Диагностика сульфатидоза. Сфингомиелиноз - болезнь Ниманна—Пика

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Болезнь Нимана - Пика (сфингомиелиноз) (ранняя детская форма). Частота заболевания составляет 1 случай на 100 000 детей. Заболевание описали A. Niemann в 1914 г. и в 1922 г. L. Pick.

Болезнь Ниманна-Пика объединяет группу сфингомиелолипидозов, характеризующихся накоплением сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков.

Что провоцирует / Причины Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

В основе заболевания лежит отсутствие фермента сфингомиелинидазы.

Патогенез (что происходит?) во время Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Первичным биохимическим дефектом является дефицит фермента, катализирующего гидролиз сфингомиелина; при этом происходит накопление и отложение сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы и в мозге. По-видимому, холестерип играет особую роль как липид-ортанизатор. обеспечивающий взаимодействие липидных молекул. Поэтому задержка одного липида в цитоплазме клеток может приводить ко вторичному повышению других липидов.

При патоморфологическом исследовании выявляются значительное увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов и наличие в них крупных гистиоцитарных клеток с обильным включением жировых веществ типа сфингомиелина, а также накопление сфигмомиелина в нервных и глиальных клетках, их демиелинизация, рубцевание и фиброз.

Симптомы Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Заболевание начинается в возрасте 3-5 мес с анорексии, рвоты, раздражительности, затем наступает апатия. Происходит увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов. Они становятся плотными, болезненными. Вначале отмечается остановка общего развития, затем утрата моторных навыков. Теряется интерес к окружающему. Выявляются также гипертонус, реже гипотония мускулатуры, эпилептические припадки, уменьшение болевой чувствительности. У больных снижается острота зрения, затем наступают слепота и глухота. У 20-60 % больных обнаруживается вишневое пятно на глазном дне.

Выделяют три основных типа болезни Ниманна - Пика - А, В и С, которые различаются временем начала, тяжестью неврологических и висцеральных проявлений.

Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1: 100.

Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и ц.н.с. Уже в 3 месяца отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия. Как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка. Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности. Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области желтого пятна сетчатки. Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика. Больные дети умирают обычно на третьем году жизни.

При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2-6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ц.н.с. отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.

Тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1-2 года и характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В), может наблюдаться холестаз. Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный тремор, умеренная атаксия, судороги. Большинство больных погибает в возрасте 5-15 лет.

Диагностика Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Лабораторная диагностика основана на обнаружении в биопсийном материале лимфатического узла, печени или селезенки сфингомиелина. В лейкоцитах и культуре фибробластов находят снижение содержания или отсутствие фермента.

Дифференциальный диагноз проводится с другими внутриклеточными липидозами, лейкодистрофпями, гепатитами.

Лечение Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Лечение симптоматическое. Некоторая стабилизация процесса и улучшение общего состояния наблюдаются при назначении витаминов, переливании крови, плазмы, введении тканевых экстрактов.

Профилактика Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза):

Профилактика болезни Ниманна - Пика заключается в проведении медико-генетического консультирования и обследования в специализированных клиниках с целью выявления гетерозигот по аутосомно-рецессивному гену. Проводится также пренатальная диагностика: определяют активность сфингомиелиназы в культуре амниотических клеток.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Нимана - Пика (сфингомиелиноз):

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Болезни Нимана - Пика (сфингомиелиноза), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Липоидозы ( Лизосомные болезни накопления липидов , Липидозы , Ретикулоэндотелиозы )

Липоидозы - наследственные заболевания, связанные с нарушением метаболизма жиров, отложением липидов и их метаболитов в различных органах и тканях. Общие клинические проявления представлены прогрессирующим расстройством интеллектуальных и двигательных функций, поражением костей, кожи, центральной нервной системы, глаз и внутренних органов (печени, почек, селезенки). Диагностика основана на лабораторных исследованиях ферментативной активности, количества токсичного субстрата, наличия мутации в генах. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Синонимичные названия липоидозов - липидозы, ретикулоэндотелиозы, лизосомные болезни накопления липидов. К данной группе относится сфингомиелиноз, болезнь Тея-Сакса, болезнь Гоше, семейные гиперлипидемии и некоторые другие заболевания. Общей характеристикой является патологическое накопление липидов внутри клеток организма в результате дефекта ферментных систем. Липоидозы относятся к группе редких (орфанных) заболеваний. Их распространенность очень низка, для отдельных типов патологий составляет от 1:40 тыс. до 1:1 млн. и реже. Суммарная частота - 1:7 тыс. Большинство липидозов имеют прогредиентное течение, приводят к инвалидизации и ранней смерти.

Причины липоидозов

Определяющим фактором развития липидозов является генетический дефект, который обуславливает полную или частичную недостаточность лизосомальных ферментов, расщепляющих сложные липиды. Наследование болезней происходит по аутосомно-рецессивному механизму. Это означает, что новорожденный оказывается больным, если получает мутационный ген от каждого родителя (имеет пару дефектных генов в аллели). Когда мутация передается только от матери или отца, то ребенок является ее носителем и остается здоровым.

Исключительный механизм передачи дефекта у болезни Фабри. В отличие от других липидозов, она наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. Гемизиготные пациенты мужского пола больны, передают мутацию только дочерям. У девочек заболевание всегда проявляется при наличии двух рецессивных (измененных) генов. Иногда симптомы липидоза проявляются у пациенток с одним дефектным геном, когда доминантный ген оказывается инактивированным (причины этого не выяснены).

Патогенез

Патогенетической основой большинства липоидозов является генетически детерминированный ферментативный дефект - энзимопатия. Вследствие этого лизосомы клеток накапливают липиды и промежуточные продукты их метаболизма, что ведет к прогрессивному нарастанию нарушения функций органов. При синдроме Вольмана определяется недостаточность кислой этеразы, становится невозможным полный цикл обмена холестерола, повышается содержание его эфиров в лизосомах селезенки, печени, надпочечников, кишечника и костного мозга. У пациентов с болезнью Гоше снижено или полностью отсутствует производство бета-глюкозидазы; в печени, селезенке, костном мозге скапливаются продукты расщепления сфинголипидов. Болезнь Нимана-Пика развивается на базе дефицита сфингомиелазы, характеризуется повышением количества сфингомиелина во многих клетках, особенно в гепатоцитах, нейронах. При идиотии Тэя-Сакса существует дефект N-ацетилгексозаминидазы, происходит накапливание ганглиозидов в головном мозге.

Классификация

Наследственные нарушения метаболизма сложных липидов представлены группой различных по происхождению заболеваний, которые на патогенетическом уровне связаны с патологией жирового обмена. Для липоидозов характерно скопление сложных липидных соединений внутри лизосом клеток. В зависимости от того, какой липид не расщепляется до конца и откладывается в тканях, выделяют несколько типов болезней:

Гликолипидозы. При данном типе заболеваний невозможен полный распад гликолипидов - соединений, состоящих из углеводов и жирных кислот. Гликолипидозы представлены цереброзидозами (сфинголипидоз Гоше, болезнь Краббе), сульфатидозами (метахромотическая лейкодистрофия), церамидолигозидозами (болезнь Фабри, церамидлактозидлипоидоз), ганглиозидозами (болезнь Сандхоффа, ранняя детская амавротическая идиотия).
Липопротеинемии. Обусловлены патологией обмена липидов плазмы крови, основанной на генетическом дефекте ферментов или рецепторов клеток. Липиды плазмы - жирные кислоты, триглицериды, холестерин. Липопротеинемии включают семейную гиперхолестеринемию, комбинированную семейную гиперлипидемию и семейные гиперлипидемии типов I-V.
Сфингомиелиноз. Синонимичное название - болезнь Ниманна-Пика. При развитии этого заболевания в ретикулоэндотелиальных клетках увеличивается содержание фосфолипидного соединения сфингомиелина.

Симптомы липоидозов

Клиническая картина липидозов определяется особенностями вовлечения в патологический процесс органов и систем. При болезни Гоше I типа поражается печень, селезенка, кости и костный мозг. Симптомы включают увеличение размеров печени, хрупкость костей, анемию, лейкопению, снижение свертываемости крови. II тип заболевания разворачивается с преимущественным повреждением ЦНС и печени. Наблюдаются судорожные приступы, мышечный гипертонус, спастичность, интеллектуальная недостаточность, расстройства акта глотания. У людей с галактозилцерамидным липидозом (болезнью Краббе) снижается функциональность миелиновой оболочки. Развивается гипервозбудимость, рвота, судороги, задержка психомоторного развития с прогрессирующим снижением интеллекта и зрения.

При метахромотической лейкодистрофии патологически изменяется миелиновая оболочка. Основные симптомы - гипотония мышц рук и ног, снижение (отсутствие) сухожильных рефлексов, атаксия, атрофия зрительных нервов, нистагм, спастический тетрапарез, глухота, интеллектуальное и моторное недоразвитие. Клинические признаки болезни Андерсона-Фабри разнообразны, одними из наиболее распространенных являются нейропатическая боль (умеренной и легкой выраженности, в ступнях и ладонях) и кризы Фабри - сильные жгучие боли в конечностях приступообразного характера. Дополнительно возникает гипогидроз или ангидроз, непереносимость физических нагрузок, ангиокератомы, расстройства слуха, сердечно-сосудистой и почечной функций.

При развитии синдрома Сандхоффа определяется общая вялость, гипотонус мышц конечностей, трудности сосания и глотания, прогрессирующая задержка моторного и психического развития, двигательная слабость, шумы в сердце, судороги, слепота, увеличение селезенки. При ранней детской амавротической идиотии больше всего поражается центральная нервная система. К концу первого полугодия ухудшается реакция детей на внешние сигналы (лица близких, игрушки), утрачиваются двигательные навыки, снижается познавательный и игровой интерес. Нарушается зрение вплоть до слепоты. Формируются судорожные припадки.

Первые симптомы сфингомиелиноза - вялость, малоподвижность, апатичность, отказ от еды, рвота. Позже увеличивается живот (гепатомегалия), конечности становятся худыми, кожа приобретает коричневатый оттенок, периоды заторможенности сменяются гипервозбуждением. Дети отстают в психофизическом развитии. Диагностируется умеренная гидроцефалия, гипертермия, спастический парез ног и рук, приступообразная асфиксия.

Проявления гиперлипопротеинемий обнаруживаются в возрасте до 10 лет. Для всех форм болезней свойственно отложение подкожного жира в виде ксантом, а также абдоминальные боли, панкреатит, гепатоспленомегалия (скопление липидов в селезенке, печени). При комбинированной семейной гиперлипидемии и гиперлипидемии II типа возможен ранний атеросклероз сосудов. При гиперлипидемиях IV и V типа - снижение чувствительности к глюкозе, ИБС.

Осложнения

Липоидозы протекают с развитием недостаточности жизненно важных органов. Наиболее частыми осложнениями становятся заболевания сердца и сосудов, ЦНС, почек, легких, печени. Пациенты страдают от атеросклероза сосудов, сердечной и дыхательной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической почечной и печеночной недостаточности, аденом и цирроза печени, инсультов, транзиторных ишемических атак. При типах заболеваний, совместимых с жизнью, зачастую нарушено двигательное и психическое развитие. Многие больные оказываются неспособны к самообслуживанию, обучению и овладению профессией, нуждаются в пожизненном уходе со стороны окружающих.

Диагностика

Липоидозы не являются узкоспециализированными заболеваниями, поэтому их выявлением и лечением занимаются педиатры, гематологи, гастроэнтерологи, ревматологи, неврологи, психиатры и врачи-генетики. На первичном этапе диагностики проводится сбор семейного анамнеза: при наследственном характере ферментопатии у больного могут быть родственники с подтвержденным диагнозом липидоза. При сборе клинических данных специалисты обращают внимание на время начала симптомов: чаще всего болезнь проявляется в период новорожденности или первого года жизни, редко - у детей постарше или взрослых. К специфическим методам обследования пациентов относят:

Анализ активности дефектного фермента. Исследованию подвергаются различные биоматериалы - плазма крови, лейкоциты, сухие пятна крови, культура фибробластов кожи, биопсийный материал почек, печени. При липоидозах определяется недостаток активности определенного фермента: от легкого снижения до полного отсутствия.
Количественное исследование липидов. В крови и биопсийном материале органов анализируется содержание патологически накапливаемых липидов и промежуточных продуктов их обмена. У больных липоидозом показатели превышают норму. Параллельно изучаются изменения строения пораженных клеток.
Секвенирование ДНК. Выявление дефектного гена в хромосоме является наиболее точным, но трудоемким методом диагностики наследственных болезней. Широко применяется в рамках перинатальной и преимплантационной диагностики, в случаях, когда вышеперечисленные анализы не дают однозначного представления о диагнозе.
Визуализирующие исследования органов. Дополнительно проводится диагностика состояния пораженных органов - сердца, печени, желчного пузыря, селезенки, легких, почек, головного мозга. Используется УЗИ, МРТ, КТ, ЭКГ, ЭЭГ. Процедуры позволяют оценить размеры, выявить структурные изменения и новообразования в органе.

Лечение липоидозов

Терапия данной группы заболеваний - сложная задача для врачей разных специальностей. Методы лечения несовершенны и продолжают разрабатываться, при некоторых видах болезней возможно добиться лишь временного улучшения самочувствия больного, при других достижима стойкая ремиссия. Общая схема медицинской помощи больным состоит из трех компонентов:

Ферментозаместительная терапия. В организм пациентов вводятся препараты с искусственно выделенным дефицитарным ферментом. Инъекции выполняются пожизненно, позволяют восстановить метаболизм липидов.
Субстратредуцирующая терапия. Лечение направлено на снижение интенсивности образования патологически накапливаемого соединения (сложного липида, его метаболитов). Используются молекулы с низкой массой, которые стимулируют остаточную активность фермента.
Симптоматическая терапия. Препараты подбираются индивидуально на основании клинической картины болезни. Распространено применение антиконвульсантов, обезболивающих средств, ингибиторов АПФ, гепатопротекторов. При отдельных видах липоидозов использование симптоматических лекарств является единственным способом лечения.

Прогноз и профилактика

Липоидозы характеризуются гетерогенностью генетического дефекта и выраженной клинической полиморфностью. Большинство из них имеет непрерывное прогрессирующее течение. Правильная диагностика и своевременное лечение позволяют увеличить продолжительность жизни больных, а при легких формах способствуют улучшению адаптации. Профилактика возможна на этапе планирования и в первые месяцы беременности. Супружеским парам с высоким риском передачи болезни ребенку рекомендуется медико-генетическое консультирование, а в первом триместре - исследование амниотической жидкости и материала биопсии хориона на наличие мутаций генов.

1. Лизосомные болезни накопления липидов у детей/ Захарова И.Н. и др.// Медицинский совет. - 2016 - №1.

Болезнь Ниманна-Пика ( Липоидный гистиоцитоз , Нелейкемический ретикулез , Сфингомиелиновый липидоз , Сфингомиелиноз , Фосфатидоз )

Болезнь Ниманна-Пика - это редкое наследственное заболевание, характеризующееся накоплением липидов в различных органах и тканях, что приводит к нарушению их функций. Отличительной особенностью является выраженный клинический полиморфизм. Наиболее частыми считаются очаговые неврологические симптомы, задержка нервно-психического развития, гепато- и спленомегалия. В диагностике используется определение активности специфических ферментов, гистологические исследования, церебральная томография, молекулярно-генетический анализ. Для лечения применяются симптоматическую, субстрат-редуцирующую терапию.

Болезнь Ниманна-Пика (БНП, сфингомиелиноз, сфингомиелиновый липидоз) относится к группе лизосомных болезней накопления. Впервые нозология была описана немецким педиатром А. Ниманном в 1914 г., в 1930 г. немецкий патологоанатом Л. Пик опубликовал патоморфологические данные. Выделяют 3 типа заболевания, различающиеся по патогенезу, эпидемиологии, характеру течения. Распространенность типов А и B среди общей популяции составляет 1 случай на 250 000 человек, типа С - 1 на 120-150 000 населения. У евреев-ашкенази тип А встречается намного чаще, по разным данным 1:40 000-1:100 000.

Причины

В основе возникновения всех разновидностей болезни Ниманна-Пика лежат генетические мутации. Типы А и B вызваны мутацией гена SMPD-I, расположенного в локусе 11p15.4-p15.1. Это ген кодирует энзим кислую сфингомиелиназу. Причиной типа С являются мутации генов NPC1 (локус 18q11-q12) и NPC2 (локус 14q24). Данные гены кодируют белки-переносчики, участвующие в транспорте холестерина и других липидов внутри клетки. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Механизмы развития заболевания на патогенетическом уровне при разных типах болезни Ниманна-Пика несколько различаются. В результате генетической мутации при БНП-А возникает практически полная недостаточность кислой сфингомиелиназы, что ведет к быстрому накоплению сфинголипидов в ЦНС и других внутренних органах.

Это сопровождается стремительным развитием грубой неврологической симптоматики и летальным исходом уже в раннем детском возрасте. Другая разновидность мутации того же гена при типе B вызывает лишь 20%-е снижение функциональной активности сфингомиелиназы. Поэтому отложение липидов происходит преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка).

При болезни Ниманна-Пика типа С из-за нарушения работы белков-транспортеров в клетках накапливаются разные классы липидов - неэстерифицированный холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды. Поражается нервная система, внутренние органы. Агрегации холестерина вызывают вторичное снижение активности сфингомиелиназы за счет подавления ее синтеза.

В клинической практике выделяются 3 основные разновидности БНП:

Тип А (классический инфантильный). Самая тяжелая форма. Характеризуется ранним началом, прогрессирующим течением, быстрым наступлением смерти.
ТипB(висцеральный). Типично более умеренное течение, поздний дебют. Неврологические симптомы практически отсутствуют.
Тип С. Наиболее распространенный вид с крайне разнообразной симптоматикой. В зависимости от возраста начала манифестации подразделяется на следующие формы:

неонатальная - до 3 месяцев;
ранняя младенческая - от 3 месяцев до 2 лет;
поздняя младенческая - от 2 до 6 лет;
юношеская (ювенильная) - от 6 до 15 лет;
взрослая - старше 15 лет.

Симптомы болезни Нимана-Пика

Тип А

Первые признаки появляются почти с самого рождения - это увеличение печени, селезенки, лимфоузлов. С 4-6 месяцев у ребенка снижается аппетит, присоединяются тошнота, рвота. Такие базовые навыки, как способность удерживать голову, ходьба, речь, значительно задерживаются. На втором году жизни формируется спастичность мышц. При глубоком нейродегенеративном поражении головного мозга развиваются нарушение дыхания и сердцебиения, что является основной причиной смерти.

Тип В

Для данной разновидности неврологические симптомы не характерны. Основные симптомы - гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, частые респираторные инфекции. Поражение дыхательной системы несет наибольшую угрозу для жизни. Инфильтрация альвеол приводит к формированию интерстициальной патологии легких к 20-25 годам, поэтому пациенты испытывают серьезные проблемы с дыханием.

Тип С

Данный тип болезни Ниманна-Пика отличается широким спектром клинических симптомов. Наиболее часто заболевание дебютирует с 7-12 лет. Помимо задержки общего развития имеется снижение общего мышечного тонуса, нарушение походки, координации движений, часто возникают падения. Специфичным неврологическим признаком является ограничение движения глаз при взгляде вверх и вниз.

Еще одним патогномоничным, но редким симптомом считается геластическая катаплексия - внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, руках или шее, которая провоцируется эмоциями, например смехом. Ребенок испытывает затруднения при произношении слов или звуков, речь становится невнятной, неразборчивой. Возможны непроизвольные болезненные спазмы мышц лица или кистей рук. Вследствие нарушенного глотания часто возникают поперхивания при приеме пищи.

Нередко происходят тонико-клонические, генерализованные эпилептические припадки. У ребенка значительно ухудшается способность к обучению, запоминанию, быстро утрачиваются недавно приобретенные навыки. У 25% пациентов встречаются острые психозы с галлюцинациями. Иногда отмечаются депрессия, биполярное, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Из симптомов поражения внутренних органов характерна гепатоспленомегалия с холестазом.

Для заболевания характерно большое количество осложнений. К наиболее опасным относятся остановка дыхательной или сердечной деятельности вследствие поражения глубинных структур головного мозга. При неонатальной форме БНП типа С быстро прогрессирует печеночная, дыхательная недостаточность, высока вероятность развития водянки плода.

Из-за снижения тонуса мышц глотки возможно попадание пищи в дыхательные пути (аспирация). Инфильтраты в легких способствуют возникновению пневмоний, увеличению давления в сосудах малого круга кровообращения, формированию легочного сердца (правожелудочковой сердечной недостаточности). Отложение липидов в печеночной ткани может привести к циррозу печени.

Курацией больных с БНП занимаются врачи-педиатры, неврологи. При физикальном обследовании важен неврологический осмотр - оценка мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, мозжечковых проб. Дифференцировать болезнь Ниманна-Пика необходимо с болезнью Гоше, Тея-Сакса, Вильсона-Коновалова. Для уточнения диагноза назначаются дополнительные методы исследования:

Рутинные лабораторные исследования. В АОК часто отмечается снижение количества тромбоцитов, реже - гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов. В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение концентрации печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина, холестерина.
Специфические лабораторные тесты. При типах А, B БНП в лейкоцитах выявляется уменьшение уровня кислой сфингомиелиназы. При типе С в крови резко повышены активность хитотриозидазы, содержание продуктов окисления холестерина - 7-кетостерола, холестан-3,5,6-триола.
Томографические методы. На КТ или МРТ головного мозга визуализируется атрофия коры больших полушарий и мозжечка, истончение мозолистого тела, умеренное расширение желудочков.
Гистологические исследования. При окраске биоптата кожи филипином наблюдаются интенсивно светящиеся области, сконцентрированные вокруг ядер, которые представляют собой скопления неэстерифицированного холестерина. В аспирате костного мозга отмечается инфильтрация пенистыми клетками (клетками Ниманна-Пика), лазурные гистиоциты.
ДНК-диагностика. Самый точный метод исследования, позволяющий достоверно подтвердить болезнь Ниманна-Пика - молекулярно-генетическое тестирование, при котором определяются мутации генов SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Лечение болезни Ниманна-Пика

Консервативная терапия

Всем пациентам показана обязательная госпитализация в стационар. Специфическая терапия БНП-А и БНП-В пока не разработана, проводится только симптоматическое лечение. Для прерывания начального звена патогенеза БНП-С назначается субстрат-редуцирующая терапия - препарат миглустат, блокирующий начальные этапы синтеза гликосфинголипидов.

Таким образом значительно уменьшается накопление сфинголипидов в тканях. Благодаря приему миглустата удается добиться замедления прогрессирования и регресса неврологической симптоматики. Препараты для симптоматической терапии всех видов болезни Ниманна-Пика следующие:

Противосудорожные. Для предупреждения эпилептических припадков назначаются антиконвульсанты - карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин.
Психотропные. С целью коррекции психических расстройств применяются нейролептики (хлорпротиксен), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин).
Холиноблокаторы и миорелаксанты. Пациентам с дистонией и мышечными спазмами целесообразно использование биперидена, баклофена, тизанидина.
Желчегонные. Для борьбы с внутрипеченочным холестазом эффективным препаратом является урсодезоксихолевая кислота.
Антидиарейные ЛС и спазмолитики. При развитии диспепсических симптомов на фоне приема миглустата дополнительно назначается лоперамид, дротаверин.
Статины. Для снижения уровня холестерина в крови применяется аторвастатин или розувастатин.

Хирургическое лечение

Оперативные вмешательства оказались успешными только в случае болезни Ниманна-Пика-В. Трансплантация стволовых клеток костного мозга у части пациентов позволяет уменьшить степень висцеральных симптомов - гепатоспленомегалии, интерстициального поражения легких. При гиперспленизме с панцитопенией выполняется спленэктомия. Развитие цирроза печени с тяжелой печеночной недостаточностью служит показанием к пересадке печени.

Экспериментальное лечение

Продолжаются исследования по поиску эффективных методов лечения болезни Ниманна-Пика. При экспериментах на лабораторных мышах под влиянием генной терапии в клетках повышалась активность сфингомиелиназы. В настоящее время на стадии клинических испытаний находится препарат 2-гидроксипропил-бетациклодекстрин и заместительная ферментотерапия БНП типа В.

Паллиативное лечение

На позднем этапе заболевания с запущенным нейродегенеративным процессом применяются меры по облегчению состояния больного. При выраженном нарушении глотания может возникнуть необходимость в зондовом питании или наложении гастростомы для того, чтобы обеспечить пациента достаточным количеством питательных веществ и жидкости.

В большинстве случаев прогноз для жизни при болезни Ниманна-Пика неблагоприятный. Относительно доброкачественным считается тип В, при котором не затрагивается нервная система. При типе А продолжительность жизни составляет 1-4 года, при типе C - около 10-20 лет с момента постановки диагноза. Наиболее частыми причинами смерти выступают поражения мозговых структур, регулирующих дыхательную и сердечную деятельность.

Реже летальный исход наступает от тяжелых инфекций дыхательных путей, печеночной недостаточности. Основным методом первичной профилактики является пренатальная диагностика на ранних сроках беременности. В ворсинах хориона молекулярно-генетическими тестами определяется наличие мутаций NPC1, NPC2, SMPD-1; в амниоцитах исследуется активность сфингомиелиназы.

1. Болезнь Ниманна-Пика, тип С - лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов/ Клюшников С.А.// Нервные болезни. - № 1. - 2014.

2. Болезнь Ниманна-Пика типа С. Клинические примеры/ Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букин Т.М., Савина Д.А., Пилия С.В., Петрухин А.С.// Педиатрическая фармакология. - Том 7, №5 - 2010.

3. Болезнь Ниманна-Пика тип С: молекулярные механизмы патогенеза и подходы к лечению/ Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Губина Е.Б., Савин Д.А., Ильина Е.С., Пилия С.В., Печатникова Н.Л., Бологов А.А.// Эффективная фармакотерапия. Педиатрия, спецвыпуск «Неврология». - 2011.

Сфинголипидозы

Сфинголипидозы - это группа липидозов, при которой имеет место нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в мозге и внутренних органов, прежде всего - в системе мононуклеарных фагоцитов. В стернальном пунктате выявляются специфические клетки Нимана-Пика.

Болезнь Фабри - форма липидоза, характеризующаяся накоплением гликолипида церамидтригексозида в стенках кровеносных сосудов, в периферических нервах, в нейронах мозга, в роговице, в почках. Развивается вследствие недостаточности фермента α-галактозидазы (А). Заболевание полисистемное. Проявляется наличием ангиом, кератом, поражением роговиц, сенсорной и вегетативной ганглиополиневропатией с пароксизмальными парестезиями и болями в конечностях. Отложение гликолипидов в сосудах может вызвать нарушение кровообращения и, в частности, развитие мозговых инсультов, почечную недостаточность, поражение других органов.

Крабе лейкодистрофия - проявляется в возрасте 2-6 месяцев. Сначала наблюдается остановка, а затем редукция физического и психического развития. При этом характерны приступы крика, центральный парез мышц конечностей, гиперестезия, позже - приступы мышечных спазмов, опистотонус с вытянутыми и перекрещенными ногами, клонические судороги; атрофия зрительных нервов, сопровождающаяся прогрессирующим снижением зрения; гипертермия. Прогноз плохой. В типичных случаях болезнь длится 5-8 месяцев. В терминальной стадии отмечается слепота, кахексия, судороги, децеребрационная ригидность, слабоумие.

Болезнь Ниманна-Пика - группа липидозов, при которых имеет место нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в мозге и внутренних органах. Классическая форма болезни проявляется в возрасте 5-6 месяцев расстройствами зрения и слуха, умеренных повышений мышечного тонуса, вскоре сменяющихся мышечной гипотонией, а затем атонией. Олигофрения, чаще в форме идиотии. Характерны желто-коричневый цвет кожи, гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов.

Лейкодистрофии (дегенеративное заболевание мозга с преимущественным поражением белого вещества) - это наследственные диффузные демиелинизирующие процессы в белом веществе головного мозга, спинного мозга и периферических нервов, имеющие прогрессирующее течение. В основе их - генетически детерминированное нарушение обменных процессов в миелиновых структурах и распад неправильно сформированного миелина (дисмиелинизация).

Метахроматическая лейкодистрофия (сульфатиоз, Шольца синдром) - чаще других встречающаяся форма лейкодистрофии, обусловленная редукцией активности лизосомного фермента арилсульфатазы (А) (цереброздсульфатаза) в связи с дефектом фермента на 22-й хромосоме. При этом происходят метахроматически окрашивающиеся вещества - в мозге, печени, почках, уменьшение в мозге количества цереброзидов. В результате происходит диффузная демиелинизация нервной ткани, накопление гранул сульфатидов в клетках глии, макрофагах, в нейронах, поражение ганглиозных клеток сетчатки, избыток липидов в печени, в почечных канальцах.

Заболевание проявляется в возрасте от 1 года до 30 лет (1-4 года - инфантильная форма, 5-20 лет - ювенильная форма, позже 20 лет - взрослая форма). Нарастает мышечный тонус, нарушается координация движений, изменяется походка. Появляются глазодвигательные расстройства, дизартрия, снижаются сухожильные рефлексы. Грубо нарушается психическое развитие, могут быть судорожные припадки. В далеко зашедшей стадии (через несколько лет) развиваются тетраплегия, децеребрационная ригидность, декортикация, грубые псевдобульбарные и бульбарные нарушения. На КТ головного мозга обнаруживают симметричные очаги пониженной плотности в белом веществе лобных и теменных долей мозга. В мозге выявляется почти полная демиелинизация с дегенерацией демиелинизированных волокон, особенно выраженная в каудальной части мозгового ствола. Смерть наступает через 2-10 лет после начала заболевания.

Лейкодистрофия Ван-Богарта - Шерара-Эпстайна - характеризуется нарастающим слабоумием, эпилептиформными приступами, экстрапирамидными симптомами, псевдобульбарными расстройствами. Церебральный холестериноз, сопровождающийся отложением холестерина в двигательной зоне коры большого мозга, ножках мозга и мозжечка, а также отеком клеток передних рогов спинного мозга. Проявляется задержкой физического и психического развития, сухостью кожи, слабостью лицевой мускулатуры, диазатрией, мозжечковой атаксией, бульбарными и пирамидными расстройствами, катарактой, остеопорозом, ксантомой.

Болезнь Вольмана - ранняя инфантильная органомегалия, рвота, диарея, различные повреждения нервной системы, желтуха. Дефектный фермент - кислотная липаза, накапливаемое вещество - эфир, холестерола, триглицириды.

Альфа-маннозидоз

Альфа-маннозидоз - это редкая патология из группы лизосомных болезней накопления, которая вызвана дефектом фермента альфа-маннозидазы. Заболевание возникает при мутации гена MAN2B1, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основные симптомы: аномалии развития костей, иммунодефицит, умственная отсталость и тугоухость. Диагностика альфа-маннозидоза требует проведения биохимических и генетических исследований, МРТ головного мозга, консультации ЛОР-врача и невролога. Лечение включает заместительную ферментотерапию, симптоматические медикаменты, комплексную реабилитацию.

Альфа-маннозидоз относится к орфанным заболеваниям. Предполагаемая его частота составляет 1 случай на 500 тыс. населения. В медицинской литературе представлены детальные описания около 100 пациентов с характерной клинической картиной патологии. Существенных расовых и половых отличий среди заболевших не обнаружено. Основная проблема альфа-маннозидоза - поздняя диагностика заболевания. Из-за этого пациенты не могут вовремя получить современную заместительную терапию.

Патология возникает при мутации генетической последовательности MAN2B1, которая кодирует энзим альфа-маннозидазу. Дефектный ген располагается на коротком плече 19-й хромосомы в локусе 19p13.13. На сегодня известно более 150 вариантов мутаций, из которых клиническое значение имеют около 40 типов. Болезнь имеет аутосомно-рецессивный путь наследования, поэтому риск передачи мутантного гена ребенку составляет 25%.

Пока ученым не удалось установить четкую корреляцию между генотипическими и фенотипическими вариантами патологии. При этом не исключается существование «благоприятных» мутаций, при которых сохраняется остаточная ферментная активность и наблюдается субклиническое течение. Факторами риска тяжелого течения заболевания служат внутриутробные инфекции, осложнения перинатального периода, критические состояния в периоде новорожденности.

Лизосомальная альфа-маннозидаза вырабатывается здоровыми клетками и расщепляет маннозидные связи в олигосахаридах. При резком снижении или отсутствии этого вещества в организме начинаются накапливаться углеводы, содержащие маннозу. Патологические олигосахариды присутствуют во всех тканях и органах, что обуславливает клинический полиморфизм симптоматики.

Биохимические нарушения при альфа-маннозидозе сопряжены с патологиями иммунных реакций. Наблюдается угнетение хемотаксиса лейкоцитов и фагоцитарной активности. Олигоманнозиды, которые содержат в структуре молекулы 5-6 остатков маннозы, связываются с рецепторами интерлейкина-2, нарушают иммунный ответ и способствуют развитию иммунодефицитных состояний.

Первоначально альфа-маннозидоз подразделяли на два типа: первый ‒ связанный с органной патологией и ранней смертью, и второй ‒ характеризующийся более легким течением и преимущественным поражением нервной системы. После накопления информации о клиническом течении болезни в практической генетике появилась новая классификация, согласно которой выделяют 3 формы:

Легкая. Манифестация симптомов происходит у пациентов старше 10 лет. Клинические проявления медленно прогрессируют, поэтому больные сохраняют частичную способность к самообслуживанию и средний уровень интеллекта. Это наиболее благоприятный вариант альфа-маннозидоза, однако он встречается редко.
Среднетяжелая. Клиническая симптоматика развивается в дошкольном возрасте, когда и устанавливается диагноз. Неврологические и соматические нарушения быстро прогрессируют, со временем пациенты теряют способность к бытовому обслуживанию и социализации. Это самая распространенная форма болезни.
Тяжелая. Симптомы развиваются еще во внутриутробном периоде или манифестируют сразу после рождения ребенка. Тяжелый вариант заболевания характеризуется множественными поражениями ЦНС, которые сопряжены с летальным исходом в младенческом возрасте.

Симптомы альфа-маннозидоза

Дети имеют характерный фенотип, который напоминает клинические проявления синдрома Гурлера. Наблюдаются малые аномалии развития лицевого скелета: крупный выступающий лоб, западение переносицы, широкий нос с вывернутыми ноздрями. Голова имеет большие размеры относительно туловища, причем такое соотношение сохраняется по мере взросления ребенка. Характерна короткая толстая шея, сколиоз, деформация грудины.

Дети страдают от множественных неврологических нарушений. С раннего возраста определяется задержка речевого и психомоторного развития, которая со временем перерастает в умственную отсталость. Даже при легком течении болезни уровень интеллекта по шкале IQ не превышает 60-80 единиц. У пациентов старше 10 лет зачастую встречается атаксия, 25% больных страдают психическими расстройствами.

Важным признаком является нейросенсорная тугоухость, которая чаще возникает у детей раннего и дошкольного возраста. При присоединении среднего отита и скоплении воспалительного экссудата формируется смешанная форма тугоухости. Соматические проявления болезни представлены умеренной гепатоспленомегалией, вентральными грыжами, кислотным рефлюксом.

Прогрессирующая психосоциальная деградация лишает пациентов возможности вести полноценную жизнь. Характерна ранняя инвалидизация больных, поэтому они требуют пожизненного квалифицированного ухода. Большую проблему представляют нарушения иммунной функции, которые приводят к затяжным инфекциям дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы. Полиорганная недостаточность на фоне иммунодефицита - частая причина смерти пациентов с альфа-маннозидозом.

Обследование детей с подозрением на альфа-маннозидоз проводится под руководством педиатра и генетика. На первом этапе выполняют сбор анамнеза заболевания и жизни, тщательный физикальный осмотр, анализ особенностей фенотипа пациента. На втором этапе назначаются инструментальные и лабораторные методы, которые нужны для верификации диагноза, оценки соматического и неврологического статуса. Составляющие диагностической программы:

Биохимические исследования. Предварительный диагноз основывается на обнаружении повышенного уровня маннозосодержащих олигосахаридов в сыворотке крови или в образце мочи.
Анализ сухих пятен крови. Высокоинформативное исследование используется для определения активности альфа-маннозидазы. Ее снижение является неоспоримым критерием для постановки диагноза.
Генетическая диагностика. Для 100% подтверждения альфа-маннозидоза определяют нуклеотидную замену в генетической последовательности MAN2B1. Результаты анализа важны для медико-генетического консультирования родителей и других родственников больного ребенка.
Инструментальная визуализация. При изучении МРТ-снимков головного мозга определяется поражение белого вещества, прогрессирующая атрофия мозжечка. Патологии опорно-двигательного аппарата требуют проведения рентгенографии скелета.
Консультации специалистов. Снижение слуха требует консультации детского отоларинголога с выполнением аудиометрии, рентгенографии пирамиды височной кости. Посещение невролога и психиатра необходимо для выяснения степени когнитивных нарушений.
Пренатальная диагностика. Если в семье есть больной ребенок или родители являются носителями мутации, рекомендуется скрининг патологии при следующей беременности. С этой целью назначается анализ ферментной активности и генетическое исследование. Материал для диагностики получают при биопсии хориона, амниоцентезе.

Дифференциальная диагностика

Постановка диагноза альфа-маннозидоза затруднена из-за неспецифичности симптоматики, дороговизны и недоступности ряда инновационных тест-систем. Врачу необходимо дифференцировать патологию с болезнями накопления:

углеводов (мукополисахаридоз, гликогеноз);
липидов (болезнь Ниманна-Пика, Гоше, гистиоцитоз Х);
продуктов минерального обмена (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия).

Лечение альфа-маннозидоза

Ранее возможности лечения были резко ограничены. В последние годы в клиническую практику внедряется препарат альфа-маннозидазы, который используется для заместительной ферментной терапии. По химической структуре он идентичен природному энзиму. Рекомбинантная альфа-маннозидаза поступает в клетки организма, восполняет дефицит фермента и уменьшает запасы олигосахаридов.

Препарат показан для лечения легких и среднетяжелых форм заболевания. Он назначается детям и взрослым с подтвержденным диагнозом, вводится внутривенно по индивидуальной схеме. Отдаленные результаты лечения обнадеживают: у пациентов улучшается мелкая моторика, нормализуются биохимические и иммунологические показатели крови. Однако при тяжелых вариантах патологии ферментотерапия не применяется.

Другие варианты лечения носят симптоматический характер. Учитывая высокую частоту инфекционных заболеваний, пациентам назначают антибиотикотерапию, препараты антимикотиков для профилактики грибковых инфекций. Важное место в комплексном лечении больных имеет установка слуховых аппаратов, занятия с логопедом и коррекционным педагогом, применение ортезов и инвалидных колясок. Такие меры повышают мобильность и самостоятельность пациентов.

Инновационным направлением терапии является применение гемопоэтических стволовых клеток. Лечебная тактика основана на их способности дифференцироваться в различные клеточные линии, которые будут вырабатывать нормальный фермент. Пока известно только 4 случая применения трансплантации стволовых клеток при альфа-маннозидозе, поэтому методика требует дальнейшего изучения.

Продолжительность жизни при альфа-маннозидозе значительно сокращается. При легких формах заболевания пациенты живут до 50 лет, при среднетяжелых могут умирать в молодом возрасте. Тяжелый клинический вариант нередко завершается внутриутробной гибелью или смертью в первые месяцы жизни ребенка. Для профилактики патологии семейным парам из группы риска показано генетическое консультирование при планировании беременности.

1. Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения/ А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, Е.Ю. Воскобоева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - №4.

3. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies/ Ceccarini MR, Codini M, Conte C, et al// Int J Mol Sci. - 2018. - №19.

Читайте также: