение десяти дней, затем – по одному суппозиторию три раза в неделю (понедельник, среда, пятница).

Данную схему применяли в клиническом исследовании: 48 детей с ЦМВИ получали ганцикловир (Цимевен) под контролем количества вируса в сыворотке крови на 14-й и 21-й дни от начала лечения. Далее в течение 3–6 месяцев ежемесячно контролировали вирусную нагрузку методом ПЦР. Группа из 22 детей перешла на Виферон®. При достижении полной элиминации вируса из крови (отрицательной ПЦР) лечение препаратом Виферон® завершали. Результаты наблюдения показали, что рецидив ЦМВИ не зафиксирован ни у одного ребенка, получавшего комбинированную терапию. В группе из 26 детей, не принимавших Виферон®, вирусная нагрузка оставалась на прежнем уровне (11 пациентов) или увеличивалась на 10 1–2 коп/мл (15 пациентов), что свидетельствовало о репликации вируса и продолжении инфекционного процесса. Исследователи сделали вывод, что внедрение новой схемы терапии ЦМВИ у детей может приводить к успешной эрадикации инфекции.

Таким образом, ЦМВИ остается актуальной проблемой в педиатрической практике. Эффективный подход к противовирусной терапии ЦМВИ должен включать комбинацию препаратов различных групп разнонаправленного действия.

Врожденная и перинатальная цитомегаловирусная (ЦМВ)

Цитомегаловирусная инфекция может быть приобретена пренатально или перинатально и является наиболее распространенной врожденной вирусной инфекцией. Признаками при рождении, если они присутствуют, являются внутриутробная задержка роста и развития, недоношенность, микроцефалия, желтуха, петехиальная сыпь, гепатоспленомегалия, перивентрикулярная кальцификация, хориоретинит, пневмонит, гепатит и нейросенсорная потеря слуха. При заражении после рождения признаки могут включать пневмонию, гепатоспленомегалию, гепатит, тромбоцитопению, сепсисоподобный синдром и атипичный лимфоцитоз. Диагноз неонатальной инфекции устанавливается лучше всего на основании выделения вируса с помощью посева или методом полимеразной цепной реакции. Лечение, главным образом, поддерживающее. Парентеральное введение ганцикловира или прием перорального валганцикловира может предотвратить ухудшение слуха и улучшить результаты развития; их назначают детям с клинически выраженной формой заболевания, выявленной в неонатальном периоде.

Цитомегаловирус (ЦМВ) часто выделяют у новорожденных. Хотя большинство младенцев, которые распространяют этот вирус, являются безсимптомными, другие имеют угрожающие жизни заболевания и разрушительные долгосрочные последствия.

Не установлено, когда женщина с первичной ЦМВ инфекцией может безопасно забеременеть. Поскольку риск для плода оценить непросто, женщины с выявленной первичной ЦМВ инфекцией во время беременности должны наблюдаться в женских консультациях; но несколько экспертов рекомендуют обязательное проведение серологических тестов на наличие ЦМВ до и во время беременности у здоровых женщин.

Этиология врожденной и перинатальной ЦМВ-инфекции

Врожденная ЦМВ инфекция, которая возникает у 0,2–1% живорожденных во всем мире, может быть результатом трансплацентарной передачи при первичной или рецидивирующей инфекции у матери. Клинически выраженная болезнь возникает у тех младенцев, матери которых были инфицированы первично, особенно в первой половине беременности. В некоторых более высоких социально-экономических слоях в США у 50% женщин отсутствуют антитела к ЦМВ, что повышает риск их первичного инфицирования.

Перинатальная ЦМВ инфекция передается путем контакта с инфицированными выделениями шейки матки, грудным молоком или препаратами крови. Материнские антитела считаются защитными, и большинство доношенных детей являются бессимптомными или не инфицированными. У недоношенных детей Недоношенные младенцы Ребенок, родившийся до 37 недель беременности, считается недоношенным. Недоношенность определяется гестационным возрастом, в котором рождается ребенок. Раньше любой ребенок, родившийся с весом. Прочитайте дополнительные сведения , не имеющих антител к ЦМВ, может развиться тяжелое течение заболевания часто с летальным исходом, особенно после гемотрансфузий ЦМВ-положительной крови. Необходимо предпринять усилия, чтобы переливать этим младенцам только ЦМВ-отрицательную кровь или ее компоненты, или использовать кровь, которая была отфильтрована для удаления лейкоцитов, несущих ЦМВ. Такая безлейкоцитная кровь рассматривается многими экспертами как безопасная в отношении ЦМВ.

Симптомы и признаки врожденной и перинатальной ЦМВ- инфекции

У многих женщин, инфицированных ЦМВ во время беременности, заболевание протекает бессимптомно, у некоторых – по типу мононуклеоза Инфекционный мононуклеоз Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна – Барр (ЭБВ, герпесвирус человека тип 4), проявлениями заболевания является общая слабость, лихорадка, фарингит и увеличение лимфатических. Прочитайте дополнительные сведения

У порядка 10% детей с врожденной ЦМВ инфекция проявляется с рождения. Проявления включают следующее:

Читайте также: