Врожденные нефротические синдромы

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Нефротический синдром – клиниколабораторный симптомокомплекс,
характеризующийся
• протеинурией (более 1 г/м²/сут. или более 3
г/сут. или более 40 мг/м²/час)
• гипоальбуминемией (менее 25 г/л)
• диспротеинемией
• гиперлипидемией
• отеками вплоть до степени
анасарки

Врожденный нефротический синдром – НС,
развившийся у детей с момента рождения или в
первые 3 месяца жизни.

4. Классификация

Первичные формы:
- Врожденный НС финского типа
- Врожденный НС французкого типа
- Другие НС (с минимальными изменениями, ФСГС,
мембранозный ГН)
- Синдромальные аномалии (синдром Галловей-Моуат,
врожденный НС с аномалиями нервной системы и
другие синдромы)
Вторичные формы:
- На фоне инфекционных заболеваний (врожденный
сифилис, токсоплазмоз, краснуха, цитомегалия,
малярия)
- При СКВ у матери
- НС ассоциированный с тромбозом почечных вен

5. Врожденный нефротический синдром финского типа

Наиболее частый вариант врожденного НС.
Заболевание чаще встречается в Финляндии – 1:8200
рождений, но может регистрироваться и в других
странах,
в России – чаще регистрируется в западной части
страны.
Девочки и мальчики болеют одинаково часто.

6. Врожденный нефротический синдром финского типа

Это генетическое заболевание, которое наследуется
аутосомно-рецессивно.
Причиной заболевания является мутация в гене
NPHS1.
Этот ген (NPHS1) кодирует белок – нефрин, который
находится на щелевидной мембране между
ножками подоцитов.

7. Врожденный нефротический синдром финского типа

8. Диффузный мезангиальный склероз (НС французского типа)

НС обусловлен мутацией в гене NPHS2, кодирующем белок подоцин
Дети рождаются доношенными, с нормальным весом при рождении
Масса плаценты нормальная
Нефротический синдром с отеками
Гормонорезистентность
Микрогематурия
Артериальная гипертензия
Развитие почечной недостаточности
Диффузный мезангиальный склероз
Проявление НС позднее (после 6 месяцев)

9. Лечение врожденного нефротического синдрома

Цель – довести ребенка до возраста, приемлемого для
трансплантации, которая является единственным средством
излечения.
Питание (энтеральное через назогастральный зонд 130
ккал/кг, 4 г/кг/сут белка, жидкость 100-130 мл/кг/сут; 10-14%
белок, 40-50% липиды, 40-50% углеводы)
ингибиторы АПФ:
Каптоприл 0,1 мг/кг/сут. – минимальная доза, или
Эналаприл 0,07-0,75 мг/кг/сут., или
в комбинации с Индометацином 0,8 мг/кг/сут.
Профилактика и лечение тромботических осложнений Аспирин, Курантил
При тяжелом нефротическом синдроме –альбумин 1-2
раза/день в/в.
Профилактика и лечение инфекционных осложнений

Такая тактика продолжается, пока ребенок не достигнет
массы тела около 7 кг – возраста, в котором проводится
бинефрэктомия. В дальнейшем ребенок находится на
перитониальном диализе или гемодиализе до достижения
параметров, необходимых для проведения
трансплантации почки, которую осуществляют после
достижения массы тела 9-10 кг.
Прогноз врожденного НС остается
серьезным.
Летальный исход возможен уже
на первом году жизни в результате вторичной вируснобактериальной инфекции, гиповолемических,
тромботических осложнений, отека мозга, кахексии.

11. Врожденный нефротический синдром с минимальными изменениями

В большинстве случаев - гормоночувствительные
варианты.
Полная (возможна спонтанная) ремиссия при НСМИ
после глюкокортикоидной терапии.
Прогноз врожденного НС с минимальными
клубочковыми изменениями может быть
благоприятным и неблагоприятным вследствие
развития серьезных осложнений.

12. Врожденный нефротический синдром с морфологической картиной мезангиопролиферативного гломерулонефрита Врожденный нефротический синдр

Врожденный нефротический синдром с
морфологической картиной
мезангиопролиферативного гломерулонефрита
Врожденный нефротический синдром с фокальносегментарным гломерулосклерозом
Лечение данных типов врожденного нефротического
синдрома преднизолоном и циклофосфамидом,
гаммаглобулином - малоэффективно, сохраняется
протеинурия. Прогноз неблагоприятный.

Нефротический синдром

Нефротический синдром (НС) — клинико-лабораторный cимптомокомплекс, клинически характеризующийся периферическими или генерализованными отеками вплоть до асцита и анасарки, а лабораторно — протеинурией более 2,5 г/сут или более 50 мг/кг/сут, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (ниже 40 г/л), диспротеинемией, гиперлипидемией и липидурией.

Одним из наиболее частых наследственных типов НС является врожденный (семейный) нефротический синдром финского типа. Наибольшее распространение НС отмечается в Финляндии (заболеваемость среди новорожденных составляет 1:8200 родившихся), где доказан эффект основателя. В других странах, в том числе и РФ, это заболевание встречается гораздо реже.

Нефротический синдром финского типа (НСФТ) – аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся полным клинико-лабораторным симптомокомплексом нефротического синдрома и выявляется с рождения до 3 месяцев Гистологически при этом типе НС выявляют четкообразные цепочечные расширения проксимальных отделов нефрона (псевдокистоз), гломерулярные, тубулярные и интерстициальные изменения, степень выраженности которых нарастает по мере прогрессирования заболевания, а также большое количество фетальных гломерул и гломерул с увеличенным диаметром. Причиной заболевания являются мутации гена NPHS1 [OMIM 602716].

Ген NPHS1 расположен на длинном плече хромосомы 19 (19q13), содержит 29 экзонов. Генный продукт – белок нефрин имеет массу 185 КД. Ему отводится роль структурно-функциональной основы в щелевой мембране. Предполагается, что молекулы нефрина от смежных подоцитов соедининяются через их Ig-like внеклеточные области и формируют структуру, подобную «застежке – молнии», благодаря которой происходит селективная фильтрация в щелевой диафрагме.

В Финляндии 95% с нефротического синдрома Финского типа обусловлены только двумя мутациями: мажорной (делеция 2 п.н. в экзоне 2 (с.121delCТ, fin major), приводящей к сдвигу рамки считывания и минорной (стоп кодон в 1109-ой позиции аминокислотной последовательности в экзоне 26, с.3325 C>T или R1109X, fin minor). Остальные мутации представляют собой редкие миссенс-мутации и делеции. На сегодня нет данных о частоте и спектре мутаций в гене NPHS1у российских больных.

Лечение НС финского типа разрабатывается. Применение глюкокортикоидов и иммунодепрессантов не эффективно и нередко утяжеляет течение заболевания. В Финляндии предложена программа лечения НС финского типа, включающая активную борьбу с инфекцией, усиленное насыщение ребенка белком, а при достижении массы тела ребенка 10 кг — трансплантацию почки. Используется также рекомбинантный гормон роста.

Прогноз для жизни, если не произведена трансплантация почки, неблагоприятный. Срок наблюдения за детьми после успешной трансплантации почки составляет более 5 лет.

NPHS2 вторая по частоте форма врожденного кортикостероидо-резистентного (с отсутствием ответа на стероидную терапию) нефротического синдрома, обуславливающая от 45% до 55% семейных форм и от 8% до 20% спорадических случаев заболевания.

Развитие данного заболевания обусловлено мутациями в гене NPHS2 расположеном на длинном плече 1 хромосомы ( 1q25-q31) и кодирующем белок подоцин. На данный момент описано более 120 патологических мутаций, приводящих к изменениям структуры белка. Замечено, что среди населения Франции и Германии наиболее часто встречается мутация R138Q, а в итальянской и турецкой популяциях - мутация P20L.

Кроме отсутствия ответа на терапию кортикостероидами у NPHS2 формы нет специфических клинических признаков. При биопсии почек так же обнаруживают только неспецифичные гистологические изменения, такие как фокально-сегментарный гломерулосклероз, минимальные изменения и диффузную мезангиальную пролиферацию. Описаны больные как с поздней манифестацией заболевания, так и с врожденным и инфантильным НС.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» методом прямого автоматического секвенирования проводится анализ кодирующей последовательности генов NPHS1 и NPHS2.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

СЛУЧАЙ НЕТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Нефротический синдром — серьезное заболевание почек, исходом которого независимо от степени протеинурии может стать терминальная стадия почечной недостаточности. Прогноз и тактика терапии нефротического синдрома зависят как от морфологического диагноза, так и от причины возникновения данного заболевания. Следует учитывать тот факт, что врожденный нефротический синдром является резистентным к иммуносупрессивной терапии. Однако, ряд зарубежных авторов демонстрирует примеры эффективности применения иммуносупрессивных препаратов (стероиды и циклоспорин А) при некоторых семейных случаях нефротического синдрома. Своевременное выявление детей с генетически обусловленным нефротическим синдромом позволяет вовремя определиться с тактикой ведения пациента в каждом конкретном случае. Представленный в статье клинический пример описывает нетяжелое течение врожденного нефротического синдрома, причиной которого стала ранее не описанная в отечественной и зарубежной литературе мутация гена NPHS2. Авторы считают целесообразным введение молекулярно-генетического исследования в повседневную клиническую практику при всех случаях врожденного нефротического синдрома, а также при стероидрезистентном варианте нефротического синдрома.

Ключевые слова

Об авторах

Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
Россия

Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
Россия

Список литературы

1. Лойманн Э., Цыгин А. Н., Саркисян А. А. Детская нефрология: практическое руководство. Москва: Литтерра. 2010. С. 123–141.

2. Sajantila A., Salem A.-H., Savolainen P., Bauer K., Gierig C., Paabo S. Paternal and maternal DNA linkages reveal a bottleneck in the founding of the Finnish population. Proc Nat Acad Sci. 1996; 93: 12035–12039.

3. Weber S., Gribouval O., Esquivel E. L., Moriniere V., Tete M. J., Legendre C., Niaudet P., Antignac C. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant NS and low post-transplant recurrence. Kidney Int. 2004; 66: 571–579.

4. Proesmans W., Van Dyck M., Devriendt K. Nail-patella syndrome, infantile nephrotic syndrome: complete remission with antiproteinuric treatment. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 1335–1338.

5. Takahashi A., Fukusumi Y., Yamazaki M., Kayaba M., Kitazawa Y., Tomita M., Kawachi H. Angiotensin II type 1 receptor blockade ameliorates proteinuria in puromycin aminonucleoside nephropathy by inhibiting the reduction of NEPH1 and nephrin. J Nephrol. 2014.

6. Caridi G., Bertelli R., Di Duca M., Dagnino M., Emma F., Onetti Muda A., Scolari F., Miglietti N., Mazzucco G., Murer L., Carrea A., Massella L., Rizzoni G., Perfumo F., Ghiggeri G. M. Broadening the spectrum of diseases related to podocin mutations. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 1278–1286.

7. Ruf R. G., Lichtenberger A., Karle S. M., Haas J. P., Anacleto F. E., Schultheiss M., Zalewski I., Imm A., Ruf E. M., Mucha B., Bagga A., Neuhaus T., Fuchshuber A., Bakkaloglu A., Hildebrandt F. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of NS. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 722–732.

8. Gellermann J., Stefanidis C. J., Mitsioni A., Querfeld U. Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations. Pediatr Nephrol. 2010; 25 (7): 1285–1289.

9. Gessler M., Konig A., Bruns G. A. P. The genomic organization and expression of the WT1 gene. Genomics. 1992; 12 (4): 807–813.

10. Sabnis S. G., Antonovych T. T., Argy W. P. Nail-patella syndrome. Clinical Nephrology. 1980; 14 (3): 148–153.

11. Zenker M., Tralau T., Lennert T. et al. Congenital nephrosis, mesangial sclerosis, and distinct eye abnormalities with microcoria: an autosomal recessive syndrome. American Journal of Medical

12. Genetics. 2004; 130 (2): 138–145.

13. Sachs N., Kreft M., van den Bergh Weerman M. A. et al. Kidney failure in mice lacking the tetraspanin CD151. Journal of Cell Biology. 2006; 175 (1): 33–39.

14. Clewing J. M., Antalfy B. C., Lucke T. et al. Schimke immuno-osseous dysplasia: a clinicopathological correlation. Journal of Medical Genetics. 2007; 44 (2): 122–130.

15. Kambham N., Tanji N., Seigle R. L. et al. Congenital focal segmental glomerulosclerosis associated with4 integrin mutation and epidermolysis bullosa. American Journal of Kidney Diseases. 2000; 36 (1): 190–196.

16. Stefanidis C. J., Querfeld U. The podocyte as a target: cyclosporin A in the management of the nephrotic syndrome caused by WT1 mutations. Eur J Pediatr. 2011; 170 (11): 1377–1383.

17. Buscher A. K., Kranz B., Buscher R., Hildebrandt F., Dworniczak B., Pennekamp P., Kuwertz-Broking E., Wingen A. M., John U., Kemper M., Monnens L., Hoyer P. F., Weber S., Konrad M. Immuno-suppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (8): 1372–1374.

18. Benetti E., Caridi G., Centi S., Vella M. D., Ghiggeri G. M., Artifoni L., Murer L. mRNA sequencing of a novel NPHS2 intronic mutation in a child with focal and segmental glomerulosclerosis. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014; 25 (4): 854–857.

19. Malina M., Cinek O., Janda J., Seeman T. Partial remission with cyclosporine A in a patient with nephrotic syndrome due to NPHS2 mutation. Pediatr Nephrol. 2009; 24 (10): 2051–2053.

20. Mishra O. P., Kakani N., Singh A. K., Narayan G., Abhinay A., Prasad R., Batra V. V. NPHS2 R229Q polymorphism in steroid resistant nephrotic syndrome: is it responsive to immunosuppressive therapy? J Trop Pediatr. 2014; 60 (3): 231–237.

Врожденные нефротические синдромы

Врожденные нефротические синдромы манифестируют у детей первого года жизни. Они включают диффузный мезангиальный склероз и Финский тип нефротического синдрома.

Врожденный и младенческий нефротические синдромы, как правило, редкие наследственные дефекты клубочковой фильтрации. Симптомы сосредоточены вокруг протеинурии, отеков и гипопротеинемии. Эти заболевания лучше всего диагностируются за их генными мутациями, так как их проявления и гистопатология не являются достаточно специфичными. Раннее, агрессивное лечение может включать в себя ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, например, индометацин) для протеинурии; диуретики, внутривенно альбумин, и жидкость для ограничения отека; и антибиотики, антикоагулянты, и избыточное питание. Нефрэктомия с последующим диализом Гемодиализ При гемодиализе кровь пациента подается в диализатор, содержащий 2 жидкостных компартмента, формируемых последовательно или параллельно соединенными полыми капиллярными волокнами и листками. Прочитайте дополнительные сведения или трансплантацией почки Трансплантация почки Трансплантация почек является наиболее распространенным видом трансплантации цельных органов. (См. также Обзор трансплантации (Overview of Transplantation)). Основное показание для трансплантации. Прочитайте дополнительные сведения могут быть необходимы, чтобы остановить протеинурию.

Диффузный мезангиальный склероз

Этот нефротический синдром встречается редко. Наследование может быть различным. Это происходит в результате мутации в PLCE1 гене, который кодирует фермент фосфолипаза С эпсилон. Прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности происходит ко второму-третьему годам жизни.

Пациентам с тяжелой протеинурией может потребоваться двусторонняя нефрэктомия из-за выраженной гипоальбуминемии; диализ Гемодиализ При гемодиализе кровь пациента подается в диализатор, содержащий 2 жидкостных компартмента, формируемых последовательно или параллельно соединенными полыми капиллярными волокнами и листками. Прочитайте дополнительные сведения следует начинать на ранних сроках заболевания для коррекции нутритивного дефицита и улучшения качества жизни. Болезнь обычно рецидивирует в почечном трансплантате.

Нефротический синдром финского типа

Этот синдром является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое поражает 1/8200 финских новорожденных и вызвано мутацией в гене NPHS1, который кодирует синтез подоцитарного белка щелевой диафрагмы (нефрин).

Другие врожденные нефротические синдромы

Другие редкие врожденные нефротические синдромы в настоящее время генетически описаны. Эти расстройства включают:

Нефротический синдром, резистентный к кортикостероидам (дефект NPHS2 гена, кодирующего подоцин)

Семейный фокальный сегментарный гломерулосклероз Фокальный сегментарный гломерулосклероз Фокальный сегментарный гломерулосклероз – это рассеянный мезангиальный склероз, который начинается в некоторых, но не во всех (фокальных) гломерулах, с течением времени распространяясь на всех. Прочитайте дополнительные сведения ACTN 4 гена, кодирующего альфа-актин 4)

Врожденные нефротические синдромы

Вторичный и врожденный нефротические синдромы у детей. Диагностика

Нефротический синдром может быть также вторичным проявлением многих поражений почечных клубочков: мембранозная нефропатия, мезангиокапиллярный, постинфекционный и волчаночный гломерулонефрит, геморрагический васкулит. Вторичный нефротический синдром следует подозревать у больных старше 8 лет при наличии артериальной гипертонии, гематурии, нарушения функции почек, внепочечных симптомов (сыпь, артралгия и др.) или низкого уровня комплемента в крови.

В некоторых регионах мира ведущими причинами нефротического синдрома являются малярия и шистосомоз. Вызывают нефротический синдром вирусы гепатита В и С, филярии, возбудитель проказы и ВИЧ.

Нефротический синдром сопутствует злокачественным опухолям, особенно у взрослых. У больных с солидными опухолями (например раком легкого, желудка или кишечника) почечная патология часто напоминает мембранозную нефропатию. По видимому, в этих случаях в почках откладываются комплексы опухолевых антигенов со специфическими антителами. При лимфомах, особенно лимфоме Ходжкина, поражение почек чаще всего напоминает болезнь минимальных изменений. Предполагается, что продуцируемый лимфомой лимфокин увеличивает проницаемость стенки клубочковых капилляров. Нефротический синдром возможен и до обнаружения опухоли, но исчезает при ее регрecce и возобновляется при рецидиве.

К развитию нефротического синдрома приводит также многочисленные лекарственные средства и химические вещества. Гистологическая картина почек в этих случаях может напоминать мембранозную нефропатию (пенициллин, каптоприл, препараты золота, НПВС, соединения ртути), болезнь минимальных изменений (пробенецид, этосуксимид, метимазол, литий) или мезангиокапиллярный гломерулонефрит (прокаинамид, хлорпропамид, фенитоин, триметадион, параметадион).

Врожденный нефротический синдром у детей

При развитии нефротического синдрома у детей первых 3 мес. жизни он считается врожденным. Чаще всего наблюдается врожденный нефротический синдром финского типа — аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее распространенное среди потомков выходцев из Скандинавии (частота 1:8000). В его основе лежит мутация расположенного на хромосоме 19 гена NPHS1, который кодирует белок нефрин (важнейший компонент фильтрационных щелей между ножками подоцитов). Считается, что нефрин определяет нормальную функцию фильтрационного барьера в почечных клубочках. Гистологически синдром характеризуется в основном расширением проксимальных канальцев, пролиферацией клеток мезангия и склерозом клубочков.

У грудных детей обнаруживаются массивная протеинурия (которую можно определить и внутриутробно по повышению уровня а-фетопротеина) и отеки. Плацента увеличена. Больные часто рождаются недоношенными с респираторным дистрессом и расхождением швов черепа. Отеки сохраняются, часто возникают инфекционные заболевания, и к 5-летнему возрасту больные обычно погибают от почечной недостаточности. Кортикостероиды и иммуносупрессивные средства неэффективны.

Уменьшить протеинурию и улучшить состояние больных можно с помощью ингибиторов АПФ, индометацина и односторонней нефрэктомии. Однако в этих случаях чаще выполняют двустороннюю нефрэктомию с последующим постоянным диализом и активными диетическими мерами. В конце концов требуется трансплантация почки. В семьях, где имелись или имеются больные с врожденным нефротическим синдромом финского типа, для пренатальной диагностики определяют уровень а-фетопротеина в амниотической жидкости. Диагноз можно подтвердить данными анализа ДНК.

Другие причины врожденного нефротического синдрома включают врожденные инфекции, такие как сифилис, токсоплазмоз, краснуха и ЦМВ-инфекция, а также ВИЧ и вирус гепатита В. Поражение почек в этих случаях выражено слабее, чем при врожденном нефротическом синдроме финского типа, и излечение основного заболевания смягчает или устраняет почечную патологию.

У небольшого числа больных с врожденным нефротическим синдромом наблюдается диффузный мезангиальный склероз с прогрессирующим склерозом мезангия клубочков и быстрым ухудшением функции почек. Терминальная стадия почечной недостаточности развивается за несколько месяцев или лет. Диффузный мезангиальный склероз может быть как отдельным заболеванием, так и проявлением синдрома Дени-Дрэша (сочетание нефробластомы с мужским псевдогермафродитизмом). В основе этого синдрома лежит мутация гена опухоли Вильмса (WT1) на хромосоме 11.

Читайте также: