Глюкагон. Физиологические эффекты глюкагона. Основные эффекты глюкагона.

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Гормон поджелудочной железы. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими рецепторами клеток печени, что приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ. Это способствует усилению катаболизма депонированного гликогена и активирует глюконеогенез и кетогенез. Глюкагон не оказывает действия на гликоген мышц, по-видимому, из-за отсутствия в них глюкагоновых рецепторов. В фармакологически активных дозах глюкагон вызывает увеличение секреции инсулина из здоровых β-клеток поджелудочной железы.

Глюкагон оказывает ино- и хронотропное действие на сердце вследствие увеличения образования цАМФ (т.е. вызывает эффект подобно агонистам β-адренорецепторов, но без их вовлечения).

В высоких дозах глюкагон вызывает сильное расслабление кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.

Фармакокинетика

Метаболизируется в печени, почках, плазме, тканях. Продукты метаболизма выводятся с мочой. T 1/2 составляет 3-10 мин.

Показания активного вещества ГЛЮКАГОН

Купирование тяжелых гипогликемических состояний. С диагностической целью - при рентгенологическом исследовании различных отделов ЖКТ.

Режим дозирования

Применяют в/в, в/м, п/к. Для купирования гипогликемических состояний взрослым и детям с массой тела 20-25 кг вводят 1 мг; детям с меньшей массой тела - 500 мкг или дозу из расчета 20-30 мкг/кг.

При применении с целью диагностики, в зависимости от вида исследования, доза варьирует от 500 мкг до 2 мг.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, транзиторное повышение АД.

Глюкагон - функции, синтез, действие

Еще до открытия инсулина в островках поджелудочной железы были обнаружены разные группы клеток. Сам глюкагон был открыт Мерлином и Кимбаллом в 1923 г., менее чем через 2 года после инсулина. Однако если открытие инсулина вызвало ажиотаж, то глюкагоном мало кто заинтересовался. Только по прошествии более 40 лет стало ясно, какую важную физиологическую роль играет этот гормон в регуляции обмена глюкозы и кетоновых тел, но его роль как лекарственного средства и на сегодняшний день невелика. Глюкагон используют лишь для быстрого купирования гипогликемии, а также в лучевой диагностике в качестве препарата, подавляющего моторику кишечника.

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков (рис. 61.6). Между глюкагоном и другими полипептидными гормонами, в том числе секретином, ВИП и гастроингибирующим пептидом, имеется значительная гомология. Аминокислотная последовательность глюкагона у млекопитающих высококонсервативна; она одинакова у человека, коровы, свиньи и крысы.

Глюкагон образуется из препроглюкагона — пептида-предшественника, состоящего из 180 аминокислот и пяти доменов которые подвергаются раздельному процессингу (Bell et al., 1983). За N-концевым сигнальным пептидом в молекуле препроглюкагона следует глицентиноподобный панкреатический пептид затем идут аминокислотные последовательности глюкагона и глюкагоноподобных пептидов типов 1 и 2. Процессинг препроглюкагона осуществляется в несколько этапов и зависит от ткани, в которой он происходит. В результате из одного и того же препрогормона в а-клетках островков поджелудочной железы и в нейроэндокринных клетках кишечника (L-клетках) образуются разные пептиды (Mojsov et al., 1986). Глицентин, важнейший промежуточный продукт процессинга, состоит из N-концевого глицентиноподобного панкреатического пептида и С-концево-го глюкагона, разделенных между собой двумя остатками аргинина. Оксинтомодулин состоит из глюкагона и С-концевого гексапептида, тоже разделенных между собой двумя остатками аргинина.


Физиологическая роль пептидов — предшественников глюкагона не ясна, однако сложная регуляция процессинга препроглюкагона предполагает, что всем им должны быть присущи особые функции. В секреторных гранулах а-клеток островков поджелудочной железы различимы центральное ядро из глюкагона и периферический ободок из глицентина. В L-клетках кишечника секреторные гранулы содержат только глицентин; по-видимому, эти клетки лишены фермента, который превращает глицентин в глюкагон. Оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона на гепатоцитах и стимулирует аденилатциклазу; активность этого пептида составляет 10—20% активности глюкагона. Глюкагоноподобный пептид типа 1 — чрезвычайно сильный стимулятор секреции инсулина, но он не оказывает почти никакого действия на гепатоциты. Глицентин, оксинтомодулин и глюкагоноподобные пептиды обнаруживаются преимущественно в кишечнике. Их секреция продолжается и после панкреатэктомии.

Секреция глюкагона регулируется глюкозой, поступающей с пищей, инсулином, аминокислотами и жирными кислотами. Глюкоза — мощный ингибитор секреции глюкагона. При приеме внутрь она оказывает гораздо более сильное действие на секрецию глюкагона, чем при в/в введении (как, впрочем, и на секрецию инсулина). Вероятно, эффект глюкозы опосредуется какими-то пищеварительными гормонами. Он утрачивается при нелеченном или декомпенсированном инсулинозависимом сахарном диабете, отсутствует и в культуре a-кпеток. Следовательно, действие глюкозы на а-клетки, по крайней мере отчасти, зависит от стимуляции ею секреции инсулина. Соматостатин, свободные жирные кислоты и кетоновые тела тоже тормозят секрецию глюкагона.

Большинство аминокислот стимулируют секрецию и глюкагона, и инсулина. Это объясняет, почему после приема чисто белковой пищи у человека не возникает опосредованная инсулином гипогликемия. Подобно глюкозе, аминокислоты более эффективны при приеме внутрь, чем при в/в введении. Следовательно, их эффект также может быть отчасти опосредован пищеварительными гормонами. Кроме того, секреция глюкагона находится под контролем вегетативной нервной системы. Раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих островки поджелудочной железы, а также введение адреностимуляторов и симпатомиметиков усиливают секрецию этого гормона. Ацетилхолин обладает аналогичным действием. Глюкагон при сахарном диабете. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом концентрация глюкагона в плазме повышена. Благодаря своей способности усиливать глюконеогенез и гликогенолиз глюкагон усугубляет гипергликемию. Однако нарушения секреции глюкагона при сахарном диабете, по-ви-димому, носят вторичный характер и исчезают при нормализации уровня глюкозы в крови (Unger, 1985). Роль гиперглюкагонемии при сахарном диабете прояснили эксперименты с введением соматостатина (Gerich et al., 1975). Соматостатин, хотя и не нормализует полностью метаболизм глюкозы, существенно замедляет скорость развития гипергликемии и кетонемии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом после внезапной отмены инсулина. У здоровых людей в ответ на гипогликемию секреция глюкагона увеличивается, а при инсулинозависимом сахарном диабете этот важный защитный механизм утрачивается еще в самом начале болезни.

Глюкагон быстро разрушается в печени, почках и плазме, а также в тканях-мишенях (Peterson etal., 1982). EroT1/2 в плазме составляет всего 3—6 мин. Отщепление протеазами N-концевого остатка гистидина приводит к потере глюкагоном биологической активности.

Глюкагон связывается с рецептором на мембране клеток-мишеней; этот рецептор представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 60 ООО (Sheetz and Tager, 1988). Структура рецептора полностью не расшифрована, однако известно, что он сопряжен с Gj-белком, который активирует аденилатциклазу (гл. 2). Главный эффект глюкагона на гепатоциты опосредуется цАМФ. Модификация N-концевого участка молекулы глюкагона превращает его в частичный агонист: сродство к рецептору в той или иной степени сохраняется, а способность активировать аденилатциклазу в значительной степени утрачивается (Unson et al., 1989). Так ведут себя, в частности, [Фен’]-глюкагон и дез-Гис'-[Глу9]-глюкагонамид.

Посредством цАМФ-зависимого фосфорилирования глюкагон активирует фосфорилазу — фермент, который катализирует лимитирующую реакцию гликогенолиза. Одновременно происходит фосфорилирование гликогенсинтетазы, и ее активность снижается. В результате гликогенолиз усиливается, а гликогенез тормозится. цАМФ стимулирует также транскрипцию гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию глюконеогенеза (Granner et al., 1986). В норме инсулин вызывает противоположные эффекты, и когда концентрации обоих гормонов максимальны, действие инсулина преобладает.

цАМФ опосредует фосфорилирование еще одного бифункционального фермента — 6-фосфофрукто-2-киназы/фрукто-зо-2,6-дифосфатазы (Pilkis et al., 1981; Foster, 1984). От этого фермента зависит внутриклеточная концентрация фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, регулирует глюконеогенез и гликогенолиз. Когда концентрация глюкагона высока, а инсулина низка, 6-фосфофрукто-2-киназа/фрукго-зо-2,6-дифосфатаза фосфорилируется и работает как фосфата-за, снижая содержание фруктозо-2,6-дифосфата в печени. Когда концентрация инсулина высока, а глюкагона низка, фермент дефосфорилируется и работает как киназа, увеличивая содержание фрукгозо-2,6-дифосфата. Фруктозо-2,6-дифосфат является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию гликолиза. Таким образом, когда концентрация глюкагона высока, гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Это приводит к увеличению уровня малонил-КоА, ускорению окисления жирных кислот и кетогенезу. Напротив, когда высока концентрация инсулина, гликолиз усиливается, а глюконеогенез и ке-тогенез подавляются (Foster, 1984).

Глюкагон, особенно в высоких концентрациях, действует не только на печень, но и на другие ткани. В жировой ткани он активирует аденилатциклазу и усиливает липолиз, в миокарде — увеличивает силу сердечных сокращений. Глюкагон расслабляет гладкие мышцы ЖКТ; такой же эффект оказывают аналоги гормона, не активирующие аденилатциклазу. В некоторых тканях (в том числе в печени) имеется еще один тип рецепторов глюкагона; связывание гормона с ними приводит к образованию ИФ3, ДАГ и увеличению внутриклеточной концентрации кальция (Murphy et al., 1987). Роль этого рецептора глюкагона в регуляции метаболизма остается неизвестной.

Глюкагон используют для лечения тяжелых эпизодов гипогликемии, обычно у больных сахарным диабетом, когда невозможно организовать в/в инфузию глюкозы. Кроме того, глюкагон применяют в лучевой диагностике как средство, подавляющее моторику ЖКТ.

Глюкагон, применяемый в лечебных целях, получают из бычьей и свиной поджелудочных желез. Аминокислотные последовательности человеческого, бычьего и свиного глюкагона идентичны. При гипогликемии 1 мг глюкагона вводят в/в, в/м или п/к. В экстренных ситуациях первые два пути введения предпочтительны. Улучшение наступает в течение 10 мин, что позволяет свести к минимуму риск поражения ЦНС. Гипергликемизирующий эффект глюкагона кратковременен и может вообще не проявиться, если запасы гликогена в печени истощены. После улучшения, наступившего под действием глюкагона, больному вводят глюкозу либо заставляют его что-нибудь съесть, чтобы предотвратить рецидив гипогликемии. Самые частые побочные эффекты глюкагона — тошнота и рвота.

Глюкагон назначают перед рентгеноконтрастными исследованиями верхних и нижних отделов ЖКТ, перед ретроградной идеографией (Monsein et al., 1986) и перед MPT (Goldberg and Thoeni, 1989) для того, чтобы расслабить гладкие мышцы желудка и кишечника. Его используют также для снятия спазма при остром дивертикулите, патологии желчных путей и сфинктера Одди, как вспомогательное средство при удалении желчных камней с помощью петли Дормиа, а также при обструкции пищевода и инвагинации кишечника (Friedland, 1983; Mortens-sonetal., 1984; Kadir and Gadacz, 1987). Введение глюкагона облегчает дифференциальную диагностику механической и паренхиматозной желтухи (Berstock et al., 1982).

Глюкагон стимулирует выброс катехоламинов клетками феохромоцитомы и используется как экспериментальное диагностическое средство при этой опухоли. Кроме того, глюкагоном пытались лечить шок, используя его инотропное действие на сердце. Препарат оказался полезным для тех больных, которые принимали β-адреноблокаторы, потому что β-адреностимуляторы у них неэффективны.

Глюкагон

Глюкагон впервые был обнаружен в коммерческих препаратах инсулина еще в 1923 г., однако только в 1953 г. венгерский биохимик Ф. Штрауб получил этот гормон в гомогенном состоянии. Глюкагон синтезируется в основном в α-клетках панкреатических островков поджелудочной железы, а также в ряде клеток кишечника (см. далее). Он представлен одной линейно расположенной полипептидной цепью, в состав которой входит 29 аминокислотных остатков в следующей последовательности:

Первичная структура глюкагонов человека и животных оказалась идентичной; исключение составляет только глюкагон индюка, у которого вместо аспарагина в положении 28 содержится серин. Особенностью структуры глюкагона является отсутствие дисульфидных связей и цистеина. Глюкагон образуется из своего предшественника проглюкагона, содержащего на С-конце полипептида дополнительный октапептид (8 остатков), отщепляемый в процессе постсинтетического протеолиза. Имеются данные, что у проглюкагона, так же как и у проинсулина, существует предшественник - препроглюкагон (мол. масса 9000), структура которого пока не расшифрована.

По биологическому действию глюкагон, как и адреналин, относятся к гипергликемическим факторам, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным образом за счет распада гликогена в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Таким же свойством обладают аминокислоты и свободные жирные кислоты. На секрецию глюкагона оказывают влияние также инсулин и инсулиноподобные факторы роста.

В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток , образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу. Фосфорили-рование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо--1-фосфата (см. главу 10), в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Гипергликемический эффект глюкагона обусловлен, однако, не только распадом гликогена. Имеются бесспорные доказательства существования глюконеогенетического механизма гипергликемии, вызванной глюкагоном. Установлено, что глюкагон способствует образованию глюкозы из промежуточных продуктов обмена белков и жиров. Глюкагон стимулирует образование глюкозы из аминокислот путем индукции синтеза ферментов глюконеогенеза при участии цАМФ, в частности фосфоенолпируваткарбок-сикиназы - ключевого фермента этого процесса. Глюкагон в отличие от адреналина тормозит гликолитический распад глюкозы до молочной кислоты, способствуя тем самым гипергликемии. Он активирует опосредованно через цАМФ липазу тканей, оказывая мощный липолитический эффект. Существуют и различия в физиологическом действии: в отличие от адреналина глюкагон не повышает кровяного давления и не увеличивает частоту сердечных сокращений. Следует отметить, что, помимо панкреатического глюкагона, в последнее время доказано существование кишечного глюкагона, синтезирующегося по всему пищеварительному тракту и поступающего в кровь. Первичная структура кишечного глюкагона пока точно не расшифрована, однако в его молекуле открыты идентичные N-концевому и среднему участкам панкреатического глюкагона аминокислотные последовательности, но разная С-концевая последовательность аминокислот.

Таким образом, панкреатические островки, синтезирующие два противоположного действия гормона - инсулин и глюкагон, выполняют ключевую роль в регуляции обмена веществ на молекулярном уровне

Читайте также: