Иммуннитет к прививке опухоли. Причины первично множественных злокачественных опухолей

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Для цитирования: Тактика лечения больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями (обзор клинического наблюдения). РМЖ. 2015;13:785.

Первично-множественные злокачественные новообразования (ПМЗНО) - это состояние, при котором у одного и того же человека выявляется два и более злокачественных новообразования одновременно или через определенный (любой по продолжительности) промежуток времени. ПМЗНО являются группой заболеваний, входящих в более обширную группу первично-множественных опухолей (ПМО), включающих и доброкачественные опухоли [1, 2, 7, 8].

Впервые случай ПМО в литературе был описан Авиценной у женщины с двусторонним поражением опухолями молочных желез. В последующем появлялись единичные описания одномоментного или последовательного возникновения опухолей у пациентов [1, 2].

Понятие первичной множественности опухолей впервые было введено в практику в 1869 г. Бильротом, который и считается основоположником изучения данной проблемы. Он определил 3 основных критерия первичной множественности опухолей:

1) опухоли располагаются в различных органах;

2) имеют различную морфологическую структуру;

3) каждая из опухолей дает собственные метастазы.

В дальнейшем данные положения были пересмотрены, и в 1932 г. S. Warren совместно с O. Gates установили, что единственным и обязательным условием постановки диагноза ПМО является доказанная первичность каждой из опухолей, т. е. они не должны являться метастатическими (лимфогенными, гематогенными или имплантационными метастазами).

В России вопросами ПМО занимались А.А. Серебряков (пионер в области изучения данной проблематики), Г.Г. Непряхин, Н.Н. Петров [2, 7].

В 1968 г. появилась одна из первых классификаций ПМО, предложенная С.М. Слипчаком (табл. 1).

Позднее был выявлен недостаток классификации С.М. Слипчака - отсутствие групп синхронно-метахронных и метахронно-синхронных опухолей. В 1974 г. вышла новая, дополненная классификация, предложенная В.Г. Бебякиным (табл. 2). Особенностью этой классификации является то, что в ней отражаются сочетания злокачественных, злокачественных и доброкачественных, множественных злокачественных и доброкачественных опухолей.

На сегодняшний день накоплен большой опыт в изучении ПМО, в их структуре выделена группа ПМЗНО, предложена их классификация Г.Г. Непряхиным (табл. 3).

Отмечено, что в последнее время частота встречаемости ПМЗНО возросла примерно в 9 раз [10, 11]. Причиной многих случаев ПМЗНО являются аберрации в определенных генах или группах генов (синдром Ли - Фраумени, для которого характерен целый спектр новообразований: остеосаркома, саркомы мягких тканей, опухоли мозга, лейкозы, рак молочной железы и др.; наследственный рак молочной железы и яичников; наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC, Hereditary nonpolyposis colorectal cancer) - синдром Линча; семейный аденоматоз толстой кишки (FAP, Familial adenomatosis coli)) [3-6, 8, 9]. В других случаях выяснить причину множественности опухолей не всегда представляется возможным.

Ниже представлено клиническое наблюдение первично-множественных метахронно-синхронных опухолей.

Больная Г., 68 лет. Поступила в гастроэнтерологическое отделение № 4 (ГЭО-4) ГБУЗ «Московский клинический научный центр» Департамента здравоохранения г. Москвы (МКНЦ) с жалобами на периодически возникающие боли в нижних отделах живота, правом подреберье умеренной интенсивности. Данные симптомы сопровождаются появлением небольшого количества примеси крови в кале. Пациентка также отмечала похудение на 15 кг за 5 мес. при сохраненном аппетите и периодически возникающие кровянистые выделения из влагалища в течение 3 мес.

Из анамнеза было установлено, что больная более 15 лет страдает запорами. Стул регулировала самостоятельно приемом слабительных средств. В 2011 г. проходила курс лечения антибактериальными препаратами по поводу хронического пиелонефрита, после чего запоры усилились, появились боли в животе. За помощью не обращалась, не обследовалась. В августе 2013 г. отметила появление примеси крови в кале. Однако за помощью в лечебные учреждения вновь не обратилась. В декабре 2013 г. появились выраженные боли в эпигастрии. Обратилась к врачу в поликлинику по месту жительства. 30.12.2013 г. выполнена гастроскопия, при которой выявлены недостаточность кардии, эрозивный гастрит, бульбит, формирующийся полип антрального отдела желудка. Проведен курс лечения, включающий антисекреторные препараты, препараты солей висмута. Контрольного эндоскопического исследования не проводилось. В феврале 2014 г. пациентка обратилась в поликлинику по месту жительства с жалобами на вздутие живота, запоры, боли в животе, наличие небольшой примеси крови в кале. Рекомендованы колоноскопия, ирригоскопия. 05.02.2014 г. сделана попытка проведения колоноскопии. При этом аппарат введен до средней трети сигмовидной кишки, далее ввиду выраженного болевого синдрома аппарат провести не удалось. На осмотренных участках толстой кишки органических изменений выявлено не было. 14.02.2014 г. сделана попытка проведения ирригоскопии. Однако ввиду того, что пациентка не удерживает бариевую клизму, осмотреть удалось только прямую кишку и начальные отделы сигмовидной кишки - изменений также не выявлено. В дальнейшем пациентка принимала ферментативные препараты (панкреатин). В апреле - мае 2014 г. вновь появились боли в животе, вздутие живота, кровь в кале. Обратилась в клинико-диагностическое отделение (КДО) МКНЦ. 06.05.2014 г. госпитализирована в ГЭО № 4 МКНЦ для обследования и определения тактики лечения.

Анамнез. Родилась в г. Москве, от сверстников в развитии не отставала. В 16 лет перенесла аппендэктомию по поводу острого флегмонозного аппендицита. В 2010 г. больной диагностирован базально-клеточный рак (базалиома) кожи лица, выполнено удаление опухоли. Длительное время страдает бронхиальной астмой (БА), наблюдается у кардиолога по поводу ишемической болезни сердца (ИБС), стенокардии напряжения и гипертонической болезни (ГБ), у эндокринолога по поводу сахарного диабета (СД) 2-го типа. Также у больной глаукома левого глаза, хронический пиелонефрит в течение 7 лет, хронический рецидивирующий цистит, полип тела матки (диагноз установлен в 2013 г.), остеохондроз поясничного отдела позвоночника, двухсторонний гонартроз I степени. Не курит, алкоголь и наркотические средства не употребляет. У близких родственников онкологических заболеваний официально не выявлялось. Менопауза в течение 17 лет.

Объективный статус. Больная в сознании, адекватна, в пространстве и времени ориентирована, критика не нарушена. Рост - 159 см, вес - 81 кг. Кожные покровы чистые. Имеется белесый рубец на коже щеки слева после удаления базалиомы в 2010 г. (рис. 1). Грудная клетка цилиндрической формы; перкуторно - умеренный коробочный звук. Аускультативно - везикулярное дыхание, несколько жесткое. Границы легких - в пределах нормы. Область сердца не изменена, границы сердца расширены влево на 1 см, АД - 130/80 мм рт. ст., пульс - до 80 уд./мин. Область почек не изменена, почки не пальпируются. Мочеиспускание не нарушено. Живот не вздут, мягкий. При пальпации болезненный незначительно в левой половине. Перитонеальных симптомов нет. Печень не пальпируется, объемные образования через переднюю брюшную стенку не определяются. Периферические лимфатические узлы не увеличены.

Данные клинического обследования пациентки. При колоноскопии в верхней трети сигмовидной кишки выявлена циркулярная бугристая опухоль, суживающая просвет кишки, кровоточащая при контакте (рис. 2), взята биопсия; в остальных отделах толстой кишки - без патологии.

При эзофагогастродуоденоскопии выявлены хронический гастрит с наличием эрозий в теле желудка, эрозивный бульбит, недостаточность кардии; в антральном отделе желудка определяются 2 полипа 0,2 и 0,5 см в диаметре соответственно (взята биопсия). Гистологическое исследование № 14610-11/14: слизистая оболочка желудка с картиной хронического выраженного неактивного гастрита. HP+.

Выполнено УЗИ органов брюшной полости, при котором диагностированы умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени, поджелудочной железы (хронический панкреатит).

По данным УЗИ органов малого таза установлено, что тело матки с ровным контуром, миометрий симметричной толщины, средней эхогенности с наличием очаговой неоднородности; по задней стенке интерстициально и субсерозно лоцируется узел 10х9 мм, по задней стенке интерстициально - аналогичные узлы 8х5 и 8,6х6 мм. По передней стенке ближе к перешейку гипоэхогенный узел 7,4х5 мм (рис. 3); шейка матки неоднородной плотности, в ее стенке определяются кисты до 3 мм в диаметре; эндометрий неоднородный, толщиной до 18 мм; полость матки расширена за счет жидкостного скопления и объемного образования размерами 27х19х25 мм, исходящего из эндометрия (рис. 4).

Выполнена мультиспиральная компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Данных о метастатическом поражении легких не получено, выявлен диффузный пневмосклероз, признаки хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), данных о наличии метастазов в печени не получено, имеются признаки жирового гепатоза печени, в проекции входа в малый таз в сигмовидной кишке определяется утолщение ее стенки до 19 мм на протяжении до 40 мм (рис. 5). В теле матки определяются обызвествленные округлые миоматозные узлы; забрюшинные лимфатические узлы и узлы малого таза не увеличены.

Исследование функции внешнего дыхания не выявило изменений в спирограмме.

По данным эхокардиографии выявлена умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ); полость правого желудочка на верхней границе нормы, отмечены признаки изменений стенок аорты, митрального и аортального клапанных колец возрастного характера; митральная регургитация I степени, признаки диастолической дисфункции ЛЖ по первому типу; нарушения локальной сократимости миокарда не выявлено; фракция выброса ЛЖ - достаточная (58,9%); перикард - без особенностей.

Больной выполнена ирригоскопия, при которой в проекции верхней трети сигмовидной кишки выявлено стойкое циркулярное сужение просвета до 1 см протяженностью около 3,5 см, в остальных отделах толстой кишки патологических изменений не выявлено.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки выявило картину пневмосклероза, отмечено расширение тени ЛЖ сердца, атеросклероз аорты.

Постановка диагноза и лечение. 15.05.2014 г. проведен консилиум в составе онколога, гинеколога, колопроктолога, анестезиолога-реаниматолога, гастроэнтеролога. Заключение: с учетом наличия у пациентки кровоточащего крупного полипа эндометрия, циркулярной опухоли сигмовидной кишки рекомендовано на первом этапе выполнить диагностическое выскабливание матки и резекцию полипа эндометрия. После получения заключения гистологических исследований (биоптатов из опухоли сигмовидной кишки и удаленного полипа эндометрия) решить вопрос о дальнейшей тактике лечения.

19.05.2014 г. больной выполнены диагностическое выскабливание матки и резекция полипа эндометрия.

Гистологическое исследование № 14612-17/14 (биопсия из опухоли сигмовидной кишки): аденокарцинома толстой кишки.

Гистологическое исследование № 17069-84/14 (полип миометрия): в соскобе фрагменты солидной злокачественной опухоли: недифференцированный рак.

На основании данных обследования, анамнеза, данных патоморфологического исследования установлен клинический диагноз.

Основное заболевание: ПМЗНО: рак сигмовидной кишки сT3N0M0 II стадия; синхронный рак тела матки с TхN0M0; метахронный базально-клеточный рак кожи лица. Состояние после хирургического лечения по поводу базально-клеточного рака кожи лица в 2010 г.

Сопутствующие заболевания: множественная миома матки. ИБС: стенокардия напряжения II функционального класса (ФК). Атеросклеротический кардиосклероз. ГБ III степени, II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) - 4. СД 2-го типа, инсулинопотребный, средней степени тяжести, субкомпенсированный. БА смешанного генеза (аллергическая и инфекционно-зависимая), хроническое рецидивирующее течение, ремиссия. Диффузный пневмосклероз. ХОБЛ. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Хронический, рецидивирующий цистит, ремиссия. Глаукома левого глаза II-III, начальная катаракта левого глаза, ангиосклероз сетчатки левого глаза. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника. Двухсторонний гонартроз I степени.

С учетом данных полученного гистологического исследования было решено выполнить одномоментно резекцию сигмовидной кишки и экстирпацию матки с придатками.

30.05.2014 г. под комбинированным обезболиванием больной выполнена нижне- и среднесрединная лапаротомия. При ревизии в брюшной полости и малом тазу выявлен выраженный спаечный процесс. Спайки разделены острым путем. При дальнейшей ревизии в печени метастазов не выявлено, забрюшинные лимфатические узлы не увеличены, асцита нет. Сигмовидная кишка удлинена - долихосигма. В сигмовидной кишке в проекции ее средней трети определяется опухоль до 4 см протяженностью, циркулярно стенозирующая просвет кишки. Отделы толстой кишки выше опухоли до левого изгиба ободочной кишки раздуты до 6 см в диаметре, заполнены газом и плотным калом, стенка гипертрофирована, отечна. Ниже опухоли - сигмовидная кишка спавшаяся. Матка обычных размеров и формы с субсерозными узлами до 1,5 см в диаметре. Правый яичник - 2,5х2,0х1,5 см, не изменен, правая маточная труба длиной около 5 см, деформирована. Левый яичник - 2,5х2,0х1,5 см, не изменен, левая маточная труба длиной около 5 см. Передне- и позадиматочное пространство без патологии. Первым этапом операции выполнена экстирпация матки с придатками. Вторым этапом выполнена резекция сигмовидной кишки с опухолью. С учетом картины субкомпенсированной кишечной непроходимости решено сформировать концевую сигмостому в левой подвздошной области (рис. 6, 7).

Общая длительность оперативного вмешательства составила 210 мин. Общая кровопотеря - 150 мл.

В раннем послеоперационном периоде больной проводилось лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии. На 2 сут после операции переведена в общую палату колопроктологического отделения. В день перевода больная была активирована. Еще в реанимационном отделении на 1 сут после операции больной было разрешено пить негазированную воду до 500 мл/сут. Пищу больная начала принимать на 2 сут после оперативного лечения. Отделяемое по сигмостоме появилось на 4 сут после операции.

В целом послеоперационный период протекал гладко. Рана зажила первичным натяжением. Швы сняты на 10 сут после операции.

Гистологическое исследование послеоперационного материала: в матке выявлена низкодифференцированная эндометриальная аденокарцинома, прорастающая более чем на половину толщины миометрия и устье левой маточной трубы; в клетчатке брыжеечной артерии лимфоидной ткани не обнаружено; в сигмовидной кишке выявлено разрастание умеренно дифференцированной аденокарциномы кишечного типа, прорастающей все слои стенки кишки и врастающей в брыжейку; в 12 исследованных лимфатических узлах опухолевого роста выявлено не было; края резекции - без опухолевого роста.

Таким образом, на основании данных патоморфологического заключения операционного материала выставлен окончательный клинический диагноз.

Основное заболевание: ПМЗНО: рак сигмовидной кишки рT3N0M0 II стадия; синхронный рак тела матки рT1сN0M0 IC стадия; метахронный базально-клеточный рак кожи лица. Состояние после хирургического лечения по поводу базально-клеточного рака кожи лица в 2010 г.

Осложнения основного заболевания: субкомпенсированная кишечная непроходимость.

Сопутствующие заболевания: миомы матки. ИБС: стенокардия напряжения ФК II. Атеросклеротический кардиосклероз. ГБ III степени, II стадии, риск ССО 4. СД 2-го типа, инсулинопотребный, средней степени тяжести, субкомпенсированный. БА смешанного генеза (аллергическая и инфекционно-зависимая), хроническое рецидивирующее течение, ремиссия. Диффузный пневмосклероз. ХОБЛ. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Хронический, рецидивирующий цистит, ремиссия. Глаукома левого глаза II-III, начальная катаракта левого глаза, ангиосклероз сетчатки левого глаза. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника. Двухсторонний гонартроз I степени.

Больная выписана из стационара на 11 сут после оперативного лечения в удовлетворительном состоянии.

В настоящий момент больная получает курс химиотерапии по схеме XELOX и гормонотерапию прогестинами.

Выводы

1. При наблюдении за пациентами с различными заболеваниями (тем более с ранее выявленными злокачественными опухолями) следует помнить о возможном возникновении 2-х и более злокачественных опухолей у одного и того же больного, причем как синхронно (одновременно), так и метахронно (с интервалом 6 мес. и более), и при возникновении жалоб, которые могут указывать на развитие опухолевого процесса, проводить им комплексное обследование.

2. Успешность лечения больных с ПМЗНО достигается выбором адекватной состоянию больного комплексной терапии, включающей в т. ч. специальные методы лечения.

3. Очень важным остается вопрос этапного наблюдения в группе лиц с уже установленными опухолями и получившими лечение по поводу них.

Первично-множественные опухоли

Первично множественные опухоли - неоплазии, возникающие одновременно или через определенный промежуток времени и не являющиеся метастазами друг друга. Могут быть доброкачественными или злокачественными, мультицентрически располагаться в одном органе, возникать в парных органах, локализоваться в пределах одной системы или нескольких систем. Возникают в результате соматических мутаций или наследственных генетических аномалий. Диагностируются на основании клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований. Тактика лечения определяется типом, распространенностью, локализацией и степенью злокачественности новообразований.

Общие сведения

Первично множественные опухоли - две или более неоплазии различного генеза, одновременно либо последовательно развившиеся в одном или нескольких органах. В большинстве случаев диагностируются два новообразования. Три узла обнаруживаются у 5-8% пациентов. Случаи четырех и более неоплазий являются крайне редкими и рассматриваются как казуистические. В последние десятилетия отмечается резкое увеличение количества первично множественных опухолей, однако истинная частота их развития пока является предметом исследований.

Согласно статистическим данным, первично множественные опухоли выявляются у 13% пациентов с онкологическими заболеваниями, однако некоторые специалисты указывают, что эта цифра может быть заниженной из-за возможных диагностических ошибок (при определении независимого процесса, как метастаза первичного новообразования) и гибели некоторых больных до появления симптомов второй неоплазии. Лечение первично множественных опухолей осуществляют онкологи, гастроэнтерологи, эндокринологи, маммологи, гинекологи и специалисты в других сферах медицины (в зависимости от локализации новообразований).

Первое упоминание о множественных неоплазиях встречается в трудах Авиценны, который более тысячи лет назад описал двухсторонний рак молочных желез. В XIX веке описания первично множественных опухолей стали все чаще встречаться в специализированной литературе. Наиболее существенный вклад в определение понятия и изучение данной патологии внес немецкий хирург Бильрот. В частности, он первым дал определение подобным патологическим состояниям, отнеся к первично множественным опухолям новообразования различной структуры, локализующиеся в разных органах и дающие собственные метастазы.

В первой половине XX века формулировка Бильтота была пересмотрена. В настоящее время первично множественными опухолями считаются неоплазии, которые могут располагаться в одном или в разных органах. Основным условием отнесения заболеваний к этой категории является одновременное или последовательное появление в организме нескольких независимых друг от друга очагов трансформации клеток. Второе и последующие новообразования не должны возникать в результате контактного распространения, лимфогенного или гематогенного метастазирования.

Причины

Непосредственной причиной развития солитарных и первично множественных опухолей являются генетические мутации, обусловленные несколькими факторами. С учетом особенностей этиопатогенеза различают три основных типа неоплазий: возникшие в результате спонтанных соматических мутаций, образовавшиеся вследствие индуцированных соматических мутаций, являющиеся результатом передающихся по наследству генетических мутаций. Следует учитывать, что подобное разделение является достаточно условным. На практике, скорее, можно выделить преобладающую причину развития, которая сочетается с другими, менее значимыми факторами.

При первично множественных опухолях перечисленные мутации могут сочетаться. Возможны любые комбинации, например, первое новообразование развивается спонтанно, второе - в результате индукции; первое является наследственным, второе - индуцированным; оба рака имеют одну и ту же природу (наследственность, воздействие экзогенных факторов) и т. д. При этом у больных первично множественными опухолями отмечается преобладание индуцированных и наследственных мутаций.

В числе наиболее значимых факторов, индуцирующих развитие первично множественных опухолей, рассматривают курение, проживание в неблагоприятных экологических зонах, профессиональные вредности (контакт с химическими мутагенами на некоторых производствах, превышение установленных нагрузок у радиологов), многократные рентгенологические обследования, лучевую терапию и химиотерапию предшествующих онкологических заболеваний. Вероятность возникновения первично множественных опухолей также повышается при нарушениях питания, иммунодефицитных состояниях, гормональных расстройствах и некоторых эндемических заболеваниях.

В список наследственных синдромов, сопровождающихся облигатным развитием или повышенной вероятностью возникновения онкологических поражений, включают более 100 заболеваний. Первично множественные опухоли развиваются или могут развиться при трети таких заболеваний. Наиболее известными синдромами являются МЭН-1, МЭН-2 и МЭН-3, при которых выявляются множественные эндокринные неоплазии. Кроме того, первично множественные опухоли могут диагностироваться при синдроме Линча, синдроме Гарднера, болезни Гиппеля-Линдау, синдроме Пейтца-Егерса и других.

Классификация

Существует несколько классификаций, созданных на разных этапах изучения данной патологии. Современные специалисты обычно используют классификацию Бебякина, разработанную в 1974 году. Согласно этой классификации выделяют следующие типы первично множественных опухолей:

С учетом сочетаний: все неоплазии имеют доброкачественный характер; выявляются доброкачественные и злокачественные новообразования; все опухоли протекают злокачественно.
С учетом последовательности обнаружения: синхронные первично множественные опухоли (обнаруженные одновременно или практически одновременно), метахронные (диагностированные с интервалом 6 и более месяцев), метахронно-синхронные и синхронно-метахронные.
С учетом функциональных взаимосвязей: гормональнозависимые, функциональнозависимые, несистематизированные.
С учетом происхождения из определенной ткани: первично множественные опухоли одинакового происхождения и разного происхождения.
С учетом гистологических особенностей: одинаковой гистологической структуры, разной гистологической структуры.
С учетом локализации: расположенные в одном органе или парных органах; поражающие несколько органов одной системы; локализующихся в органах различных систем.

Диагностика

Основой успешной диагностики первично множественных неоплазий является комплексный подход, разработанный с учетом особенностей возникновения и течения этой группы заболеваний. Одной из наиболее распространенных проблем при обнаружении первично множественных опухолей является отсутствие четкой клинической картины, характерной для каждого новообразования. Проявления неоплазий могут накладываться друг на друга, симптомы одного из поражений могут быть слабо выраженными, маскироваться под неопухолевое заболевание или имитировать признаки отдаленных метастазов.

Хотя бы частично решить эту проблему позволяют продуманные планы первичного и последующих обследований, составленные с учетом возможности развития первично множественных опухолей. Так, при локализации солитарного новообразования в зоне молочной железы специалисты уделяют пристальное внимание состоянию второй молочной железы и внутренних женских половых органов, при расположении неоплазии в области желудка - состоянию толстого кишечника, кожи, яичников, матки и молочных желез и т. д. План обследования в каждом конкретном случае составляется индивидуально. Решающую роль при постановке диагноза обычно играют радиологические методики (рентгенография, КТ), УЗИ, МРТ и гистологические исследования.

Вероятность развития первично множественных опухолей у онкологических больных в 6 раз выше, чем в среднем по популяции. С учетом этого обстоятельства, все пациенты с такими заболеваниями после лечения должны находиться под диспансерным наблюдением и проходить регулярные обследования. Такая мера позволяет выявлять рецидивы первичной неоплазии и диагностировать метахронные первично множественные опухоли. Риск развития второго онкологического поражения увеличивается в возрасте 55-70 лет, что должно учитываться при планировании обследования пациентов.

Лечение первично множественных опухолей

Лечение синхронных неоплазий осуществляется одновременно. В зависимости от локализации новообразований и состояния больного хирургическое вмешательство может проводиться единовременно либо быть поэтапным. При планировании очередности операций при первично множественных опухолях учитывают степень распространенности каждого онкологического процесса. В ряде случаев по поводу одного новообразования может быть проведено радикальное лечение, по поводу другого - симптоматическое или паллиативное.

При выборе консервативных методик ориентируются на чувствительность каждой опухоли к радиотерапии и различным химиопрепаратам. Тактика лечения метахронных первично множественных опухолей соответствует тактике лечения солитарных новообразований аналогичных стадий и локализаций. Прогноз определяется видом, расположением, стадией и степенью злокачественности первично множественных опухолей. Отдаленные результаты лечения метахронных неоплазий примерно совпадают с результатами терапии одиночных образований. При синхронных процессах прогноз ухудшается.

Иммунитет против рака: рассказываем об исследованиях НМИЦ в области онкоиммунологии

Отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова был сформирован в 1998 году. Сейчас в штате трудится 15 человек. Они работают над различными проектами, общая цель которых - поиск, апробация, исследования и внедрение в клиническую практику новых видов иммунотерапии рака. Мы расскажем о трех самых актуальных направлениях исследований отдела онкоиммунологии.

Математические модели повысят эффективность лечения рака

За время существования отдел онкоиммунологии cформировал обширную базу данных о пациентах. В реестр более 20 лет вносилась информация о каждом пролеченном пациенте: клинические показатели исследований, схемы противоопухолевого лечения, результаты проведенного лечения. В базу данных вошла информация о пациентах, которые получили как дендритно-клеточную вакцину, иммунотерапию, так и другие виды лечения.

Для анализа имеющегося массива данных группа ученых разных профилей разрабатывает математические модели. Математические модели помогают спрогнозировать течение болезни, позволяют сделать выводы об эффективности применяемых методов лечения, выявить показания для той или иной терапии и оценить чувствительность злокачественных новообразований к лечению.

Чтобы построить математическую модель, ученые проводят скрининг реестра данных и выделяют группу однотипно пролеченных больных.

- Мы можем проанализировать данные о пролеченных пациентах. Например, у нас есть группа пациентов, которые обратились в наш отдел с диагнозом меланома кожи и рак почки 3-4 стадии с исчерпанными возможностями лечения. Эти больные получили противоопухолевую вакцинотерапию на основе генномодифицированных опухолевых клеток. Мы проследили выживаемость среди данных пациентов - она составила 15, а у некоторых и 20 лет. Это говорит об эффективности применяемой нами вакцины. Отследить этот результат было бы невозможно без базы данных, - прокомментировала к.м.н., старший научный сотрудник Татьяна Леонидовна Нехаева.

Другой важный результат работы в этом направлении - обнаружение предиктивных (предугадывающих) маркеров. Это маркеры-предсказания, которые позволяют спрогнозировать клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость и токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Например, ученые обнаружили в сыворотке онкологических пациентов молекулу MICA. Проанализировав массив данных, они установили, что пациенты, чья кровь содержала малое количество молекул MICA в крови, лучше отвечали на противоопухолевое лечение дендритно-клеточными вакцинами. Также среди этих пациентов была отмечена высокая выживаемость. Это открытие позволило исследователям найти один из критериев оценки эффективности проводимой терапии.

Изучить и обезвредить: онкоиммунологи исследуют агрессивные опухоли

Еще одно ведущее направление работы научного отдела онкоиммунологии - это изучение устойчивости агрессивных солидных опухолей к стандартному лечению. К сожалению, опухолевый процесс может быть резистентен к стандартным методам лечения - химиотерапии/таргетной терапии/лучевой терапии. С каждым циклом воздействие на опухоль усложняется, а ее агрессивность растет. В какой-то момент для пациентов с таким типом опухолей исчерпываются все возможности традиционного классического лечения.

Ученые отдела онкоиммунологии сосредоточились на изучении агрессивного течения злокачественного опухолевого процесса. Это позволит найти «слабые места» в механизме развития агрессивного рака и оптимизировать его лекарственное лечение.

Для изучения агрессивных опухолей ученые культивировали их, то есть искусственно вырастили из биологических образцов реальных пациентов. Они создали два типа искусственно выращенных моделей - отдельные культуры опухолевых клеток и культуры, состоящие из опухолевых клеток и их микроокружения (клеток крови, иммунитета и т.д.). Это позволяет понять, как эволюционирует опухоль в организме пациента и вне его, что этому способствует и почему она становится агрессивной.

На моделях агрессивных опухолей ученые могут оценить эффективность противоопухолевых вакцин, химиотерапии и комбинации различных видов лечения.

- Например, в процессе исследований мы искусственно вырастили в присутствии дендритных клеток Т-лимфоциты, то есть клетки-убийцы. Далее мы добавили их к различным агрессивным клеточным культурам опухолей и смотрели на их реакцию, - прокомментировала к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева. - И на моделях опухолей мы можем проследить - как злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа организма, то есть, как именно они защищаются от иммунитета человека.

Таким образом ученые вышли на новый уровень понимания злокачественного опухолевого процесса. Клеточные культуры из биообразцов позволят в будущем создавать персонализированные модели опухолей каждого конкретного пациента и апробировать на ней те или иные методы лечения еще до начала борьбы с болезнью.

Персонализированная медицина: вакцины на основе дендритных клеток

Дендритные клетки - это те клетки, которые помогают лимфоцитам распознавать злокачественные клетки. Именно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, и передают лимфоцитам сигнал к ее устранению. Если говорить совсем просто - дендритные клетки учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные маркеры и уничтожать их.

Уже более 20 лет группа ученых отделения онкоиммунологии занимается производством индивидуальных дендритно-клеточных вакцин. Вакцины разрабатываются на основе биоматериала каждого отдельного пациента. Если говорить совсем просто - вакцина обучает собственную иммунную систему человека бороться с опухолевым процессом.

Разработка и применение вакцин - это большой шаг в сторону персонализированной терапии онкологических заболеваний. Каждому пациенту необходимы свой определенный состав и своя определенная схема введения вакцины, которая зависит от биологии опухолевого роста.

Доступность знаний

Опыт отдела онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова уникален. Специалисты регулярно представляют результаты своей работы на научных мероприятиях. Накопленный опыт стал основой для разработки обучающего курса. С 2018 года в НМИЦ специалисты со всей страны могут пройти цикл повышения квалификации «Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии солидных опухолей».

- Ценность цикла состоит в том, что мы обучаем не только непосредственно изготовлению вакцины, но и клиническим аспектам: как, кому и когда назначать дендритно-клеточную вакцину, - прокомментировала старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Взаимодействие - основа эффективной работы отдела

- Сегодня движение мирового прогресса происходит на стыке наук. Специалистам в узких областях необходимо активно взаимодействовать, хотя порой это бывает сложно из-за разных картин мира. Если узко смотреть на вопросы, которые стоят перед учеными, то прийти к глобальным выводам сложно - необходимо понимание картины в целом. Активная и прогрессивная работа нашего отдела возможна как раз благодаря совместной работе многопрофильных специалистов. У нас трудятся ученые разных направлений - математики, врачи-клиницисты, биологи. Каждый из них имеет свой профессиональный взгляд на проблему лечения рака, и на стыке мнений рождаются новые идеи. Мы развиваемся командно, и это позволяет нам находить эффективные решения, - отметила старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Научный отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова также активно развивает направления CAR T-клеточной терапии и биобанкирования - эти технологии становятся следующим шагом к самому современному лечению онкологических пациентов.

Злокачественное новообразование: причины появления, виды и стадии развития

Существует более двухсот разновидностей онкологических заболеваний, которые могут развиваться в любой области человеческого организма. Болезнь провоцируется неконтролируемым появлением атипичных мутировавших клеток, что со временем вызывает нарушение работы отдельных органов и систем организма, а также ухудшает общее самочувствие человека.

Проявление симптомов зависит от того, где расположено злокачественное новообразование и какова стадия его развития. Основными симптомами становятся: общая слабость, ухудшение аппетита, резкая потеря веса, субфебрильная температура, чрезмерная потливость, озноб.

Лечение и шансы на полное выздоровление зависят от стадии злокачественных новообразований, их вида и реакции на различные препараты. Чтобы предотвратить появление онкологии или быстро ее обнаружить, важно знать причины болезни и первые симптомы. Если есть подозрения на злокачественное новообразование, рекомендуется обратиться за консультацией опытного врача-онколога. Наилучшую помощь оказывают в иностранных клиниках.

В Турции пациентам обеспечивается максимально эффективное лечение, быструю и точную диагностику, демократичные цены на услуги.

Причины злокачественных новообразований

Ученые определили ряд причин злокачественных новообразований, способных спровоцировать развитие рака. Для удобства их принято разделять на две большие группы: эндогенные и экзогенные.

Рассмотрим подробнее каждую из них.

Эндогенные причины злокачественных новообразований:

иммунологические наследственные аномалии (комбинированный иммунодефицит, Х-связанная агаммаглобулинемия и т.п.);
образование наследственных новообразований (диффузный полипоз, множественный эндокринный аденоматоз);
повышенный риск образования злокачественного образования, но с недоказанной наследственной связью присутствует в таких органах, как легкие, молочные железы, эндометрий, толстый отдел кишечника, желудок;
нарушение работы эндокринной системы;
наличие патологий, предрасполагающих к злокачественному перерождению клеток (например, пигментная ксеродермия, синдром Пейтца-Егерса или Дауна, Реклингхаузена, множественные экзостозы).

Экзогенные причины злокачественных новообразований:

приобретенные иммунодефициты;
радиация с низкой долей облучения (диагностика с помощью рентгенографических приборов, ультрафиолетовое облучение и т.д.);
радиация с высокой степенью лучевого облучения (ядерное оружие, лучевая терапия, аварии на АЭС);
влияние химических канцерогенов, в частности продуктов промышленного производства (неорганических соединений — никель, хром, мышьяк, кадмий и т.п., органических — асбестозы, бензин, винил-хлориды, каменно-угольные смолы, бензидин и др.);
негативное действие некоторых медицинских препаратов (иммунодепрессанты, алкилирующие медикаменты, тестостерон, эстроген, прокарбозины, фенацетин и др.);
подверженность вредным привычкам (употребление алкогольных напитков и курение);
неправильный и нерациональный режим питания;
неправильная обработка продуктов и недолжное соблюдение правил гигиены;
заражение инфекционными элементами — грибами (афлотоксин), паразитами (шистозоматоз), гепатит В, африканская лимфома Беркитта, гепатоцеллюлярный рак, назофарингеальная карцинома.

Виды злокачественных новообразований

Злокачественное образование по строению в первую очередь зависит от тканей, в которых оно сформировалось. По этому признаку различают следующие виды злокачественных новообразований:

мышечные;
эпителиальные;
нервные;
соединительной ткани;
костные;
сосудистые;
эндотелиальные.

По принципу деления злокачественных клеток выделяют гистологические, клинические и морфологические виды опухолей.

По сложности строения бывают простые (образование из одного типа ткани) или сложные виды злокачественных новообразований. Также рак различают по органу или системе, в которых он сформировался: костей, кишечника, яичников, кожи, желудка, молочных желез, предстательной железы, шейки матки, легких и т.п.

Виды злокачественных новообразований по строению клеток, на основе которых они развиваются:

карцинома — эпителиальные ткани; — онкология кроветворной системы;
саркома — рак костно-мышечного аппарата и соединительной ткани;
меланома — рак кожи из клеток-меланоцитов;
лимфома — заражение лимфотическиех клеток;
хориокарцинома — поражается планцента;
глиома — перерождение глиальных клеток головного мозга;
тератома — раковый процесс затрагивает гоноциты.

Стадии злокачественных новообразований

По степени агрессивности болезни и ее распространению по организму, различают 4 стадии злокачественных новообразований.

Рассмотрим признаки каждой из них:

1 стадия — появление первых злокачественных клеток, преобразованных их нормальных. Размер патологического образования в диаметре не превышает 2 см. Сложно поддается диагностике, протекает без явно выраженной симптоматики. Хорошо поддается лечению, в 95% случаев пациенты выздоравливают полностью.
2 стадия — опухоль достигает уже 5 см, но метастазы обнаруживаются редко (возможны отдельные злокачественные клетки в кровотоке или лимфоузлах). Общее самочувствие пациента ухудшается, поэтому можно заподозрить болезнь и пройти необходимое обследование своевременно. Успешное лечение обеспечивается в 75% случаев.
3 стадия — патологическое образование переходит в фазу активного роста и по размерам превышает 5 см. Оно поражает соседние ткани и органы, быстро распространяясь по лимфатической и кровеносной системе. Обнаруживаются метастазы в разных областях тела, которые могут быть одиночными или располагаться группами. Симптомы ярко выраженные, нарушена работа всего организма. В зависимости от разновидности онкологии успеха в лечении достигают 25-50% пациентов.
4 стадия — обширное поражение злокачественными клетками, многочисленные и отдаленно расположенные метастазы, которые возникают очень быстро, несмотря на проводимое лечение. Терапия направлена на максимальное продление жизни пациента и облегчение симптомов.

Стадии злокачественных новообразований определяются после тщательного обследования и консультации врача-онколога.

Что такое первичный рак неизвестного происхождения?

Раковая опухоль возникает в случаях, когда клетки начинают бесконтрольно расти. Такую особенность могут приобрести клетки практически любого органа. Кроме того, по мере роста опухоли они с током крови или лимфы могут переноситься в другие области тела, оседать там и давать начало росту новых очагов. Такие очаги называют вторичным раком, или метастазами, а начальную опухоль, соответственно, первичным раком.

Метастазы в любых органах классифицируют в зависимости от того, из какого органа изначально происходит опухоль. Например, вторичный очаг рака легких в печени все равно будет называться раком легких, только получит приставку «вторичный». Иногда не получается определить, в каком именно органе сначала возникла опухоль. Однако при исследовании выявляются ее метастазы в других частях тела. Если их первичный очаг определить не удается, то врачи говорят про первичный рак неизвестного происхождения, или скрытый первичный рак.

Пример выявления

Скрытый первичный рак встречается нечасто. Более того, в ходе дальнейших обследований первичный очаг может обнаружиться. Если так происходит, то опухоль более не считается первичным раком неизвестного происхождения. Ей присваивают название в соответствии с органом происхождения и, опираясь на новые данные, модифицируют схему лечения онкологического заболевания.

На практике это происходит следующим образом:

У человека обнаруживают, например, увеличенный лимфатический узел на шее.
При его биопсии выясняется, что в лимфоузле находится злокачественная опухоль.
Однако при цитогистологическом исследовании оказывается, что клетки этой опухоли не похожи на клетки рака лимфатической системы.
Пациенту предварительно устанавливают диагноз первичного рака неизвестного происхождения.
Найденные опухолевые клетки похожи на клетки рака ротовой полости, мягких тканей горла или гортани.
Пациенту назначают ряд углубленных обследований.
В ходе этих обследований обнаруживают небольшой бессимптомный опухолевый очаг в гортани.
Диагноз пациента изменяют на рак гортани и назначают соответствующее этому типу онкопатологии лечение.

Однако в ряде случаев даже самое тщательное обследование не позволяет обнаружить первичный очаг. Более того, его не всегда получается найти даже при патологоанатомическом исследовании.

Типы раковых опухолей

Обычно опухоли классифицируют по их первичной локализации. Однако их также можно сгруппировать по типам клеток, по тому, как раковые клетки выглядят под микроскопом. Знание типа клетки может дать врачам ключ к пониманию того, из каких тканей или органов происходит данная опухоль.

Карциномы

Карцинома — это рак, который происходит из клеток, выстилающих внутреннюю или внешнюю поверхности различных органов нашего тела. Такие клетки называются эпителиальными. Наиболее распространенные типы карцином:

1) Плоскоклеточный рак

Самым ярким примером плоских клеток являются клетки, встречающиеся на поверхности кожи. Кроме того, они составляют часть слизистых оболочек многих полых органов. Плоскоклеточный рак может возникать в ротовой полости, в горле, пищеводе, легких, прямой кишке, на шейке матки, во влагалище и некоторых других органах.

2) Аденокарциномы

Эти злокачественные новообразования развиваются из железистых клеток, то есть из тех, которые способны производить какие-либо вещества. Железистые клетки входят в состав очень многих органов нашего тела, в том числе и тех, которые формально не считаются железами. Например, большинство видов раковых опухолей желудка, кишечника и толстой кишки представляют собой именно аденокарциномы и примерно 4 из 10 случаев рака легких также являются аденокарциномами.

Другие виды злокачественных опухолей

Из других типов клеток раковые новообразования возникают реже. К таким опухолям относятся:

лимфомы — развиваются из клеток иммунной системы, находящихся в лимфатических узлах и некоторых других органах;
меланомы — развиваются из клеток кожи, которые накапливают пигмент меланин и отвечают за окраску кожных покровов;
саркомы — развиваются из клеток соединительной ткани, которые обычно присутствуют в сухожилиях, связках, мышцах, жире, костях и хрящах;
опухоли из половых клеток, которые могут развиваться в семенниках (яичках) у мужчин и яичниках у женщин.

Итак, при первичном раке неизвестного происхождения не всегда получается установить орган, где изначально возникла опухоль. Однако, исследуя под микроскопом клетки вторичного очага, чаще всего удается отнести их к одной из пяти категорий:

аденокарцинома (примерно 60% от всех опухолей неизвестного происхождения);
плохо дифференцированная карцинома;
плоскоклеточный рак;
плохо дифференцированное злокачественное новообразование;
нейроэндокринная карцинома.

В дальнейшем эта информация поможет более точно идентифицировать опухоль и в конечном итоге обнаружить ее первичный очаг.

Зачем нужно искать первичный очаг?

Основная причина для поисков начальной опухоли — выбор правильной тактики лечения. Вторичные метастатические очаги состоят из тех же клеток, что и начальная опухоль, даже если развиваются в совершенно других органах. Значит, для их лечения будут эффективны те же препараты, что и для терапии первичного рака, а не те, которые используются при лечении онкопатологий органа, где развился метастаз.

Это имеет особенно важное значение при некоторых формах рака, которые хорошо поддаются лечению определенными химиотерапевтическими или гормональными препаратами. Например, такими особенностями характеризуются многие опухоли молочной железы. Их можно эффективно лечить гормональными средствами. А значит, такие же препараты подойдут и для терапии их метастазов в костях, головном мозге, печени.

К сожалению, предугадать развитие злокачественного заболевания пока практически невозможно. А потому наиболее эффективным способом борьбы с опухолями является выявление рака на 1 стадии развития. В этом случае успешному лечению поддаются более 90% всех злокачественных новообразований. Обнаружить опухоль на начальных этапах возникновения можно только при помощи периодических скринигов. Такие скрининговые программы действуют и в медицинском центре «Анадолу». На первичной консультации специалист-онколог оценит риск развития у вас онкологического заболевания и составит индивидуальный план прохождения профилактических обследований для ранней диагностики рака.

Читайте также: