Генетическая регуляция формирования органов желудочно-кишечного тракта

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Ротовая полость эмбриона начинает формироваться с появле­ния на головном конце зародыша впячивания экдотермы (ротовой впадины), которое на третьей неделе достигает слепого конца пере­дней кишки. Разделяющая их ротоглоточная мембрана прорывает­ся, и передняя кишка начинает сообщаться с внешней средой. В конце первого месяца из элементов жаберной дуги у эмбриона формиру­ются нижняя и верхняя челюсти, губы и щеки. Одновременно из первой, второй и третьей жаберных дуг развивается язык.

На 5-й неделе у эмбриона по верхнему и нижнему краям первич­ной ротовой полости возникают утолщения многослойного эпите­лия. Они врастают в подлежащую мезенхимальную ткань и образу­ют зубные пластинки, из которых в течение 10 недель формируются зачатки молочных и постоянных зубов.

Образующийся на 4-й неделе эмбриогенеза пищевод не имеет про­света (из-за пролиферации клеточной массы). Канал в нем появля­ется в процессе вакуолизации и гибели клеток, чему способствует закладка секретирующих желез в стенках трубки (на 3-4-м месяце развития). Иннервация пищевода начинает формироваться с 4-й недели - от блуждающего нерва и закладок симпатического ство­ла. Интрамуральные ганглии образуются на 5-м месяце развития плода.

Печень с ее протоками и желчным пузырем развивается из дивертикула первичной кишки на 4-й неделе развития эмбриона. У 4-6-недельного эмбриона пупочные вены и сосудистая сеть печени срастаются. Поэтому плацентарная кровь начинает проходить че­рез печень, обильно обеспечивая ее питательными веществами и кислородом. После регрессии желточного мешка из желточно-брыжеечных вен образуется воротная вена, которая собирает кровь из развивающегося желудочно-кишечного тракта. Это приводит к воз­растанию объема крови, проходящей через печень и оттекающей от нее через печеночные вены. Емкая сосудистая система печени отча­сти выполняет роль временного депо крови и предотвращает пере­грузку сердца плода.

Вырабатываемый печенью билирубин появляется в амниотической жидкости на 12-й неделе гестации. Из околоплодных вод он уда­ляется через плаценту. На 10-й неделе беременности в печени плода появляется гликоген, содержание которого по мере развития плода постоянно возрастает. На последней неделе внутриутробного разви­тия его относительное содержание в два раза превышает количество гликогена в печени взрослого человека. Увеличенный запас гликоге­на необходим плоду, чтобы благополучно преодолеть предстоящие стрессовые испытания, связанные с родами и переходом в воздушную среду. После рождения в течение нескольких часов уровень гли­когена в печени ребенка снижается до уровня взрослого.

До имплантации эмбриона его питание осуществляется за счет питательных веществ цитоплазмы яйцеклетки. После имплантации эмбрион извлекает питательные вещества из секрета слизистой обо­лочки матки и содержимого желточного мешка. Такой тип питания называется гистотрофным. После образования плаценты он сменя­ется на гемотрофный, т. е. питательные вещества из крови матери поступают к плоду через плаценту. Глюкоза, аминокислоты и дипептиды легко проходят через плацентарный барьер и используют­ся плодом. Для белков, липидов и полисахаридов плацента непро­ницаема. Но после гидролиза, осуществляемого плацентарными ферментами, образовавшиеся мономеры поступают в кровь плода. Кроме того, плацента обладает способностью синтезировать для плода белок и гликоген.

На 16-20-й неделе начинают функционировать органы пище­варительной системы, и в дополнение к гемотрофному питанию подключается амниотрофное: в желудочно-кишечный тракт плода начинают поступать околоплодные воды (амниотическая жидкость). Содержащиеся там пищевые вещества частично перевариваются и всасываются в кровь плода.

Околоплодная жидкость поступает в ротовую полость плода благодаря сосательным и глотательным движениям. Акт сосания начинает формироваться с середины 10-й недели внутриутробного развития. Суточное количество поглощаемой плодом жидкости с увеличением срока беременности возрастает с 200 до 1000 мл. В амниотической жидкости помимо воды (99%) содержатся питательные вещества (0,7%) - аминокислоты, глюкоза и липиды, а также вита­мины, гормоны и ферменты (протеазы, липазы, карбогидразы); со­держание белка варьирует от 0,2 до 0,4%.

Поступление околоплодных вод в желудочно-кишечный тракт плода стимулирует его рецепторный аппарат, секреторную, мотор­ную и всасывательную функции пищеварительной системы. Неко­торые питательные вещества околоплодных вод всасываются без их гидролиза (глюкоза, аминокислоты, димеры). Часть питатель­ных веществ подвергается предварительному гидролизу фермента­ми, содержащимися в самой амниотической жидкости. Существует три источника поступления ферментов: пищеварительные железы плода, плацента и кровь беременной женщины. Гидролиз питатель­ных веществ амниотической жидкости за счет ферментов, выраба­тываемых железами желудочно-кишечного тракта плода, начинается с 16-20-й недели его развития и достигает заметного уровня во вто­рой половине беременности.

У плода отсутствуют периодическая сократительная деятель­ность желудочно-кишечного тракта и маятникообразные движения кишки. В ответ на раздражение ее слизистой возникают местные сокращения, которые перемещают содержимое кишки в каудальном направлении. Анальный сфинктер находится в постоянном то­ническом сокращении, поэтому при нормальном протекании бере­менности содержимое кишечника в околоплодные воды не выделя­ется. Но при асфиксии плода у него происходит акт дефекации.

Более высокая проницаемость гистогематического барьера сли­зистой кишечника плода в сравнении с ребенком и взрослым чело­веком облегчает всасывание питательных веществ, электролитов и воды.

Аномалии развития желудочно-кишечного тракта выражаются также в атрезии пищевода, болезни Гиршпрунга, атрезии прямой кишки и ануса. Аномалии развития и врожденные уродства явля­ются следствием тератогенного влияния различных факторов в пе­риод органогенеза, когда у эмбриона закладываются и начинают развиваться внутренние органы (до 9-10-й недели беременности). Одним из наиболее широко распространенных факторов, оказыва­ющих отрицательное влияние на эмбриогенез, является этанол.

В период фетального (плодного) развития повреждающее влия­ние алкоголя приводит к недоразвитию органов и формированию их патологии. Так, у женщин, страдающих алкоголизмом, нередко рождаются дети с отсутствием или ослаблением сосательного реф­лекса, с нарушением акта глотания, запоздалым и неправильным развитием зубов, с функциональной неполноценностью печени.

На большом статистическом материале показано, что табако­курение беременных женщин является тератогенным фактором для эмбриона и токсигенным для плода. У курящих женщин чаще, чем у некурящих, рождаются дети с различными уродствами, с повы­шенной склонностью к заболеваниям печени и кишечника в перио­де новорожденности и детском возрасте. Сочетание злоупотребле­ния алкоголем с табакокурением во время беременности значитель­но потенцирует отрицательное воздействие обоих факторов риска на развитие и состояние органов пищеварительной системы эмбри­она и плода.

Для эмбриона и плода внешней средой является организм мате­ри, неблагоприятные воздействия на который отрицательно сказы­ваются и на состоянии будущего ребенка. К числу значимых при­чин нарушений развития плода относятся голодание и неполноцен­ное питание беременной женщины, прием некоторых лекарственных препаратов (например, левомицетина, вызывающего нарушения функции печени).

Мультифакторный анализ большого статистического материа­ла выявил связь аномалий развития желудочно-кишечного тракта с применением пестицидов и других ядохимикатов в сельском хозяй­стве, воздействием радиации (на примере чернобыльской аварии), химическим загрязнением производственной среды. Около 90% ядо­химикатов попадают в организм с продуктами питания, с водой и воздухом. Они накапливаются в организме женщины и легко пере­ходят к плоду.

Установлено неблагоприятное влияние на плод проникающих в организм женщины веществ при ее контакте со свинцом, ртутью, фосфором, бензолом, бензином, антибиотиками, табачными изде­лиями. По мнению ряда исследователей, только около 5% врожден­ных пороков развития обусловлены генетически, а 95% являются следствием влияния вредных факторов внешней среды.

Генетическая регуляция формирования органов желудочно-кишечного тракта

ОШ — отношение шансов

СРК — синдром раздраженного кишечника

ФД — функциональная диспепсия

ЭБС — эпигастральный болевой синдром

5-HTTLPR — ген транспортера серотонина

C385A — ген эндоканнабиноидного метаболизма

Несмотря на значительное число научных публикаций, посвященных вопросам механизмов формирования функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), данный вопрос по-прежнему неясен. Предложенные концепции индуцированных стрессом, постинфекционных причин формирования функциональных заболеваний не позволяют в полной мере объяснить конкретные и понятные механизмы, лежащие в основе патогенеза данных расстройств.

В последние годы все больше внимания уделяется вопросам связи генетических нарушений с формированием различных органических и функциональных заболеваний не только органов ЖКТ и эндокринной системы, но и бронхолегочных, сердечно-сосудистых, суставных и других патологий [1, 2]. Исходя из этого представляет научный интерес возможное наличие генетических нарушений у пациентов с функциональными заболеваниями верхних и нижних отделов ЖКТ.

Впервые мысль о возможном влиянии генетических особенностей на формирование функциональных заболеваний ЖКТ возникла в процессе клинических наблюдений и результатов проспективных исследований, показавших увеличение заболеваемости в семьях, в которых прослеживалась высокая распространенность этой патологии у близких родственников [3] и у монозиготных близнецов [4].

При изучении полиморфизма генов у пациентов с функциональной диспепсией (ФД) выявлен ряд изменений, ассоциированных с развитием различных ее вариантов. Связь полиморфизма C825T гена GNB3 установлена с высоким риском развития как постпрандиального дистресс-синдрома [5], так и эпигастрального болевого синдрома (ЭБС) [6]. В другом исследовании выявлен высокий риск развития ФД у носителей гена TRPV1 G315C [7].

В популяции инфицированных Helicobacter pylori носители гена TLR-2−196−174 отличались низким риском развития ФД [8], в связи с чем сделано предположение, что данный генотип может быть ответственен за моделирование степени воспалительного ответа у носителей H. pylori.

С учетом одной из ключевых ролей серотонина в нарушениях моторики ЖКТ проводились исследования возможных генетических нарушениях в серотонинергической системе. При этом получены весьма противоречивые результаты у пациентов с различными вариантами функциональных заболеваний ЖКТ. В исследовании [9] показано, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) отмечались изменения в гене транспортера серотонина (5-HTTLPR) в виде формирования длинных и коротких аллельных вариантов, что приводило к уменьшению содержания транспортера серотонина, и, как следствие, снижало его захват. Хотя у пациентов с СРК генотип SS полиморфизма гена 5-HTTLPR связан с высоким риском формирования СРК с диареей, в двух других исследованиях, посвященных выявлению данного полиморфизма у лиц с ФД, полиморфизм гена 5-HTTLPR у больных ФД не обнаружен [10, 11]. При этом у пациентов с СРК выявленный полиморфизм гена 5-HTTLPR ассоциирован со значительным увеличением психологических и поведенческих проблем, а также с наличием частых эпизодов депрессии.

Для оценки возможной связи симпатической адренергической дисфункции с повышением висцеральной гиперчувствительности в желудке у больных ФД проводилось изучение роли полиморфизма пресинаптических ингибиторов адренорецепторов α2A и α2B, однако никакой статистически значимой связи с симптомами диспепсии в данном исследовании не выявлено [12].

Кроме того, не удалось выявить связей между генетическими особенностями полиморфизма гена эндоканнабиноидного метаболизма (C385A) у пациентов с сочетанием нарушения аккомодации фундального отдела желудка с нарушением опорожнения желудка у небольшой группы больных ФД [6].

В исследовании в группе из 109 пациентов с ФД показано, что пациенты, у которых отмечался полиморфизм гена G315C, отличались значительно более низким риском выраженных клинических проявлений как ЭБС, так и постпрандиального дистресс-синдрома [13]. Значительно более низкий риск формирования ФД отмечался у пациентов — носителей гена SCN10A 3218 CC, который отвечает за низкую активность натриевых каналов 1.8, отвечающих за висцеральную гиперчувствительность [14].

Проводились попытки изучения полиморфизма генов у пациентов с ФД, при этом выявлена статистически значимая ассоциация между фактором, ингибирующим миграцию макрофагов, — 173С и полиморфизмом гена IL17F-7488T в подгруппе пациентов с симптомами ЭБС [7].

Косвенное доказательство участия воспаления в механизмах формирования ФД получено в исследовании [15], результаты которого показали наличие выраженной связи полиморфизма гена циклооксигеназы-1 с формированием симптомов ЭБС у женщин. Вместе с тем исследование полиморфизма гена нейрорецептора S, который вовлекается в воспалительные изменения и повышение висцеральной чувствительности, не выявило статистически значимых изменений данного гена у пациентов с ФД [16].

Немаловажное значение отводится генетическим нарушениям в формировании СРК. При изучении особенностей гена 5-HTTLPR, который локализуется в хромосоме 17q11.1—17q12, получены противоречивые результаты. Так, в метаанализе результатов исследований из стран Запада и Азии относительно связи генотипа 5-HTTLPR и формирования СРК показано, что среди жителей Кавказа и Азии отношение шансов (ОШ) формирования СРК у пациентов с подвидами генотипа SS или LS по сравнению с LL составило 1,0 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,8 до 1,2, а с подвидами генотипа SS по сравнению с LL или LS — 1,0 (при 95% ДИ от 0,7 до 1,4) и результаты не были статистически значимыми [17]. В то же время исследование, проведенное в Индии, показало, что имеется связь генотипа SS с формированием СРК с запорами [18]. При этом в исследовании, проведенном в Индии, выявлена более высокая частота генетических нарушений у мужчин по сравнению с женщинами, что пока не нашло должного объяснения [19]. Исследование, проведенное у пациентов с СРК в Германии и Великобритании, показало, что частота генетических нарушений гена 5-HTTLPR у женщин и мужчин находится в соотношении 1,3—1,5:1 [20, 21]. Низкая распространенность генотипа SS у пациентов с СРК отмечена в исследовании [22], особенно при варианте с диареей, однако в данное исследование были включены только мужчины (34 — с СРК и 30 — группы контроля).

Полиморфизм гена 5-HTTLPR также отмечен у 21 мужчины и 117 женщин с СРК, при этом не выявлена зависимость между наличием данного полиморфизма и степенью тяжести симптомов поражения ЖКТ или степенью выраженности депрессии и беспокойства у пациентов [23]. Вместе с тем в этом же исследовании отмечено, что носители генотипа 5-HTTLPR аллель STin2.9 VNTR отличались сниженным уровнем социального функционирования.

В исследовании показано, что носители полиморфизма гена 5-HTTLPR (аллель S) отличались более высокими показателями болевой чувствительности при растяжении прямой кишки, при этом данная особенность выявлялась как у пациентов с СРК, так и у здоровых носителей данного гена [9]. В исследовании [5] получены данные, что у пациентов с СРК — носителей гена 5-HTTLPR отмечается увеличение регионального кровотока в головном мозге в ответ на растяжение кишечника, особенно выраженное в коре орбитофронтальной области. Аналогичные результаты в ответ на стимуляцию ректосигмоидного отдела кишечника получены и в другом исследовании [24]. Принимая во внимания эти данные, можно отметить, что у пациентов с СРК повышение болевой чувствительности кишечника сопровождается повышением активности участков мозга, ответственных за эмоциональную сферу.

Помимо изучения полиморфизма гена 5-HTTLPR у пациентов с СРК проводились и другие работы по исследованию иных генов, связанных с серотонинергической системой. Так, изучались особенности гена рецепторов 5-HT2A, расположенных в головном мозге, ядре блуждающего нерва и в ЖКТ [25]. Показано, что полиморфизм гена 1438 (G/A) ассоциирован с такими нарушениями, как неврогенная анорексия, алкогольная зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, с сезонными аффективными расстройствами [26, 27]. В исследовании, проведенном в Турции у 54 пациентов с СРК и 107 здоровых лиц, показано, что при СРК отмечается более высокая статистически значимая частота носительства гомозиготного аллеля С полиморфизма 102 Т/С и гомозиготного аллеля, А полиморфизма 1438 G/A гена рецепторов 5HT2A; при этом отмечено, что генотип ТТ полиморфизма 102 Т/С ассоциировался с более выраженным болевым синдромом у пациентов с СРК [28].

В исследовании, проведенном в Греции с участием 124 пациентов с СРК и 234 здоровых лиц, показана высокая распространенность аллеля, А и генотипа АА полиморфизма гена 1438 (G/A) у пациентов с СРК, однако связи наличия полиморфизма 102 С/Т у пациентов с СРК и степенью тяжести болевого синдрома в данном исследовании не отмечено [29].

Помимо указанных нарушений в серотонинергической системе у пациентов с СРК отмечены нарушения в α 2 -адренергической рецепторной функции, что ассоциировалось с изменениями в двигательной функции кишечника и механизмах гиперсенситивности [30]. Кроме того, выявленные изменения в полиморфизме гена α2C Del 322−325 часто ассоциируются с формированием СРК с запорами [31], в то время как полиморфизм α2A-1291 C>G часто связан с формированием СРК с диареей [32]. Полиморфизм гена Val158Met катехол-О-метилтрансферазы — фермента, участвующего в метаболизме катехоламинов, также связан с высокой частотой формирования СРК, и у пациентов с данным полиморфизмом отмечается уменьшенный порог болевой чувствительности [33].

Нарушения в гене каннабиноидных рецепторов также наблюдаются у пациентов с СРК. Так, в исследовании [34] показано, что полиморфизм в 3 цепочках каннабиноидного рецептора CNR1 ассоциирован с высокой частотой формирования СРК и более выраженным болевым синдромом.

Показана роль полиморфизма одиночного нуклеотида в CRH-R1 рецепторе в механизмах формирования СРК [35]. Выявлено [36], что наличие индивидуальной генетической особенности rs806378 в рецепторе CNR1 связано с ускоренным кишечным транзитом у больных СРК с диареей, а также с повышенной чувствительностью кишечника к растяжению газом.

Ряд исследований посвящен изучению полиморфизма генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с СРК. В изучении полиморфизма 1082 G/G гена провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ) 10, отмечено, что наличие данного полиморфизма связано со значительно более низким риском формирования у пациентов с СРК [37]. В другом исследовании, посвященном изучению полиморфизма генов цитокинов у больных СРК, показано, что имеется связь между аллелем ИЛ-8+ 396G, а также ИЛ-10−1082A и формированием у пациентов СРК [38]. Другим полиморфизмом ИЛ-10, который ассоциирован с формированием СРК, был ИЛ-10−819 T>C, при этом наиболее часто данная генетическая особенность встречалась у пациентов с вариантом СРК с диареей [39].

При изучении полиморфизма гена α-фактора некроза опухоли у пациентов с СРК получены противоречивые результаты. Так, наличие полиморфизма 308 G/A оказалось связано с протективным влиянием в отношении формирования СРК [40], в то время как наличие генотипа G/G увеличивало частоту формирования СРК у пациентов.

Результаты исследования по изучению полиморфизма 825C>T гена GNβ3 показали, что у пациентов с СРК имеется статистически значимое взаимодействие между наличием желудочно-кишечной инфекции и аллелем Т; это отражает наличие тесной связи между генетическими особенностями и факторами внешней среды у пациентов данной категории [41].

В последние годы появились исследования, показавшие, что имеется генетическая связь в реализации воздействия стресса на организм у пациентов с СРК. Выявлено [42], что тяжелая психологическая травма в детском возрасте снижает экспрессию глюкокортикоидных рецепторов (ГКР) путем гиперметилирования гена ГКР у больных СРК. Нарушение экспрессии гена ГКР приводит к неполноценному ответу гипоталамо-гипофизарной системы в ответ на стрессорное воздействие, уменьшая ее защитную функцию. Это продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на животных, у которых на фоне сильного стресса при рождении имелось гиперметилирование гена ГКР, что приводило к длительному повышению в крови уровня стрессорных гормонов кортикостероидов [43]. Как показано в дальнейших исследованиях, у пациентов с СРК с нарушением гена ГКР на фоне увеличения в крови уровня стрессорных гормонов кортикостероидов происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов — ИЛ-6 и 8. Это приводит к нарушению обмена аминокислоты триптофана и вследствие этого — частым эпизодам депрессий и беспокойства [44—46].

Помимо исследований, посвященных изучению влияния полиморфизма генов на механизмы формирования функциональных заболеваний ЖКТ, в последние годы уделяется внимание фармакогенетическим особенностям пациентов с СРК. В частности, изучение полиморфизма 2D6 гена цитохрома P-450 (CYP) — CYP2D6 показало, что в различных географических регионах мира отмечаются различные виды CYP [47]. Число функционирующих аллелей (>3, 2, 1 и 0) определяет, каким будет метаболизм в CYP2D6: ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным, при этом около у 1% жителей Азии и 5—10% жителей Кавказа метаболизм является медленным [48]. Наиболее частыми нефункциональными аллелями являются CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, и CYP2D6*6; данные комбинации встречаются примерно у 98% жителей Кавказа [49]. Между тем нефункционирующие аллели CYP2D6 могут быть ответственны за недостаточный эффект от применения у пациентов с СРК трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина [50].

При изучении фармакогенетических особенностей эффективности препаратов алосетрон и тегасерод у пациентов с СРК отмечено, что оптимальное клиническое действие антагониста рецепторов 5-НТ 3 алосетрона встречается у носителей генотипа 5-HTTLPR LL, в то время как агонист рецепторов 5-HT 4 у данной категории носителей генотипа будет гораздо менее эффективным [51].

При оценке влияния вариантов гена KLB и его подтипа FGFR4 на чувствительность кишечника у пациентов с СРК к препаратам желчных кислот показано, что носители данного генотипа отличались значительным ускорением кишечного транзита при СРК с диареей и запорами в ответ на хенодезоксихолевую кислоту и колезевелам [52—54].

Таким образом, результаты представленной обзорной статьи демонстрируют участие генетических механизмов в формировании функциональных заболеваний верхнего и нижнего отделов ЖКТ. Безусловно, проведенные исследования охватывали небольшой контингент пациентов и для более доказательной базы идентификации риска связи генетических нарушений и данными заболеваниями требуется проведение более крупных многоцентровых исследований с участием представителей различных народностей. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют проследить включение генетических нарушений в изменение функционирования оси головной мозг — ЖКТ, в формирование феномена висцеральной гипералгезии, в аспекты клинических и психологических проблем, имеющихся у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ, а также в недостаточную эффективность назначенной терапии из-за индивидуальных генетических особенностей.

Разнообразие, развитие и регуляция кишечных нейронов


В 2021 году анализ транскриптов кишечника мыши и человека улучшил понимание клеточного состава, развития и микроокружения кишечной нервной системы (КНС). Влияние КНС на соотношения регуляторных T-лимфоцитов способствовало улучшению знаний о зависимости между КНС, иммунной системой и микробиотой.

Будучи уникальным среди внутренних органов, желудочно-кишечный тракт содержит собственную внутреннюю нервную систему — кишечную (КНС), — обеспечивающую автономный контроль перистальтики, кровотока и секреции [1]. Наличие более системной роли КНС можно предположить исходя из ее связи с иммунной системой, микробиотой, прочими внутренними органами и мозгом [1]. Тем не менее, из-за сложной анатомической структуры исследования функции КНС и ее развития отстают от таковых для центральной нервной системы (ЦНС). У человека КНС состоит из > 300 000 миллионов клеток, которые распределяются на протяжении > 5 м длины желудочно-кишечного тракта. Более того, в отличие от ЦНС, в которой анатомическое расположение связано с функцией клеток, КНС компартментализуется в малые неупорядоченные ганглии, в которых перемешаны различные типы клеток. Хотя функциональные кишечные нейроны были описаны так же, как и гетерогенная кишечная глия, неоднозначность молекулярных маркеров затруднила изучение полной сложной клеточной структуры.

В серии недавних анализов транскриптомов клеточный состав КНС начали определять и в ювенильных, и во взрослых стадиях 5. В 2021 году классификация подтипов нейронов была усовершенствована [5] и использована для определения механизмов формирования идентичности нейронов в ходе развития КНС. Морарач с соавт. [5] определили 12 различных по молекулярным характеристикам классов нейронов мышечной оболочки кишечника, доказав их существование методами иммуногистохимии и описав как предполагаемые возбуждающие и тормозные мотонейроны, вставочные и чувствительные нейроны. Примечательно, что Nmu (кишечный иммунорегулятор [1]) рассматривается как истинный сенсорный класс, что предполагает наличие потенциального сопряжения между химической чувствительностью и способностью запускать иммунные реакции. Второй предположительно сенсорный класс не обладает классической морфологией клеток Догеля II типа (гладкие мультиполярные клеточные тела), но специфическая экспрессия Piezo2 указывает на их механочувствительность. Аморфная структура КНС отражает ее происхождение из стволовых клеток нервного гребня, которые проникают в кишечник на ранних стадиях развития и затем асинхронно мигрируют, пролиферируют и дифференцируются. Вопрос о том, как нейроны приобретают специфические характеристики в отсутствие пространственно определенных пулов стволовых клеток (сходных с прогениторными доменами в нервной трубке), остается нерешенным. С помощью построения карт профилей разных классов нейронов в развивающейся КНС (на 15,5 и 18,5 дни эмбрионального развития [E15.5 и E18.5]) в ходе исследования был открыт удивительный механизм развития. Только два класса нейронов формировались в ходе нейрогенеза (предположительно возбуждающие и тормозные моторные нейроны), в то время как прочие классы, по-видимому, возникают путем последующей дифферeцировки на постиитотических этапах (рис. 1a). Такой пошаговый процесс расхождения представляет собой концептуально новый способ возникновения разнообразия подтипов нейронов и требует дальнейшего исследования механизмов и молекулярных характеристик. С помощью оценки регуляторов транскрипции и передачи сигнала, определяемых в рамках транскриптома, в настоящее время будут специфичные для класса молекулярные программы; это откроет путь для создания эффективных протоколов дифференцировки для нужд регенеративной медицины на основе клеточных технологий или моделирования заболеваний. Например, Морарач с соавт. [5] наряду с авторами еще одного исследования [6] определили Pbx3 и Tbx3 как регуляторы развития тормозных мотонейронов — класса, число представителей которого уменьшено при ахалазии, диабете и болезни Чагаса.


Рисунок 1 | Транскриптомика единичных клеток и нейроиммунология проливают свет на развитие, клеточный состав, микроокружение и иммунорегуляторные возможности кишечной нервной системы

a | Новый пошаговый принцип возникновения разнообразия развивающихся нейронов кишечной нервной системы мыши [5], сохраняющийся, по-видимому, у плода человека 9. Согласно модели, результатом бинарного определения судьбы нейробластов становятся две нейронные ветви (A и B), внутри которых нейроны последовательно приобретают характеристики того или иного класса.
b | Всеобъемлющий атлас клеточного ландшафта на протяжении кишечного тракта человека включает разнообразное сочетание мезенхимных, эпителиальных, эндотелиальных, иммунных клеток и эритроцитов на стадии плода, ребенка и взрослого [7].
c | Реагирующие на микроорганизмы кишечные нейроны влияют на баланс количества и фенотипов регуляторных T-лимфоцитов (Treg) в согласованном трехчастном цикле регуляции кишечной толерантности [10].

КНС не может работать изолированно и сильно взаимосвязана с другими клеточными системами кишечника. В частности, появилась точка зрения, согласно которой нервная и иммунная системы кишечника эволюционировали совместно для согласованной работы по поддержанию клеточного гомеостазa и защиты [1]. В 2021 году Ян с соавт. [10] получили новые интересные данные о роли КНС в качестве ключевого регулятора состава иммунных клеток. Авторы обнаружили специфическую способность выделенных кишечных нейронов in vitro ингибировать дифференцировку регуляторных T-лимфоцитов (iTreg) путем обеспечения формирования подгруппы клеток RORγ+. В ходе системного изучения, включающего фракционирование нейрального супернатанта, определение сигнальных путей в Т-лимфоцитах, анализ взаимодействия рецепторов и лигандов и опосредованное антителами ингибирование, в качестве основного эффектора КНС был описан IL-6. Противоположный фенотип (увеличенный пул Treg; сниженный — подтипа RORγ+) был выявлен у мышей с нейрально-специфическим нокаутом Il6, что подтверждает этот механизм in vivo. Наконец, введение Clostridium ramosum, — бактерии-коменсала и известного индукторa RORγ+ Treg-клеток, в безмикробных мышей снижало плотность волокон КНС, экспрессию ряда нейромедиаторов, а также приводило к задержке экспрессии IL-6. Хотя иммунорегуляторная активность IL-6 известна давно, происхождение КНС неожиданно делает КНС центром внимания при исследовании дифференцировки иммунных клеток. Особенно сильно задействованы нейроны NOS1+ мышечной оболочки желудочно-кишечного тракта, но возможная роль нейронов подслизистой основы, которые располагаются ближе к Treg-клеткам и микроорганизмам, не изучалась, возможно, вследствие их недостаточной базовой характеристики. Действительно, обычным ограничением современных атласов КНС является то, что они фокусируются на типах клеток мышечной оболочки, и для выявления клеточного разнообразия внутри подслизистых сплетений необходимы дальнейшие исследования. Тем не менее, трехкомпонентное взаимодействие между кишечными нейронами, Treg-клетками и микроорганизмами кишечника (рис. 1c) позволяет предположить, что онтогенетическое, генетическое или средовое нарушение активности КНС и ее состава может изменять равновесие толерантности, взаимодействие между микроорганизмами и хозяином, а также течение воспалительных заболеваний. Таким образом, введение транскриптомики и нейроиммунологии в изучение КНС значительно расширило наши знания о строении кишечных нейронов, их разнообразии и взаимосвязи с другими клеточными системами. Проведение новых исследований на основе этого фундамента может предоставить новые возможные стратегии, такие как контроль или регенерация специфических типов кишечных нейронов, для предотвращения или лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Роль вегетативной нервной системы в патологии желудочно-кишечного тракта

Классическими работами И.П. Павлова показаны прочные механизмы связи двух важнейших жизнеобеспечивающих систем организма - нервной и пищеварительной. Доказана роль вегетативной нервной системы (ВНС) в возникновении острых гастродуоденальных эрозий и язв. Поток симпатических импульсов вызывает чрезмерный выброс медиаторов (катехоламинов), что приводит к нарушению трофики тканей. Важная роль в язвообразовании принадлежит парасимпатической нервной системе. Стресс приводит, прежде всего, к стимуляции функции гипоталамуса. Стимуляция переднего гипоталамуса по парасимпатическим путям вызывает гиперсекрецию соляной кислоты и пепсина, гипермоторику и гипертонус желудка, а стимуляция заднего гипоталамуса, благодаря симпатической импульсации, приводит к спазму сосудов и ишемии [38].

Дисфункция вегетативного отдела нервной системы (НС) рассматривается как патогенетический фактор неинфекционной желудочно-кишечной патологии [5, 13, 21, 37].

Дисфункция ВНС имеет место у детей с функциональным расстройством желудка (ФРЖ). Исходная ваготония отмечена у 71%, эйтония - у 23%, симпатотония - у 6%. По данным клиноортостатической пробы выявлены нормальная, гиперсимпатикотоническая и асимпатикотоническая вегетативная реактивность (ВР). Причем, доминировала нормальная ВР (59%), у 24% детей отмечалась гиперсимпатикотоническая ВР [13].

У детей с дискинезией желчевыводящих путей (ДЖВП), которая относится к функциональным заболеваниям, также имеется дисфункция ВНС. Так, у детей с гипомоторным типом дискинезии преобладает тонус симпатической НС, а у детей с гипермоторной ДЖВП преобладает парасимпатическая направленность исходного вегетативного тонуса (ИВТ). Кроме того, при всех типах ДЖВП отмечается адекватная ВР, нормальное или избыточное ВОД [29, 36]. По данным Станкевич З.А. [34], вегетативные нарушения при ДЖВП имеют смешанный симпатико- и парасимпатикотонический характер. Повышенная активность симпатической НС отмечается при спазме сфинктера Одди и гипотонии желчного пузыря (ЖП). Преобладание тонуса парасимпатической НС - при гипотонии сфинктера Одди и гипермоторике желчного пузыря.

Изучена связь ВНС и гастродуоденальной моторики, которой отводится важная роль в развитии гастродуоденальной патологии (ГДП) [24]. При гипермоторике желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) отмечено преобладание парасимпатического отдела ВНС, при гипомоторике - симпатического. Равновесие между отделами ВНС характерно для нормомоторики желудка и ДПК [28]. Одной из причин хронизации патологического процесса в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны (СО ГДЗ) являются сфинктерные нарушения, проявлением которых являются дуоденогастральный рефлюкс (ДГР), гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР). В развитии сфинктерных нарушений приоритетная роль отводится дисфункции ВНС. Установлена зависимость между состоянием парасимпатического отдела ВНС и наличием ДГР у больных хроническим гастродуоденитом (ХГД) [36]. Самариной О.В. [30] показано, что у больных со сфинктерными нарушениями превалирует гиперсимпатикотоническая ВР и недостаточное вегетативное обеспечение деятельности (ВОД). Вегетативные нарушения имеют важное значение в генезе желчекаменной болезни (ЖКБ). Повышение тонуса симпатического звена ВНС, патологических вариантов ВР и ВОД являются причиной нарушения желчеотделения за счет тормозящего влияния на двигательную функцию желчного пузыря. Застой желчи способствует формированию воспалительного процесса, развитию нейродистрофических изменений стенки пузыря. Это приводит к еще большему нарушению его сократительной способности, вплоть до атонии, и формированию конкрементов [2]. Согласно данным Булатова [3], при патологии билиарной системы (ДЖВП, хроническом холецистите, ЖКБ) выявлены нарушения функционального состояния ВНС, характеризующиеся преобладанием парасимпатического тонуса, на фоне относительной астенизации симпатического отдела, наличием гиперсимпатикотонической ВР и недостаточным ВОД. На счет хронического холецистита имеется иное мнение, согласно которому при данном заболевании одинаково часто встречается симпатическое и парасимпатическое влияние [28].

При дисбалансе ВНС у больных хроническим панкреатитом преобладает влияние симпатического отдела ВНС [28]. Боковой Т.Д., Запрудновым А.М. [2] установлена зависимость длительности заболевания (ЖКБ) от ИВТ. У детей с симпатикотонией длительность заболевания была больше, чем у детей с ваготонией и эйтонией. Согласно данным этих авторов [2], характер болевого синдрома также зависит от ИВТ. Тупые боли были чаще у симпатотоников, приступообразные - у ваготоников.

Панковой Е.Н. [27] выявлена отчетливая зависимость гуморальных факторов иммунитета от типа ВНС и ВР у детей с хроническим колитом. Так, существенные изменения определялись у больных с парасимпатическим ИВТ с гиперсимпатикотонической ВР. Кроме того, наиболее яркие клинические проявления хронического колита (ХК), а также выраженные морфологические изменения в слизистой оболочке (СО) толстого кишечника, включая атрофию и субатрофию, были выявлены у детей с парасимпатической направленностью ИВТ. Несколько иные данные получены Скобцовой О.Б. [31]. Автором показано, что у детей 6-10 летнего возраста, страдающих ХК преобладает эйтония и недостаточное ВОД, а ваготонический тип преобладает у детей 11-15 лет, а так же имеет место избыточное ВОД. По данным Дулькина Л.А. [13], у детей, страдающих ХК, исходная ваготония выявлена у 56%, а симпатикотония - у 44% больных. Выявлена нормотоническая (20%), гиперсимпатикотоническая (40%) и асимпатикотоническая ВР (40%).

В патогенезе ХГДП важная роль отводится функционированию ВНС, т.к. доказано, что ХГДП возникает в результате истощения защитных, адаптационных механизмов [24, 35], как возможный механизм формирования ГДП рассматривается превалирование парасимпатической регуляции, приводящее к нарушению секреторно-моторной функции желудка. Нарушение трофики СОЖ объясняется снижением активности симпатического звена ВНС. При исследовании состояния ВНС при хронической гастродуоденальной патологии (ХГДП) (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - ХГД, ЯБЖ, ЯБДПК) получены противоречивые результаты.

Согласно данным Мальцева С.В. с соавт. [24], у детей в периоде обострения ХГД имеет место ваготонический тип ВНС, гиперсимпатикотоническая, асимпатикотоническая ВР и недостаточное ВОД. Аналогичные данные получены Кубергер А.М. с соавт. [21] в отношении ВР и ВОД. Однако, по данным Дулькина Л.А. [13], при ХГД также преобладает исходная ваготония, но имеет место и симпатическая направленность ИВТ. Несколько иные данные получены Мазуриным, Васадзе [23], по результатам исследования которых наряду с ваготонией (преобладающей) наблюдается смешанный тонус. Истинной симпатикотонии не наблюдается. По данным Гончар Н.В. [9] при ХГДП преобладает ваготония, выявленная в 60% случаев, в 30% - симпатотония и в 10% случаев - эйтония, что не согласуется с данными Денисова М.Ю. [16], по результатам которого у большинства детей выявлена симпатотония (60%), эйтония - в 28% и только в 6% случаев - ваготония.

В исследованиях, проведенных Тюриной Н.С. [35], у всех детей с ХГДП преобладает эйтонический (нормальный) ИВТ. Отмечено преобладание гиперсимпатикотонической ВР, что свидетельствует об определенной неустойчивости вегетативной нервной деятельности и резком напряжении механизмов адаптации у детей с ХГДП. Выявлено нормальное и избыточное ВОД. У детей с эрозивными процессами и поверхностными ГД ваготония и симпатикотония наблюдались с одинаковой частотой. Однако, симпатикотоническая направленность ИВТ у детей с эрозивно-язвенным поражением ГД - области сочеталась с ярко выраженной клинической картиной и тяжелым течением заболевания.

По данным Дудниковой Э.В. [12], наиболее яркая клиническая картина имеет место у детей с парасимпатической направленностью ИВТ. Денисовой Е.М. [10] установлено, что у детей с поверхностным гипертрофическим и субатрофическим ГД превалирует парасимпатическая направленность ИВТ, гиперсимпатикотоническая ВР, которая является компенсаторным механизмом на фоне исходной ваготонии, и недостаточное ВОД. У детей с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД) преобладает смешанный тонус ВНС, а ваготония - в 32% случаев, имеет место гиперсимпатикотоническая ВР и избыточное ВОД. Кроме того, у детей с длительностью заболевания менее года на фоне исходной ваготонии выявлена симпатикотоническая ВР, что определяло более легкий тип течения заболевания, быстрый ответ на проводимую терапию и длительную ремиссию.

По данным Окунева С.А. [26], у детей с поверхностными и очаговыми атрофическими изменениями слизистой оболочкой желудка (СОЖ) и ДПК преобладает ваготония и недостаточное ВОД. При поверхностном гастрите, ГД имеет место избыточная ВР, а при очагово-атрофическом гастрите, ГД наоборот - снижение ВР, свидетельствующее о недостаточной активности симпатического звена ВНС. Показатель ВР у больных с поверхностными формами заболевания превышал значения ВР у детей с атрофическими изменениями СО в 3 раза. По показателю ВР предложен способ дифференциальной диагностики поверхностных и атрофических форм заболеваний, который с 80% вероятностью позволяет установить диагноз без исследования эндоскопии и гистологического исследования биоптатов СО [26].

При изучении состояния ВНС у больных ЯБ также получены неоднозначные результаты. Одни авторы указывают на преобладание парасимпатического отдела ВНС [6, 12] другие - симпатического [28]. Так, по данным Кравцовой Т.Ю. с соавт. 1993 г. [19], при ЯБ ДПК отмечено преобладание парасимпатических влияний, имеет место сниженная ВР и недостаточное ВОД. Соловьева В.Г., [33] выявила существенное преобладание симпатического звена ВНС (таких больных было большинство - 50-53%), но у части больных отмечался парасимпатический и нормальный тонус ВНС. По данным Дмитриева В.Л. [11], среди больных ЯБ ДПК преобладают больные с эйтонией. Между количеством больных с ваготонией и симпатотонией статистически достоверной разницы не было. По данным Кокуева О.В. [18], для ЯБ ДПК характерна гиперваготония, при этом тонус желудка, как правило, повышен, перистальтика усилена. Такие двигательные расстройства сочетаются обычно с гиперацидностью и повышенной ферментативной активностью желудочного сока. При медиогастральной язве тонус блуждающего нерва понижен, преобладает тонус симпатического отдела ВНС, вследствие чего снижаются как тонические, так и перистальтические волны желудка, наблюдается недостаточность замыкательной функции привратника, что обусловливает развитие ДГР [17, 18]. Циммерман Я.С. с соавт. [39] установлено, что в период обострения ЯБЖ повышается реактивность симпатической нервной системы, однако тонус ее остается в пределах нормы. Так, концентрация катехоламинов в крови оказалась значительно выше нормы, а их суточная мочевая экскреция не превышала нормы, уровень в желудочном соке натощак был умеренно повышен. Эти сдвиги свидетельствуют о нарушении адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы у больных ЯБЖ. Выявлена зависимость вегетативного тонуса от сроков рубцевания язвенного дефекта и течения заболевания [4]. По результатам исследования при благоприятном течении заболевания (без осложнений, сроком рубцевания до месяца) происходит мобилизация защитных механизмов, в том числе - повышение активности симпатического звена ВНС и увеличение адренэргических влияний на метаболические процессы. При неблагоприятном течении (с осложнениями, частыми рецидивами), но сроком рубцевания до 1 месяца, выявлено повышение эрготропной системы, использование еще сохраняющихся резервов, а при длительно нерубцующихся язвах наблюдается истощение регуляторных механизмов, неспособность обеспечить адекватную реакцию организма, что, по мнению автора, является причиной усиления функции трофотропной системы [4]. Выявлена зависимость ВР и ВОД от продолжительности заболевания и выраженности клинических симптомов.

В последние годы существенно повысилась вероятность хронического стресса, который может быть фактором, ухудшающим здоровье. Лукьянова Е.М. с соавт. [22] изучали механизм развития стресса и особенности адаптации к нему детей с хронической патологией гастродуоденальной зоны (ХПГДЗ). Так, группа детей, адаптированных к стрессу, характеризовалась преобладанием ваготонии, парасимпатической реактивности. Дети с субкомпенсированной и декомпенсированной стадией стресса характеризовались преобладанием симпатикотонии и симпатикотонической реактивности.

Основные показатели, характеризующие состояние надсегментарного отдела ВНС были изучены Крючковой О.Н. [20] у здоровых подростков, подростков и взрослых больных ЯБ ДПК. Согласно полученным результатам, у 60% здоровых детей выявлена нормальная, у 40% - симпатотония. У подростков, больных ЯБ, ДПК наряду с эйтонией (преобладающей - 50%) и симпатотонией (35,5%) выявлена ваготония (14,4%). Иные данные в отношении И ВТ получены у взрослых больных, где преобладающей была парасимпатическая направленность ИВТ (66,7%), а нормотония - 30%. Вегетативная реактивность у здоровых подростков, в основном, была сниженной, у больных выявлялась еще и извращенная. А у взрослых довольно часто регистрировалась повышенная ВР. У больных ЯБ ДПК в большинстве случаев выявлена недостаточная вегетативная обеспеченность (ВО), что несвойственно здоровым подросткам, у которых ВО было нормальным, повышенным или избыточным.

Крючковой О.Н. [20] установлена аналогичность патологических изменений у больных ЯБ ДПК подростков и у больных первичным ХГД того же возраста, что позволяет рассматривать первичный ХГД как раннюю стадию ЯБ.

В патогенезе ЯБ важное значение придается гемодинамическим нарушениям, особенно микроциркуляторным расстройствам. Дмитриевым В.Л. и Дудниковой Э.В. [11, 12] установлено, что у больных ЯБ имеются нарушения микроциркуляции разной степени выраженности, глубина которых зависит от состояния ВНС. Максимально выраженные нарушения микроциркуляции были у больных с преобладанием симпатической нервной системы, и наименее выраженные - у больных с эйтонией.

Усиление кислотообразования и протеолитической активности желудочного сока, снижение гликопротеидов желудочной слизи, которое имеет место при обострении ХГДП [15] обнаружено при всех типах ВНС с наибольшими изменениями у ваготоников [12]. Изменение кислотопродуцирующей функции желудка и протеолитической активности желудочного сока в сторону агрессии является результатом нарушения проводимости симпатических нервов из-за сдавливания или ущемления их в межпозвоночных отверстиях 7-9 грудных позвонков. При этом базальное кислотообразование и протеолитическая активность желудочного сока повышается вследствие усиления тонуса парасимпатической НС [8].

Хронический воспалительный процесс, развивающийся в системе целостного организма, вызывает нарушения со стороны нервной системы. В связи с этим, детям с заболеваниями органов пищеварения присущи расстройства нервно-психического плана [1, 32]. Данное обстоятельство позволяет отнести патологию органов пищеварения к психосоматической [7, 16, 25]. Звеном, связывающим психические и висцеральные проявления в рамках психосоматической патологии, является ВНС [14, 40].

Таким образом, представленные литературные данные свидетельствуют о важной роли дисфункции ВНС в формировании патологии органов пищеварения.

Список литературы:

Для цитирования: Симбионтное пищеварение в свете теории А.М. Уголева о пищеварительно-транспортном конвейере. РМЖ. 2014;15:1088.

В1958г. сделал эпохальное научное открытие. Онобнаружил неизвестное ранее явление— увеличение скорости гидролиза олигомеров доболее мелких фрагментов, пригодных квсасыванию, ферментами, располагающимися навнешней стороне апикальной мембраны энтероцитов. Пристеночное пищеварение, названное позднее автором мембранным, принципиально отличается отполостного расщепления полимеров строго направленным, или векторным, характером расположения последовательности активных центров энзимов или ферментов— оно сопряжено странспортными системами мембраны, обеспечивающими всасывание. Трехэтапная последовательная триада: полостное пищеварение (ПП)— мембранное пищеварение (МП)— всасывание является основой современной теории пищеварения, сформулированной академиком втрудах, удостоенных премий им. (1963), им. (1968), медали Гиппократа изолотой медали (1990).

Процесс гидролиза (переваривания) пищевых веществ до составляющих их мономеров происходит за счет ПП, внутриклеточного и МП. Транспортные системы, предназначенные для обеспечения всасывания, расположены на той же клеточной поверхности, что и пищеварительные ферменты, благодаря чему ассимиляция пищи осуществляется максимально эффективно. В дальнейшем и его учениками было показано, что скоростные характеристики полостного гидролиза, мембранного гидролиза и всасывания расщепляемых нутриентов находятся в одной полосе значений. Таким образом появился термин « конвейер».

в созданной им новой парадигме питания значительное место в обеспечении нормальной трофики организма отводил физиологическим функциям микрофлоры. Он сформировал представление об эндоэкологии как об эволюционно закрепленной форме существования большинства многоклеточных организмов. Для не вызывал сомнения тот факт, что присутствие чрезвычайно сложной экосистемы, приспособленной для жизни в организме хозяина, оказывает существенное воздействие на его здоровье. Одним из доказательств являлись первые попытки применения бактерий, находящихся в симбионтной связи с человеком, для профилактики и лечения болезней человека. Симбионтная микрофлора (СМ) в процессе эволюции приобрела в кишечнике оптимальные условия для существования с необходимым набором питательных веществ. А человек обеспечил себя дополнительным (микробным) типом пищеварения, дающим возможность использовать продукты метаболизма микробов для своего жизнеобеспечения и защиты от патогенной микрофлоры.

В свете новейших данных, полученных с помощью методов, установлено, что организм человека служит средой обитания более чем 5000 известных видов бактериальной микрофлоры, и лишь около 100 из них относятся к патогенным [1]. Количество кишечной микрофлоры составляет приблизительно 1014 КОЕ с биомассой свыше 2,5 кг [2, 3]. Качественный и количественный состав микробиоты стабилен, но зависит от локализации. Он колеблется от 1011 слепой и восходящей ободочной кишке до 107-108 в дистальном отделе подвздошной кишки и до 102-103 в проксимальном отделе подвздошной и тощей кишки. Бактериальное симбионтное сообщество представлено в значительной мере анаэробами, их на несколько порядков больше, чем аэробов. До 60-90% микробиоты представлено бифидобактериями, бактероидами, эубактериями, фузобактериями и лактобациллами [3]. СМ располагается в просвете кишечника, на внешней стороне апикальной мембраны эпителиоцитов и в примембранном слое слизи. Если растянуть внутреннюю поверхность кишечника взрослого человека до эпителиоцита, то площадь этой поверхности достигнет 300-400 м² [4]. Вся эта огромная поверхность заселена не менее впечатляющим количеством микроорганизмов — их число на порядок превышает число клеток, из которых состоит человек. Большая часть СМ прикреплена к эпителию с помощью адгезивных связей. Эпителиальный слой слизистой оболочки кишечника наряду с функцией обеспечивает герметичную защиту внутренней среды организма человека от внешней (просвет кишки). Этот барьер обеспечивается структурными, энзимными и химическими средствами защиты [5]. Нарушения кишечного барьера — реальная угроза развития сепсиса и хронизации воспалительного процесса [6].

Апикальная мембрана представляет собой пористую поверхность, образованную микроворсинками, гликокаликсом и покрывающим их слоем слизи, а также межклеточными соединениями. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что СМ укрепляет трофику эпителиоцитов и барьерную функцию слизистой оболочки кишечника [7]. У стерильных мышей наблюдается дистрофия эпителиоцитов и других слоев слизистой оболочки кишечника [8].

Анализ литературы и собственные исследования позволили нам сформулировать положение, согласно которому СМ, населяющая ЖКТ, осуществляет еще один этап пищеварения — симбионтное пищеварение (СП) [9].

В зависимости от среды обитания СМ может быть разделена на просветную и мукозную (пристеночную). Просветная микрофлора обитает и функционирует в полостной среде пищеварительного тракта, а мукозная адгезируется на поверхности надэпителиального слоя слизи, образуя биопленку. Бактериальная биопленка — сложное структурное образование, в которой изолированно функционирует мукозная СМ, обеспечивающая пристеночное СП.

Просветная микрофлора обеспечивает полостное СП, которое, как и собственное, зависит от функциональных отделов пищеварительного тракта, а также характера биотопа. В связи с этим при изучении этого типа пищеварения следует выделять такие отделы пищеварительного тракта, как ротовая полость, пищевод, желудок, двенадцатиперстная, тощая, подвздошная, толстая кишки.

Так, ротовая полость здоровых людей обильно заселена микроорганизмами с преобладанием просветной микрофлоры над мукозной. В пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке количество микроорганизмов вследствие бактерицидных свойств секретов этих отделов уменьшается с преобладанием мукозной микрофлоры, защищенной от их воздействия биопленкой. В тощей и подвздошной кишке, где активно протекает и завершается собственное пищеварение (по сравнению с предыдущими отделами пищеварительного тракта), численность микроорганизмов отчетливо возрастает с существенным преобладанием мукозной микрофлоры. В толстой кишке, где практически отсутствует собственное пищеварение, выявляется наибольшее количество микроорганизмов без преобладания просветной или мукозной микрофлоры.

Микробиота пищеварительного тракта участвует в переваривании всех групп углеводов, белков и липидов, гидролизе холестерина, деконъюгации желчных кислот, трансформации билирубина, синтезе и всасывании витаминов и аминокислот, продукции уреазы и гидролизе мочевины, регуляции баланса, образовании короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), аминов, гормонов и других биологически активных веществ, пополняющих организм необходимыми энергетическими и пластическими веществами. СП у человека протекает параллельно с собственным, совершенствует и существенно расширяет пищеварительные процессы путем увеличения потоков поступающих в организм нутриентов. Это нутриенты собственного пищеварения, модифицированные микрофлорой нутриенты, модифицированные микрофлорой балластные вещества, продукты жизнедеятельности бактерий и сами бактерии как источник пищевых ингредиентов. Полученные данные о характере и процессах СП дают нам основание дополнить теорию об этапах пищеварения в тонкой кишке человека.

Учитывая, что собственное пищеварение и СП — единый, взаимосвязанный и взаимопротекающий процесс, можно считать, что усвоение пищи организмом человека осуществляется в 4 этапа: ПП — пристеночное СП — МП — всасывание. Полостное тонкокишечное пищеварение происходит под действием панкреатических ферментов, желчи и ферментов просветной микрофлоры, пристеночное СП — преимущественно под влиянием ферментов мукозной микрофлоры биопленок, а МП — с участием кишечных ферментов.

Если сопоставить полученные нами данные о процессах СП с механизмами собственного пищеварения, то пищеварительный конвейер человека можно представить в виде схемы на рисунке 1.

Из изложенного становится понятным, какие существенные изменения в организме человека могут возникнуть при нарушении СП.

Нарушения СП

Нарушения СП связаны с дисбактериозом различных отделов пищеварительного тракта, возникающим вследствие его поражений, патологии панкреатобилиарной системы, длительного лечения антибактериальными препаратами, иммунодефицита.

Расстройства ферментации углеводов, белков и жиров дисбиотической микрофлорой, приводящие к усилению процессов брожения и гниения в различных отделах пищеварительного тракта, способствуют увеличению образования токсических веществ и ухудшению основных положительных функций нормофлоры, появлению эндотоксина грамотрицательных бактерий, нарастанию численности микроорганизмов, усиливающих морфофункциональные изменения в органах пищеварения, связанные с фоновой патологией и дисбактериозом.

Факторами, предрасполагающими к расстройству СП, служат нарушения моторики кишечника, избыточное поступление микрофлоры в тонкую кишку, нарушения кишечного пищеварения и всасывания, воспалительные заболевания кишечника и патология иммунной системы. Нарушение моторики тонкой кишки вызывают:

  • сужения кишки вследствие воспалительных процессов, опухолей и спаек;
  • нарушения пропульсивной функции, возникающие при склеродермии и псевдообструкции;
  • стазы в кишечных петлях после оперативных вмешательств с наложением межкишечных анастомозов (синдром слепой петли).

Избыточному поступлению микрофлоры в тонкую кишку способствуют:

  • желудочная ахилия или длительный прием омепразола;
  • резекция или недостаточность илеоцекального клапана.

Нарушения кишечного пищеварения и всасывания развиваются при:

  • заболеваниях тонкой и толстой кишок;
  • пострезекционном синдроме короткой тонкой кишки;
  • заболеваниях поджелудочной железы и печени, сопровождающихся недостаточностью панкреатических ферментов и желчи.

Причинами иммунодефицита могут быть:

  • врожденная гипогаммаглобулинемия;
  • вторичная иммунная недостаточность (СПИД, лимфома западного типа, болезнь тяжелых α-цепей и др.).

Все перечисленные причины вызывают избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и дисбиоз толстой кишки. В просвете кишечника происходят пролиферация микроорганизмов и подавление симбионтной флоры. В результате физиологическая система ассимиляции пищевых веществ в тонкой кишке нарушается вследствие конкурентного метаболизма химуса микробиотой. В просвете кишечника начинают преобладать гнилостные и бродильные процессы.

Клинические симптомы нарушения СП в кишечнике

Вследствие преждевременной деконъюгации первичных желчных кислот и образования вторичных желчных кислот, вызывающих гиперсекрецию воды и электролитов в просвет кишечника, появляется диарея. В результате избыточной потери желчных кислот с калом возможно развитие желчнокаменной болезни. Бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты, например фенолы, биогенные амины, бактерии могут связывать витамин В12, что ведет к анемии. Избыточная микробная флора может приводить к повреждению эпителия тонкой кишки, метаболиты некоторых микроорганизмов обладают цитотоксическим свойством. Наблюдаются уменьшение высоты ворсинок, углубление крипт, а при электронной микроскопии можно видеть дегенерацию микроворсинок, митохондрий и эндоплазматической сети. Дефицит желчных кислот способствует появлению стеатореи. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов, А, D и К.

В таблице 1 приведены основные особенности клинических проявлений нарушений ПП, МП, СП и всасывания. Видно, что для нарушения СП особенно характерен избыточный рост бактериальной флоры в тонкой кишке, с которым связаны диарея и другие клинические симптомы, свойственные недостаточной ассимиляции пищевых веществ в кишечнике.

Лечение

Лечение нарушений СП должно осуществляться с учетом особенностей основного заболевания. Принципы терапии показаны на рисунке 2.

Антибиотики. Применение антибиотиков — основных виновников подавления симбионтной микробиоты должно быть ограничено абсолютными и относительными показаниями. Абсолютными показаниями к назначению антибиотиков служат бактериемия и угроза энтерогенного сепсиса, причина которых — нарушение барьерной функции кишечника. Препаратами выбора являются антибиотики широкого спектра действия, к которым чувствительны обнаруженные в крови микробы.

Относительные показания к применению антибиотиков могут появиться при избыточном бактериальном росте патогенной микробной флоры в просвете тонкой кишки (пострезекционный синдром короткой тонкой кишки, спаечная болезнь, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, целиакия, не отвечающая на строгое следование аглютеновой диете и др.). Однако лечение следует начинать с применения кишечных антисептиков, которые оказывают менее губительное влияние на симбионтную микробную флору, чем антибиотики. К ним относятся нифуроксазид, нитроксолин, фуразолидон и др. Антибактериальные препараты назначают в течение 10-14 дней. Применение антибиотика оправданно в качестве резервного средства.

Бактериальные препараты. Препараты, в состав которых входят живые микроорганизмы, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина путем оптимизации его микробиологического статуса, именуются пробиотиками. Концептуальная основа терапии пробиотиками хорошо обоснованна [10]. Терапия бактериями может повысить эффективность полезных функций нормальной микрофлоры. Этого можно достигнуть путем использования питательных сред, полезных для симбионтов. Последние в свою очередь могут подавлять или стимулировать врожденную иммунную систему, в частности защитные ответы, а также способны конкурентно подавлять химическую сигнализацию патогенных микробов.

Пробиотические препараты не могут полностью соответствовать разнообразию человеческой микрофлоры и продуктов питания. Тем не менее они обладают неоценимыми преимуществами перед традиционными фармакологическими средствами, применяемыми в лечении воспалительных заболеваний кишечника, системных аутоиммунных, аллергических и метаболических нарушений (отсутствие системных побочных эффектов и др.).

В основном применяются хорошо изученные и полезные для организма представители симбионтной кишечной микрофлоры — бифидобактерии и лактобациллы. Не умаляя значения указанных микроорганизмов, мы склонны считать, что перспективы создания новых видов пробиотиков будут также связаны с бактероидами, эубактериями и фузобактериями. Учитывая активность указанных бактерий, можно ожидать не меньшего, чем от регуляции численности бифидобактерий и лактобацилл, влияния на их численность. Поэтому представляется перспективной разработка пробиотиков и пребиотиков на основе этой группы бактерий.

В кишечнике человека выживает 1-10% вводимых клеток интродуцентов нормальной микрофлоры, которые способны хотя бы временно поддерживать ее физиологическую функцию. Наиболее часто используется пробиотик бифидобактерии бифидум. Курс лечения должен длиться 1-2 мес.

Пребиотики, синбиотики и постбиотики. Другой метод терапии заключается в обеспечении организма человека и в частности эпителиальных клеток кишечника продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов и субстратами, способствующими поддержанию жизнедеятельности полезных микробов, пребиотиками. К ним относят различные фруктоолигосахариды, инулин, лактулозу и др. Дополнение пищевого рациона пребиотиками увеличивает концентрацию КЖК в кишечнике и тем самым улучшает его анатомическую структуру и функцию. Пребиотики можно доставлять в организм в составе синбиотиков, включающих живые пробиотические бактерии и комплексные добавки, используемые микробиотой в качестве источника энергии и роста.

Наконец, можно применять (постбиотики) — селективные компоненты метаболизма бактерий — КЖК, а также нежизнеспособные бактериальные клетки, компоненты их клеточной стенки и ДНК. В этих случаях можно избегать риска сепсиса и других потенциальных осложнений, связанных с лечением пробиотиками. Особенно это касается больных с нарушенной барьерной функцией кишечника. Многолетние результаты изучения нормальной микрофлоры кишечника свидетельствуют о том, что при нарушении функционирования симбиотической системы «человек — микробиота» в восстановлении функций нуждаются обе подсистемы. Решающее значение при целенаправленной терапии могут иметь как те или иные пробиотические препараты, так и низкомолекулярные микробные сигнальные экзометаболиты, регулирующие межмикробные и взаимоотношения по принципу «чувства кворума» (quorum sensing) и cross talking. Из пребиотиков наиболее известна лактулоза.

Регуляторы кишечного пищеварения и моторики. Улучшению СП способствуют правильно подобранная диета и применение ферментных препаратов. При заболеваниях кишечника, сопровождающихся диареей, диетическое питание должно восстанавливать нарушенную перистальтику, уменьшать секрецию воды и электролитов в просвет кишки. Набор продуктов должен соответствовать по составу и количеству пищевых веществ ферментативным возможностям патологически измененной тонкой кишки. Диета должна быть механически и химически щадящей, содержать повышенное количество белка, из нее исключаются тугоплавкие жиры и продукты, к которым снижена толерантность. Этим требованиям практически полностью отвечает диета № 4б.

Хорошим терапевтическим эффектом обладают ферменты поджелудочной железы. Для уменьшения метеоризма, как правило, наблюдающегося при нарушении СП, дополнительно назначают симетикон. Восстановлению нарушенной пропульсивной функции кишечника способствуют лоперамид и тримебутин.

Энтеросорбенты. Эта группа препаратов не угнетает нормальную микрофлору кишечника, адсорбирует внутрипросветную микрофлору и ее токсины. Препараты назначаются короткими курсами — от 5 до 10 дней. Энтеросорбенты применяются только в виде монотерапии, они могут инактивировать действие других препаратов. К ним относятся: смектит диоктаэдрический, лигнин гидролизный, лактофильтрум, метилкремниевой кислоты гидрогель, кремния диоксид коллоидный.

Стимуляторы реактивности организма. Для повышения реактивности организма ослабленным больным целесообразно применять , сок травы эхинацеи пурпурной и другие иммуностимулирующие средства. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витамины.

Профилактика

Первичная и вторичная профилактика нарушений СП представляет собой одну из важных задач здравоохранения, направленных на оздоровление населения. Ее решение связано с улучшением экологии, питания, рациональным применением антибактериальных и других препаратов, вызывающих дисбактериоз. Принципиально иное решение проблемы борьбы с дисбактериозом, направленное на профилактику многих болезней и увеличение продолжительности жизни населения, претворение в жизнь идей , связано с применением в составе пищевого рациона полезной микрофлоры и олигосахаридов, необходимых для ее роста.

Заключение

По мере расширения наших представлений о кишечной микробиоте и СП становятся все более очевидными 3 направления реализации этих знаний. , необходимо оберегать собственную микробиоту от вредных факторов внешней среды. , следует продолжать изучать качественные и количественные характеристики микробиоты, используемой для создания лекарственных препаратов и продуктов функционального питания, добиваясь их соответствия реальным потребностям организма. , необходимо создавать новые пробиотики и другие формы биопрепаратов, ориентируясь на разнообразные виды симбионтной кишечной микрофлоры.

Читайте также: