Эритропоэтическая протопорфирия и протопорфирия, связанная с Х-хромосомой

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Гем — химическое соединение, содержащее железо и придающее крови красный цвет. Гем является основным компонентом нескольких важных белков организма. Один из них — гемоглобин, который позволяет эритроцитам переносить кислород. Гем также является важной частью некоторых ферментов, вырабатываемых печенью. Ферменты — это особые белки, вырабатываемые клетками и ускоряющие химические реакции в организме.

Гем вырабатывается в основном в костном мозге и печени в ходе сложного процесса, регулируемого восемью различными ферментами. Один за другим ферменты действуют на разных этапах, обеспечивая превращение исходного соединения в промежуточные вещества (называемые порфирины), а затем образование гема. Сами порфирины состоят из соединений, называемых предшественниками порфирина. При наличии дефицита одного из этих ферментов некоторые порфирины и предшественники порфирина могут накапливаться. Они могут накапливаться в следующих органах:

Предшественники гема также могут появляться в избытке в крови или выводиться с мочой или калом. Накопленные предшественники гема вызывают симптомы и часто выявляются при обследовании для диагностики порфирии. Конкретные накапливаемые предшественники гема и развивающиеся симптомы зависят от фермента, в котором организм испытывает недостаток.

Порфирии — это ряд нарушений, каждое из которых вызвано недостатком одного из ферментов, необходимых для производства гема. Причиной недостатка каждого фермента является повреждение гена (мутация), который отвечает за выработку конкретного фермента. Поврежденный ген, как правило, наследуется от одного из родителей, иногда от обоих родителей.

Классификация порфирий

Порфирии можно классифицировать несколькими способами. Наиболее точной является классификация по недостатку конкретного фермента.

Более простая система классификации делит порфирии на острые и кожные:

Острые порфирии: порфирии, вызывающие неврологические, психические и абдоминальные симптомы

Кожные порфирии: порфирии, вызывающие кожные симптомы, когда кожа подвергается воздействию солнечных лучей

Третья система классификации основана на месте выработки избыточных предшественников:

Печеночные порфирии: предшественники в основном возникают в печени

Эритропоэтические порфирии: Предшественники в основном возникают в костном мозге

Некоторые порфирии классифицируются в несколько категорий.

Острые порфирии

Острые порфирии являются причиной периодических эпизодов абдоминальных, психических и неврологических симптомов. Эти приступы обычно вызывают рецептурные препараты (включая пероральные контрацептивы), алкоголь и такие факторы, как голодание, инфекция или стресс.

Наиболее распространенной острой порфирией является

К другим острым порфириям относятся

Порфирия, вызванная дефицитом дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты, она является очень редкой

Некоторые острые порфирии (смешанная порфирия и наследственная копропорфирия) также вызывают кожные симптомы.

Кожные порфирии

Кожные порфирии вызывают патологические изменения на коже, обычно после воздействия солнечных лучей. При подобных порфириях в коже накапливаются определенные порфирины. Под воздействием света и кислорода эти порфирины вырабатывают нестабильную форму кислорода, которая может повредить кожу.

Некоторые кожные порфирии вызывают симптомы, которые имеют склонность быть продолжительными или периодическими. К этим порфириям относятся

Поздняя кожная порфирия Поздняя кожная порфирия Поздняя кожная порфирия является наиболее распространенной формой порфирии, она вызывает образование волдырей и трещин на участке кожи, который подвергся солнечному свету. У пациентов постоянно. Прочитайте дополнительные сведения

Врожденная эритропоэтическая порфирия

Гепато-эритропоэтическая порфирия (очень редкая)

Часто люди не знают о связи между их симптомами и воздействием солнечных лучей. Их кожа становится уязвимой и покрывается волдырями, в основном, в областях, подверженных солнечным лучам (таким как лицо, шея, руки и предплечья), или на поврежденной коже. Идентичные кожные симптомы также вызваны двумя острыми порфириями (смешанная порфирия и наследственная копропорфирия).

Другие кожные порфирии вызывают симптомы сразу же после воздействия солнечных лучей. К этим порфириям относятся

У людей развивается ненарывная, жгучая боль в течение нескольких минут или часов после воздействия солнечных лучей. Боль может продолжаться несколько часов. Внешний вид кожи часто не меняется, но может произойти опухание и покраснение.

Диагностика порфирий

Измерение уровня порфиринов и предшественников порфиринов в моче или крови

Анализы крови или мочи

Кровь и мочу могут проверять на наличие порфиринов или их форм-предшественников. При наличии многих разновидностей порфирий моча может приобретать красный или красновато-коричневый цвет. Иногда изменение цвета проявляется только после того, как моча простоит на воздухе и на свету от нескольких минут до нескольких часов.

Скрининг

Чтобы не подвергать воздействию веществ, которые могут спровоцировать приступы острой порфирии или симптомы кожной порфирии, необходимо знать, является ли человек носителем гена, отвечающего за недостающий фермент. Обычно проводится анализ генов в образце крови.

Необходимо провести обследование ребенка, чей родитель имеет дефицит фермента, который может вызвать острую порфирию, в идеале задолго до его полового созревания. Ребенок таким образом сможет узнать, каким образом избежать острых приступов, которые являются редкими до полового созревания.

Также необходимо провести обследование пожилых членов семьи человека с дефицитом фермента, чтобы подтвердить или исключить возможность их предрасположенности к развитию острой порфирии или возможность передачи этой патологии ребенку.

Вторичная порфиринурия

Врачи ставят диагноз порфирий, измеряя уровень порфиринов и предшественников порфиринов в моче. Некоторые заболевания, не связанные с порфириями, такие как заболевания крови, заболевания печени, а также воздействие токсинов, например, алкоголя, бензола и свинца, сами по себе могут увеличить количество порфиринов в моче. Данный феномен описывается как вторичная порфиринурия.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Эритропоэтическая протопорфирия и протопорфирия, связанная с Х-хромосомой

Проявляется в детском возрасте (чаще с 4 лет), в 10-11 лет возможно спонтанное обострение болезни.Мальчики, по некоторым данным, болеют несколько чаще девочек (6 :4). Распространенность оценивается в 1:100 000 населения.

Заболевание обусловленно снижением активности фермента феррохелатазы, что приводит к накоплению протопорфирина, проявляющемуся фотосенсибилизацией, эритематосквамозными и экзематоидными высыпаниями на открытых участках кожного покрова, поражением печени и высоким уровнем протопорфирина в эритроцитах, костном мозге, кале, желчи. Тип наследования аутосомно-доминантный с вариабельной пенетрантностью гена, генный локус- 18р ter-p 11.2.1.

В развитии заболевания основное значение придают сниженной активности (10-15% от нормы) фермента феррохелатазы, участвующей в превращении протопорфирина в гем, что приводит к резкому увеличению (в 20-30 раз выше нормы) содержания свободного протопорфирина в эритроцитах, плазме, кале, желчи. Это сопровождается отложением липопротеина (сходного с таковым при липоидном протеинозе) в коже, в стенках мелких сосудов и вокруг них, фотосенсибилизацией.

При эритропоэтической протопорфирии фотосенсибилизация проявляется не сыпью, а тяжелым солнечным ожогом.Через несколько минут после пребывания под солнечными лучами возникает жжение и зуд кожи, а через 6-12 ч - ее покраснение и отек. Различают несколько форм.

Эритематозно-отечная форма

Старческая кисть - атрофические, часто линейные рубцы на тыльной поверхности кистей («старческая кисть»).

Буллезно-геморрагическая форма

Встречается в 29, 4% случаев и отличается тем, что после развития эритемы и отека появляются пурпурозные и пузырные элементы.

Другие органы

Гемолитическая анемия и гиперспленизм (редко).
Желчнокаменная болезнь (у 12%), в том числе у детей. В камнях содержится много протопорфирина.
Поражение печени из-за отложения протопорфирина в гепатоцитах, однако цирроз печени развивается редко.

В связи с многообразием клинических вариантов и отсутствием характерных признаков, присущих только эритропоэтической порфирии, лабораторные исследования приобретают решающее значение для постановки диагноза.

В активную фазу болезни спектрофлуориметрический метод выявляет высокое содержание протопорфирина в эритроцитах, умеренное - в плазме и отсутствие - в моче. Содержание копропорфирина в эритроцитах также может быть повышенным, но в меньшей степени. В стадии ремиссии количественное содержание прото- порфиринов в эритроцитах уменьшается, но остается на достаточно высоком уровне для установления и обоснования диагноза эритропоэтической протопорфирии.

Гистологически - в верхних слоях дермы идет накопление аморфных эозинофильных гиалиноподобных масс в сосудах и вокруг них, утолщение стенок и сужение просветов сосудов. Сосуды сосочкового слоя дермы выглядят как широкие эозинофильные гомогенные тяжи

Дифференцировать эритропоэтическую протопорфирию необходимо с

Применяют антиоксиданты витамин Е (а-токоферол) по 50 мг 2 раза в сутки или бетакаротен (5-каротин) по 5-10 мг 3 раза в сутки
При повышенном содержании железа в крови у больных назначают дефероксамин (десферал) по 0, 5-1, 0 мл 10% раствора в/м раз в сутки в течение 15 дней. Препарат способствует удалению железа из железосодержащих белков (ферритина и гемосидерина), но не из гемоглобина и ферментов.
Колестирамин (12-16 г/сут), уменьшающий фоточувствительность и содержание протопорфирина в печени.
При выраженной эритеме и отеке открытых участков кожного покрова - антигистаминные препараты внутрь и кортикостероидный крем наружно.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев болезнь протекает относительно благоприятно. Создается впечатление, что с годами уменьшается интенсивность рецидивов, а сами пациенты доживают до 50-60 лет. Рациональная одежда, фотозащитные средства, прием антиоксидантов в качестве противорецидивного лечения оказывают благоприятный эффект. Антиоксиданты принимают начиная с конца февраля двухнедельными курсами с недельным перерывом.

Популяционная частота неизвестна, соотношение полов 1:1.Заболевание регистрируется только среди братьев и сестер одного поколения, но не их родителей и не их детей, остающихся гетерозиготными носителями патологического гена.

Тип наследования аутосомно-рецессивный, локализация патологического гена - 10q 25.2-q26.3. Характерны выраженный мутилирующий эффект фотосенсибилизации, гемолитическая анемия со спленомегалией и плохим прогнозом. В основе патогенеза лежит дефицит уропорфириноген-III-ко-синтетазы и избыточного накопления I изомера уропорфириногена, дальнейшие превращения которого в гем затруднены.

Основной дефицит фермента проявляется в костном мозге, что приводит к гиперпродукции в нем порфиринов. Отмечается повышенный гемолиз с освобождением большого количества уропорфириногена, который окисляется до уропорфирина, откладывающегося в коже и обусловливающего фотосенсибилизацию.

Ведущим симптомом является высокая фоточувствительность кожи, на которой даже после короткой экспозиции под солнечными лучами возникают покраснение, отек, жжение или зуд, а затем буллезные элементы на открытых участках - на лице, шее, ушных раковинах, тыле кистей. Содержимое пузырей бывает серозным или геморрагическим, а после присоединения вторичной инфекции - гнойным. На месте вскрывшихся пузырей образуются глубокие язвы, после заживления которых остаются рубцы на коже. Кожа сильно пигментируется, приобретает пестрый вид из-за телеангиэктазий, милиумподобных элементов, гипертрихоза и депигментированных пятен на месте разрешившихся пузырей .

Разрушение коллагеновых и эластических волокон делает мимику больных бедной, а рот становится кисетообразным. Склеродермоподобные изменения кожи в своем дальнейшем развитии заканчиваются мутиляцией фаланг пальцев, носа, ушных раковин.Ногти приобретают коричневый цвет и в них происходят дистрофические изменения.

Через несколько лет развиваются гипертрихоз кожи конечностей, лица по типу lanugo, рубцовая алопеция на волосистой части головы, стойкое коричневое окрашивание зубов (с красноватым свечением их в лучах лампы Вуда), спленомегалия

Поражения, вызванные солнечным светом, не ограничиваются кожным покровом, а распространяются и на глаза. Наблюдается помутнение хрусталика.

Анемия является одним из постоянных признаков врожденной эритропоэтической порфирии и может достигать угрожающих жизни значений. Болезнь, начавшаяся в раннем детстве, мешает пациентам нормально развиваться физически и интеллектуально, а сами они обычно погибают, не дожив до старости.

Диагноз ставится на основании клинической картины и данных лабораторного исследования.В моче повышается уровень уропорфирина (в 20-60 раз больше нормы), в меньшей степени накапливается в моче копропорфирин, но особенно большое его количество отмечается в кале.

В лучах лампы Вуда зубы, в дентине и эмали которых отложились порфирины, дают яркое красно-оранжевое свечение (так называемые «зубы вампира»).

Дифференцировать эритропоэтическую порфирию необходимо с :

Учитывая врожденный дефицит фермента уропорфириноген-III-ко-синтетазы, лежащий в основе нарушения порфиринового обмена при этой болезни, лечение может быть направлено только на уменьшение повреждающего действия солнечного света и на подавление вызываемых им фотодинамических реакций с участием свободнорадикальных процессов.

Применяют антиоксиданты витамин Е (а-токоферол) по 50 мг 2 раза в сутки или бетакаротен (5-каротин) по 5-10 мг 3 раза в сутки
При повышенном содержании железа в крови у больных назначают дефероксамин (десферал) по 0, 5-1, 0 мл 10% раствора в/м раз в сутки в течение 15 дней. Препарат способствует удалению железа из железосодержащих белков (ферритина и гемосидерина), но не из гемоглобина и ферментов.

Спленэктомия может способствовать удлинению жизни эритроцитов.

Прогноз и профилактика

Прогноз для жизни серьезный в связи с возможностью развития гемолитической анемии, спленомегалии и повреждением мембран за счет процессов пероксидации липидов.Необходима подходящая одежда, фотозащитные средства со степенью защиты не менее 30 SPF, антиоксиданты [бетакаротен ([5-каротин*), витамин Е (а-токоферол*)] в качестве противорецидивного лечения.

Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) - тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением синтеза порфиринов и накоплением их предшественников, оказывающих токсическое действие на различные органы и системы. Клинически проявляется сильной болью в животе, тошнотой, рвотой, тахикардией, гипертензией, полинейропатиями и психическими нарушениями. Диагноз ставится на основании определения повышенного содержания порфиринов и их предшественников в моче, снижения активности фермента порфобилиногендезаминазы в крови и ДНК-диагностики. Лечение заключается в подавлении образования порфиринов и симптоматической терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Причины ОПП

В основе заболевания лежит генетически обусловленная неполноценность фермента порфобилиногендезаминазы (гидроксиметилбилансинтазы), участвующей в образовании порфиринов. Мутация расположена в гене PBGD на хромосоме 11 (локус 11q24.1-24.2). Порфирины - это большая группа органических соединений, которые являются составной частью белков, связывающих и переносящих кислород (гемоглобин, миоглобин), а также каталаз, расщепляющих перекись водорода, и цитохромов, обеспечивающих нейтрализацию ксенобиотиков (лекарства, алкоголь, яды). Синтез порфиринов осуществляется в костном мозге, печени, нейронах, эритроцитах. Дефицит порфобилиногендезаминазы при данном заболевании наблюдается главным образом в печени, а также в клетках нервной системы и эритроцитах. В результате недостаточной активности фермента происходит торможение образования порфиринов на уровне их предшественников - дельта-аминолевуленовой кислоты (ДАЛК) и порфобилиногена (ПБГ), которые являются токсичными для многих органов и систем.

Однако наличие неполноценного фермента не всегда приводит к развитию порфирии. Важную роль играют провоцирующие факторы, которые ускоряют выработку предшественников порфиринов. Такие факторы называются провоцирующими печеночными порфириногенами. Ими являются алкоголь, вирусные и бактериальные инфекции, стресс, хирургические операции, гипогликемия, голодание, колебания гормонального фона у женщин (менструация, беременность), воздействие тяжелых металлов (свинец, ртуть, висмут). Особое место отводится лекарственным препаратам, которые чаще всего вызывают манифестацию и обострение заболевания. Наиболее выраженным порфириногенным действием обладают препараты, активно метаболизирующиеся системой цитохрома P-450 - барбитураты, эстрогены, анальгин, парацетамол, гризеофульвин, сульфаниламиды, фенитоин, хлорамфеникол, карбамазепин, метилдопа.

Патогенез

В результате неполноценности фермента под действием провоцирующих факторов накапливаются промежуточные продукты метаболизма порфиринов, оказывающие свои повреждающие действия. Они блокируют натрий-калиевую АТФ-азу, тем самым изменяют метаболизм АТФ и медиаторов в нервных клетках. В результате этого развиваются демиелинизация и аксональная дегенерация нервных волокон. Эти патологические изменения больше выражены в периферической нервной системе, чем в центральной. Дистрофия в вегетативных ганглиях приводит к нарушению сосудистого тонуса и регуляции деятельности внутренних органов. Поражение абдоминальных сплетений вызывает спазм сосудов брыжейки и нарушение моторики желудка и кишечника. Вследствие ослабления активности блуждающего нерва усиливается влияние симпатической нервной системы на сердце и сосуды. Повреждение нервной системы также обусловлено возникающим дефицитом порфиринов в нейронах.

Предшественники порфиринов стимулируют выработку в гипоталамусе антидиуретического гормона. Возникает уменьшение диуреза, задержка жидкости, снижение осмолярности плазмы крови. Данное явление носит название синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (синдром Пархона - гидропексический синдром). Точный механизм развития этого синдрома при порфирии до сих пор неизвестен.

Классификация

В зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений, степени их выраженности, а также обнаружения специфических биохимических изменений в лабораторных исследованиях (повышение уровня общих порфиринов, ПБГ и ДАЛК в моче, снижение активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах) различают следующие формы острой перемежающейся порфирии:

Скрытое носительство мутантного гена. Симптоматика и биохимические изменения отсутствуют. Выявляется лишь снижение уровня эритроцитарной порфобилиногендезаминазы.
Здоровое носительство дефектного гена. Наблюдаются минимальные биохимические изменения при отсутствии клинических проявлений.
Латентная форма. Выявляется стертая симптоматика без типичных острых приступов болезни и выраженные нарушения порфиринового обмена.
Манифестная форма. Отмечается яркая клиническая картина, протекающая в виде приступов. Приступы могут иметь постоянную выраженность или, наоборот, с каждым разом усиливаться. Может развиться острейшая форма (часто возникает при беременности) с грубыми неврологическими нарушениями и летальным исходом. Отмечаются выраженные биохимические отклонения порфиринового обмена.

Симптомы ОПП

Клинические проявления разнообразны. Чаще всего они возникают в молодом возрасте (около 20 лет). При латентной форме порфирии наблюдается следующая симптоматика - нарушение сна, склонность к артериальной гипертензии, учащенное сердцебиение, незначительные боли или неприятные ощущения в животе, снижение сухожильных рефлексов, мышечная слабость, психологические изменения личности.

При манифестной форме клиника развивается в виде острых атак. Продолжительность атаки составляет от 2 до 10 недель с рецидивами через 1-2 года. В начале приступа наиболее типичны проявления со стороны желудочно-кишечного тракта: интенсивные острые боли в животе, тошнота, рвота, вздутие, задержка стула. Боли имеют коликообразный характер, локализуются в разных отделах живота и бывают настолько сильными, что пациенты часто попадают в хирургический стационар с подозрением на острый аппендицит или перфорацию язвы желудка. Также повышается температура, увеличивается артериальное давление, вплоть до гипертонического криза, учащается сердцебиение. Характерным является розовая или красно-бурая окраска мочи.

Клиника поражения нервной системы присоединяется на 7-10 день приступа. Возникают разлитые боли по всему телу, снижается чувствительность на разных участках тела, выпадают сухожильные и кожные рефлексы. Появляются слабость и ограничение движения в конечностях (парез), более выраженные в проксимальных отделах - в плечах и бедрах. Иногда развивается полный паралич конечностей. В тяжелых случаях в патологический процесс вовлекаются черепно-мозговые нервы, что сопровождается двоением в глазах (диплопией), асимметрией лица, невнятной речью (дизартрией), нарушением глотания и поперхиванием (дисфагией).

Возможны судорожные припадки и психические нарушения - бессонница, эмоциональная лабильность, депрессивное состояние, неадекватное поведение, истерические припадки, зрительные и слуховые галлюцинации. Вследствие повышенной выработки антидиуретического гормона уменьшается мочеотделение, что приводит к водной интоксикации (гипоосмолярная гипергидратация), характеризующейся снижением аппетита, вялостью, адинамией, тремором, мышечными судорогами.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения перемежающейся порфирии обусловлены полинейропатией. При параличе диафрагмы и межреберных мышц возникает острая дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции легких. При слабости мышц глотки часть пищи может попасть в дыхательные пути и вызвать аспирационную пневмонию. В парализованных конечностях замедляется ток крови, что создает благоприятные условия для тромбообразования. Более редкие осложнения порфирии связаны с повышенным образованием антидиуретического гормона. Это отек головного мозга и рабдомиолиз (разрушение скелетных мышц). При рабдомиолизе из поврежденных мышечных клеток высвобождается миоглобин и калий, которые могут привести к острой почечной недостаточности и жизнеугрожающим нарушениям ритма сердца.

Диагностика

Пациентов с ОПП курирует врач-гематолог. Постановка диагноза перемежающейся порфирии представляет сложную задачу. Необходимо учитывать возраст пациента, время возникновения симптомов (например, лютеиновая фаза менструального цикла у женщин), наличие связи начала заболевания с провоцирующими факторами. Очень важно уточнять, какие лекарственные препараты принимал больной до развития приступа. Основная роль в распознавании перемежающейся порфирии отводится лабораторным методам:

Исследование мочи. В общем анализе мочи выявляется повышенная относительная плотность, розовый или красно-бурый цвет мочи. Часто такую окраску моча приобретает только при длительном нахождении на свету. Существует специальный скрининговый тест с реактивом Эрлиха: при добавлении реактива к моче она в течение 5 минут становится красной. Этот анализ считается тестом первой линии, его обязательно следует проводить всем пациентам, как только у них заподозрена порфирия. При положительном результате выполняется количественное определение содержания в моче порфиринов, ДАЛК и ПБГ - при перемежающейся порфирии они повышены.
Исследование крови. В биохимическом анализе часто обнаруживаются гипогликемия, снижение уровня натрия и осмолярности плазмы. В эритроцитах отмечается сниженная активность порфобилиногендезаминазы. При молекулярно-генетической диагностике выявляется мутация гена PBGD. Определение активности фермента и ДНК-диагностика в основном применяются при латентных и скрытых формах острой перемежающейся порфирии или при сомнительных результатах предыдущих анализов.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими видами острых порфирий, демиелинизирующими заболеваниями (рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре), отравлением свинцом, острыми абдоминальными хирургическими патологиями (аппендицит, кишечная непроходимость, холецистит, панкреатит, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки), эпилепсией, психиатрическими болезнями. В дифференциальной диагностике принимают участие невролог, хирург, психиатр.

Лечение ОПП

Пациенты с манифестной и даже латентной формой подлежат лечению в гематологическом стационаре. При развитии выраженной неврологической симптоматики обязательна госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии. Важно устранить все факторы, провоцирующие обострение заболевания. В первую очередь это касается приема лекарственных средств.

Этиотропной терапии не существует. Основная роль отводится патогенетическому лечению. Для этого применяются препараты, блокирующие образование токсичных предшественников порфиринов и, тем самым, уменьшающие их патологическое действие. К ним относятся большие дозы глюкозы, гема аргинат, сандостатин, аденил-5-монофосфат. Для ускорения регенерации миелиновой оболочки в нервных волокнах назначаются витамины группы В, для профилактики тромбообразования - антикоагулянты. Также используются антигипертензивные, анальгетические, противорвотные, слабительные, седативные препараты.

Если атаки порфирии являются менструалозависимыми и возникают часто (2-3 раза в год), необходимо подавление овуляции. С этой целью применяют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (Гозерелин). Беременность является неблагоприятным фактором и ассоциирована с молниеносным течением перемежающейся порфирии, высокой частотой летальных исходов. При развитии приступа в I и II триместре рекомендуется прерывание беременности, в III триместре проводится экстренное оперативное родоразрешение.

Прогноз и профилактика

Острая перемежающаяся порфирия - это тяжелое заболевание с неблагоприятным прогнозом и достаточно высоким уровнем летальности (15-20%). Самая частая причина смерти - паралич дыхательной мускулатуры вследствие полинейропатии. Очень важно своевременно диагностировать болезнь и начать специфическую терапию. Профилактика заключается в соблюдении высокоуглеводной диеты и избегании всех провоцирующих факторов, которые могут вызвать обострение - стрессов, инфекций, голодания, приема лекарственных средств и алкоголя. При наличии детей у пациентки с порфирией от новой беременности лучше отказаться. Всем родственникам больного порфирией для выявления скрытых или латентных форм заболевания необходимо проводить молекулярно-генетическую диагностику, определять уровень эритроцитарной порфобилиногендезаминазы и количество порфиринов в моче.

1. Диагностика и лечение острых порфирий. Клинические рекомендации национального гематологического сообщества/ под ред. Я.С. Пустовойт, С.К. Кравченко, Р.Г. Шмакова, В.Г. Савченко. - 2018.

2. Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии/ Карпова И.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф., Пивник А.В.// Проблемы гематологии и переливания крови. - 1998 - №1.

3. Острая порфирия с полиневропатией и положительным эффектом лечения глюкозой/ Котов С.В., Сидорова О.П.// Медицинская генетика. - 2016 - №7.

4. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена: Моногр./Б.Н.Кривошеев и др.

Порфирия ( Порфириновая болезнь )

Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны - от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.

Порфирии (от греч. «porphyreis» - пурпурный) - ряд заболеваний обмена веществ, при которых нарушается образование гема, в результате чего в организме накапливаются порфирины или их токсичные предшественники. Патологии данной группы встречаются относительно редко ‒ от 7 до 12 случаев на 100 000 человек. Отдельные нозологии имеют свою эндемичность. Так, распространенность поздней кожной порфирии в странах Южной Африки составляет 1:800, острой перемежающейся порфирии в Швеции ‒ 1:1000, вариегатной порфирии в Южной Африке ‒ 1:3000. У большинства порфирий нет гендерных различий, кроме поздней кожной формы (чаще страдают мужчины) и острой интермиттирующей (чаще болеют женщины).

Причины порфирий

В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.

Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.

Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.

В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).

Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.

В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:

Эритропоэтические. К ним относятся врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП). Основной клинический признак - поражение участков кожи, которые подвергаются воздействию прямых солнечных лучей (фотосенсибилизация). Данные патологии являются наиболее тяжелыми и имеют самый высокий процент летальности.
Острые печеночные. Сюда включены острая перемежающаяся порфирия (ОПП), вариегатная порфирия (ВП), наследственная копропорфирия (НКП). Острые порфирии характеризуются приступообразным течением. Преимущественно страдает нервная система. При ВП и НКП также встречаются признаки фотосенсибилизации.
Хронические печеночные. К ним относят позднюю кожную порфирию (ПКП), которая имеет наследственную и приобретенную формы. Это наиболее благоприятный вид порфирии.

Симптомы порфирий

Спектр клинических проявлений очень широк. Порфирии могут протекать в виде острых атак или хронически. Различия наблюдаются также в возрасте дебюта заболевания. Так, эритропоэтические порфирии манифестируют уже в дошкольном детстве (3-5 лет), острые порфирии - после полового созревания (14-16 лет), а спорадическая (приобретенная) форма ПКП - после 40 лет.

При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами - болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).

При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.

При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП - утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.

Нарушения порфиринового обмена ухудшают течение сердечно-сосудистых заболеваний, неблагоприятно влияют на углеводный метаболизм и повышают риск развития сахарного диабета 2 типа. Острые формы порфирий вследствие выраженной полинейропатии осложняются параличом дыхательной мускулатуры, аспирационной пневмонией, отеком головного мозга, тромбоэмболиями, рабдомиолизом. Постоянные эрозии кожных покровов могут привести к бактериальным инфекциям. При ЭПП из-за отложения нерастворимого в воде протопорфирина может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.

При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:

Клинико-биохимические анализы. При болезни Гюнтера в общем и биохимическом анализах крови выявляются признаки гемолиза (пойкилоцитоз, анизоцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз, повышение непрямого билирубина и сывороточного железа), увеличение печеночных трансаминаз. У больных с острыми порфириями отмечается снижение уровня глюкозы и натрия, при ПКП - увеличение сывороточного железа и ферритина. Также у 80% с ПКП выявляются положительные маркеры вируса гепатита С.
Специфические исследования. Для диагностики острых порфирий широко используется скрининговая проба Эрлиха (при смешивании специального реактива с мочой она окрашивается в красный цвет). Для ОПП характерно повышение ДАЛК и порфобилиногена в моче, для ВП - протопорфирина в кале, для НКП - копропорфирина в кале и моче. При ПКП в моче увеличено содержание уропорфирина, в кале - копропорфирина. При ЭПП наблюдается высокая концентрация протопорфирина в эритроцитах и кале, при ВЭП - уропорфирина в моче, кале и эритроцитах. При люминесцентной микроскопии плазма дает красное флуоресцирование при ПКП и эритропоэтических порфириях.

Также для подтверждения диагноза проводится определение уровня ферментов цикла биосинтеза гема в эритроцитах, лимфоцитах или плазме - порфобилиногендезаминазы (ОПП), копропорфириноген-оксидазы (НКП), протопорфириноген-оксидазы (ВП), уропорфириногенсинтетазы (ВЭП), уропорфириногендекарбоксилазы (ПКП), феррохелатазы (ЭПП). Заключительным этапом диагностики является молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций генов, кодирующих перечисленные выше ферменты. Данные исследования особенно эффективны для распознавания асимптомных форм порфирий.

Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.

Лечение порфирий

Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:

Острые. Для подавления образования порфобилиногена и ДАЛК применяют гем-аргинат, производные АТФ (аденил, рибоксин) и большие дозы глюкозы с дальнейшим переходом на высокоуглеводную диету. Для купирования вегетативной симптоматики используют октреотид, для ускорения восстановления миелина в нервных волокнах - витамины группы В. При менструалозависимых атаках эффективна овариосупрессивная терапия. С этой целью назначают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
Эритропоэтические. Данные порфирии очень плохо поддаются терапии. Основное лечение - это защита кожных покровов от солнечного света (окна со стеклом, не пропускающим ультрафиолет, закрытая одежда, фотозащитные кремы, прием бета-каротина). Необходимо обрабатывать эрозии антисептическими растворами для профилактики инфекционных осложнений. При выраженном гемолизе показана спленэктомия. В некоторых случаях болезни Гюнтера эффективной оказывается трансплантация костного мозга. При ЭПП дополнительно назначаются гепатопротекторы (урсодезоксихолевая кислота, адеметионин) и антицирротическая терапия.
ПКП. С целью удаления порфиринов и избытка железа проводят плазмаферез и флеботомию (кровопускания). При противопоказаниях к данным процедурам назначаются аминохинолиновые (хлорохин) и комплексообразующие (дефероксамин) препараты. Для уменьшения всасывания порфиринов в желудочно-кишечном тракте применяют энтеросорбенты (активированный уголь). Также используются солнцезащитные кремы. При наличии гепатита С необходима противовирусная терапия интерфероном-альфа и рибавирином.

В большинстве случаев порфирии являются тяжелыми заболеваниями с неблагоприятным прогнозом. При эритропоэтических формах продолжительность жизни составляет около 30 лет, смерть наступает от интеркуррентных инфекций. ЭПП часто приводит к циррозу печени. При атаках острых порфирий летальный исход наблюдается в 15-20%, основная причина смерти - паралич дыхательных мышц. При ПКП прогноз благоприятный, тяжелых осложнений не происходит. Для предупреждения рецидивов рекомендуется избегать провоцирующих факторов - инфекций, голодания, стрессов, длительной инсоляции, употребления алкоголя и определенных лекарственных средств. Людям, у которых в семье есть больной порфирией, необходимо определять активность ферментов цикла синтеза гема и проводить ДНК-диагностику для выявления генетических мутаций.

1. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена/ Кривошеев Б.Н. и др. - 2014.

2. Диагностика и лечение острых порфирий: Клинические рекомендации национального гематологического сообществ/ под ред. Пустовойт Я.С., Кравченко С.К., Шмакова Р.Г., Савченко В.Г. - 2018.

3. Диагностическая роль отдельных синдромов и симптомов в семиотике острых порфирий/ Пустовойт Я.С., Галстян Г.М., Савченко В.Г.//Гематология и трансфузиология. - 2014 - №59(3).

Читайте также: