Зависимость эффекта лекарства от концентрации
Добавил пользователь Владимир З. Обновлено: 21.12.2024
Действие каждого фармакологического вещества зависит от его количества — дозы (или концентрации). При увеличении дозы действие вещества усиливается. Наиболее характерна S-образная зависимость величины эффекта от дозы. Другими словами, вначале при увеличении дозы эффект нарастает медленно, затем быстрее, потом увеличение эффекта замедляется и достигается максимальный эффект, после чего повышение дозы уже не ведет к увеличению эффекта.
При сравнении двух одинаково действующих веществ сопоставляют их дозы, в которых вещества вызывают одинаковые по величине эффекты, и по этому показателю судят об активности веществ. Сравнение максимальных эффектов двух веществ позволяет судить об их сравнительной эффективности.
При повторном применении эффективность лекарственных средств может измениться как в сторону повышения, так и в сторону снижения, то есть возникают нежелательные эффекты. Кумуляция бывает двух видов: материальная (физическая) и функциональная. Материальная кумуляция - увеличение лечебного эффекта за счет накопления в организме лекарственных средств. Функциональная кумуляция - увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.
Лекарства – фармакологические средства, прошедшие клинические испытания и разрешенные к применению для профилактики, диагностики и лечения заболеваний уполномоченном на то органом страны.
Яд – вещество, приводящее в дозах, даже небольших относительно массы тела, к нарушению жизнедеятельности организма: к отравлению, интоксикации, заболеваниям и патологическим состояниям.
26. Основные виды лекарственной терапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная, профилактическая. Примеры.
Фармакотерапия характеризует использование ЛС для лечения конкретных нозологических форм, часто предполагает использование ЛС из разных групп (например, использование диуретиков и ингибиторов АПФ при недостаточности кровообращения) и включает несколько видов:
1. Этиотропная терапия – направлена на устранение причины болезни (противомикробные средствава при инфекциях, антидоты при отравлениях).
2. Патогенетическая терапия – направлена на устранение или подавление механизмовмов развития болезни. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путём подавления соответствующих механизмов развития заболевания.
3. Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшение некоторых симптомов болезни. Противокашлевые средства — также хороший пример симптоматических средств
4. заместительная терапия – проводится при недостатке естественных биологически активных веществ. Ферментотерапия. гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).
5. Профилактическая терапия – проводится для предупреждения заболеваний (вакцины, сыворотки).
Зависимость эффекта лекарства от концентрации
а) Зависимость эффекта лекарства от концентрации. Терапевтический эффект препарата или его токсическое воздействие зависят во многом от реакции одного или нескольких органов; так, например, на кровоток влияет изменение просвета сосудов. Эти эффекты можно изучить подробнее, если изолировать важный орган или ткань из более крупной функциональной системы.
Например, действие сосудосуживающих препаратов можно отслеживать на образцах ткани, содержащих различные участки сосудистого дерева, в частности воротную или подкожную вену, брыжеечные, коронарные или базилярные артерии.
Во многих случаях изолированный орган или часть органа остаются жизнеспособными на протяжении нескольких часов в правильно подобранной питательной среде, при условии достаточного поступления кислорода и поддержания необходимой температуры.
Реакция органа на физиологические или фармакологические воздействия регистрируется с помощью соответствующей аппаратуры. Например, сужение кровеносного сосуда выявляется с помощью двух проволочных петель, создающих давление в сосудах.
Преимущества экспериментов на изолированных органах:
1. Как правило, известна концентрация лекарственного вещества в ткани.
2. Стимулы и эффекты по своей природе более простые; легче соотнести эффект со стимулом.
3. Удается обойти компенсаторные механизмы, которые частично нивелируют первичный эффект в целом организме; например, у человека невозможно продемонстрировать увеличение ЧСС в результате введения в организм норадреналина, т. к. одновременное повышение АД вызывает компенсаторный рефлекс, замедляющий скорость сердечных сокращений.
4. Возможность изучать весь диапазон интенсивности эффекта лекарственного вещества; например, у человека невозможно проследить отрицательное хронотропное влияние на весь организм вплоть до остановки сердца.
Недостатки:
1. Неизбежное повреждение тканей в процессе изолирования органа.
2. Утрата физиологической регуляторной функции в изолированной ткани.
3. Влияние на ткани искусственной среды. Этот фактор менее важен, если изолированный орган используется только для сравнения эффективности различных препаратов.
Еще более упрощенный способ — изучить воздействие препарата на изолированных клетках.
В культурах клеток гораздо легче провести количественную оценку конкретных эффектов лекарственного средства. Еще большая «редукция» заключается в использовании изолированных субклеточных структур: цитоплазматической мембраны, эндоплазматического ретикулума, лизосом. Однако в этом случае экстраполяция на целый организм труднее и менее достоверна.
б) Кривые зависимости эффекта лекарства от концентрации. В процессе повышения концентрации под воздействием постоянного фактора степень эффекта постепенно уменьшается, показывая в конце концов нулевой прирост, и концентрация приближается к максимально эффективной.
Концентрацию, при которой развивается максимальный эффект, невозможно измерить точно; однако полумаксимальный эффект (ЕС50) легко поддается определению. Его значение обычно соответствует нижней точке на кривой зависимости эффекта от концентрации на полулогарифмическом графике (логарифм концентрации на оси абсцисс).
Полное описание зависимости эффекта от концентрации требует определения ЕС50, максимально возможной реакции (Еmax) и крутизны в нижней точке кривой.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Зависимость эффекта лекарства от дозы
Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или АД.
Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».
В качестве иллюстрации приведем эксперимент, в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» — проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина.
При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг — 5 из 10 животных. Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.
Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.
Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека.
В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза — различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови — различный эффект).
Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой. Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.
Изменение концентрации лекарства в плазме и его эффект
После введения лекарственного вещества повышается его концентрация в плазме, достигает пика и затем постепенно снижается до исходного уровня в результате процессов распределения и выделения. Концентрация в плазме в конкретный момент времени зависит от введенной дозы.
Для многих лекарственных средств характерна линейная зависимость между концентрацией в плазме и дозой в терапевтическом диапазоне (дозолинейная кинетика; единицы деления на осях ординат отличаются).
Тем не менее она неприменима к лекарственным средствам, выделительные процессы которых уже достаточно активны при терапевтических уровнях в плазме, что исключает пропорциональное повышение скорости выделения при дальнейшем повышении концентрации. В таких условиях за единицу времени выводится меньшая часть введенной дозы.
Примером модели такой закономерности является выведение этанола. Поскольку насыщение метаболическим ферментом алкогольдегидрогеназой происходит уже при низких концентрациях этанола, за единицу времени разрушается лишь одинаковое количество спирта, несмотря на повышение концентрации.
Продолжительность эффекта и динамика концентрации в плазме не совпадают, т. к. взаимосвязь между концентрацией и эффектом сложная (феномен порога) и часто описывается гиперболической функцией. Это означает, что продолжительность действия зависит от дозы и при наличии дозолинейной кинетики.
В диапазоне низких доз (пример 1) уровень в плазме проходит через диапазон концентрации (0-0,9), в котором ее изменение все еще квазилинейно коррелирует с изменением эффекта. Динамика концентрации в плазме и эффекта очень похожи. Тем не менее после высокой дозы (100) концентрация в плазме будет оставаться в таком диапазоне (от 90 до 20), при котором различия в концентрации не вызывают значительных изменений эффекта.
Поэтому кривая «время—эффект» принимает вид плато после высоких доз (100). Эффект начинает снижаться только после падения концентрации в плазме до диапазона (< 20), при котором изменения уровня в плазме отражаются в интенсивности эффекта.
Зависимость динамики эффекта лекарственного вещества от дозы наблюдается в случае, когда продолжительность эффекта увеличивается за счет введения избыточной для развития эффекта дозы. Его вводят в случае с пенициллином G, когда рекомендуется интервал введения 8 ч, несмотря на то что лекарственный препарат выводится с периодом полураспада 30 мин.
Данная процедура, разумеется возможна только в случае, если сверхмаксимальная доза не вызывает токсических эффектов.
Из этого следует, что можно достичь практически постоянного эффекта, несмотря на значительные колебания плазменного уровня в интервалах между введениями.
Гиперболическая взаимосвязь между концентрацией в плазме и эффектом объясняет, почему динамику эффекта в отличие от концентрации в плазме невозможно описать с помощью простой экспонентной функции. Период полураспада приводится лишь для процессов всасывания и выведения лекарственного вещества, а следовательно, и для динамики уровня в плазме, но, как правило, не затрагивает начала или ослабления эффекта.
18) Зависимость действия лекарственных средств от дозы или концентрации. Классификация доз.
Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.
Доза – кол-во в-ва, введенное в организм, выр-ся в весовых, объемных или условных единицах.
Доза определяет: латентный период; скорость развития, выраженность и продолжительность фарм эффекта.
Разовая доза – кол-во в-ва, введенное за 1 прием
Терапевтическая – для леч и проф-ки:
а) пороговая – мин доза, в кот ЛС вызывает начальный эффект
б) средняя – кол-во в-ва, кот у большинства людей вызывает необх фарм эффект
в) высшая – мах допустимая доза
Суточная, курсовая, поддерживающая, начальная, нагрузочная (ударная) – двойная терапевтическая.
19) Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение.
Кумуляция - усиление действия лекарственного вещества при повторном его введении.
Материальная кумуляция – накопление в орг-ме фармакологического в-ва. Типично для длит действ-х препаратов, кот медленно выделяются/стойко связываются в организме (сердечные гликозиды из гр наперстянки). М/т быть причиной токс эффектов. Постепенно уменьшать дозу/увелич интервалы м/у приемами препарата.
Функциональная кумуляция – накапливается эффект, а не в-во (спирт этиловый действует на ЦНС – белочка).
Привыкание – сниж эффективности в-в при их повторном применении. М/т быть связано с уменьш всасывания, увелич скорости инактивации, повыш интенсивности выведения. Дозу необходимо повышать/заменять др препаратом, но м/т возникнуть перекрестное привыкание (те же рецепторы).
Тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого приема (эфедрин при повтор применении ч/з 20мин вызывает меньший подъем АД, чем при 1 инъекции).
20) Пристрастие: механизмы развития и клиническое значение.
Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему в-ва, с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене в-в, вызывающих ЛЗ.
Психическая ЛЗ – вызывается эмоциональный дискомфорт (кокаин)
Физическая ЛЗ – вызывается тяжелое состояние, соматические нарушения, расстройство функций систем вплоть до смерти (морфин, героин). Синдром абстиненции (отмены).
21) Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и
клиническое значение.
Сенсибилизация - повышение чувствительности организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению аллергических реакций.
Синдром отдачи - возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее (барбитураты подавляют быструю фазу сна, при резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия).
синдром отмены – глюкокортикоиды (собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве). При резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.
22) Синергизм лекарственных средств: виды, механизмы взаимодействия препаратов, клиническое значение.
Синергизм – взаимодействие в-в сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм м/т проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов.
Суммированный эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (так взаимодействуют ср-ва для наркоза).
Потенцирование – при введении двух в-в общий эффект превышает сумму эффектов обоих в-в (антипсихотические препараты потенцируют д-е средств для наркоза).
Прямой синергизм – оба соединения действуют на один субстрат.
Косвенный синергизм – соединения действуют при разной локализации их действия.
Читайте также: