Иммунодиагностика опухолей. Иммунотерапия опухолей. Методы иммунотерапии при опухолях. Адъюванты. Иммуномодуляторы. Особенности иммунотерапии опухолей.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Роль иммунотерапии в онкологии начала изучаться с конца XIX века, когда хирург Вильям Колей вводил пациентам с саркомами экстракт убитых бактерий. Происходила активизация иммунной системы, клетки которой активнее атаковали опухоль, что приводило к ее уменьшению.

Однако опухолевая клетка умеет уходить из-под контроля иммунной системы, маскируясь под обычные клетки организма. Она как бы надевает «шапку-невидимку» и становится недосягаемой для нашего иммунитета. Современная онкология научилась воздействовать на некоторые механизмы такой маскировки, помогая иммунной системе вновь распознавать и уничтожать чужеродные опухолевые клетки.

Какие лекарства используются?

На сегодняшний день разработано множество лекарственных средств для стимуляции иммунной системы. К ним относятся препараты интерлейкина-2 и интерферона-альфа, которые ранее активно применялись при лечении рака почки и меланомы кожи. Впоследствии они были вытеснены более эффективными и безопасными препаратами — ингибиторами контрольных точек, к которым относятся:

антитела к PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб). С помощью рецептора PD-L1 опухолевая клетка тормозит работу иммунных клеток и остается в живых, маскируясь под обычную клетку или даже под клетку иммунной системы. Блокируя этот рецептор с помощью вышеупомянутых лекарственных препаратов (антител), мы помогаем иммунной системе увидеть опухолевую клетку и уничтожить ее.
антитела к CTLA-4 (ипилимумаб). Молекула CTLA-4 тормозит активацию иммунной системы. При блокировке этой молекулы иммунные клетки «освобождаются». Ипилимумаб был первым анти-CTLA-4 препаратом, одобренным для лечения метастатической меланомы кожи. На сегодняшний день он уступает в эффективности и безопасности вышеупомянутым препаратам из групп анти-PD-1 anti-PD-L1.

На сегодняшний день иммунотерапия широко используется при лечении меланомы, рака почки, рака толстой кишки, рака легкого и рака печени. Исследуется новые мишени и локализации для применения иммунотерапии.

Кому показана иммунотерапия при меланоме?

Иммунотерапия при метастатическом раке

Основным показанием к назначению иммунных препаратов является наличие отдаленных метастазов, то есть IV стадия заболевания. Зачастую на IV стадии опухолевые клетки (метастазы) распространяются во многие органы и ткани, что делает невозможным их хирургическое удаление. В таком случае основным методом лечения является системная лекарственная терапия. Ее целью является не избавление от заболевания, а максимальное продление жизни на комфортном уровне, снижение симптомов.

Выбор конкретного вида лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) зависит от характеристики опухоли, самочувствия и пожеланий пациента, его сопутствующей патологии.

При отсутствии в опухоли мутации BRAF, в зависимости от факторов риска, пациенту может быть назначена либо комбинированная иммунотерапия (ниволумаб + ипилимумаб), либо один препарат — ниволумаб или пембролизумаб. Лечение проводится минимум в течение двух лет, либо до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. При хорошем ответе на лечение может быть рассмотрен вариант шестимесячного курса.
При наличии в опухоли мутации BRAF пациенту может быть предложена либо иммунотерапия (двумя или одним препаратом), либо тагретная анти-BRAF терапия. Последняя назначается, если пациент не подходит для иммунотерапии (аутоиммунные заболевания, лечение глюкокортикостероидами).

Поводом для смены лекарственной терапии является прогрессирование заболевания (рецидив), когда опухоль становится нечувствительной к назначаемым препаратам. Причиной для прекращения лечения является непереносимая токсичность от препаратов, когда потенциальная польза от них превосходит риск развития серьезной токсичности.

Адъювантная иммунотерапия

Иммунотерапия также может применяться на неметастатической стадии после операции (в адъювантном режиме). Тактика лечения в этом случае зависит от возможности удаления всех опухолевых очагов хирургическим или лучевым способом.

После операции назначается четыре цикла комбинированной иммунотерапии: ниволумаб + ипилимумаб, после чего прием ниволумаба продложается до суммарного срока приема в один год.

Иммунотерапия может быть полезна на стадиях IIIB, IIIC, IIID после хирургического лечения при наличии факторов высокого риска рецидива. Существуют данные об эффективном использовании препаратов и на IIB, IIC стадиях, когда нет опухолевого поражения лимфоузлов. Адъювантная иммунотерапия в этом случае направлена на снижение риска рецидива путем воздействия на потенциально оставшиеся после операции опухолевые клетки.

Наиболее весомую доказательную базу для послеоперационной иммунотерапии имеют препараты ниволумаб и пембролизумаб. Лечение проводится одним из них в течение одного года или до прогрессирования и непереносимой токсичности.

Ранее использовавшиеся препараты ипилимумаб и интерферон-альфа в настоящее время не рекомендуются в связи с более высокой токсичностью и меньшей эффективностью.

При наличии мутации в генах BRAF после хирургического иссечения назначается либо иммунотерапия в течение одного года, либо препараты, действующие на BRAF мутацию (дабрафениб+траметиниб). Выбор между двумя подходами зависит от профиля токсичности препаратов и самочувствия пациента, его сопутствующих заболеваний.

Если пациент не имеет противопоказаний к иммунотерапии, выбирается именно эта опция лечения.

Что влияет на выбор лечения?

Выбор терапии основан на сочетании нескольких факторов:

Со стороны опухоли: стадия (метастатическая или нет), возможность хирургического лечения первичной опухоли и метастатических очагов, наличие мутаций BRAF.
Со стороны пациента: общее состояние, предшествующее лечение, наличие аутоиммунных заболеваний и других противопоказаний к иммунотерапии, пожелания пациента.
Внешние факторы: доступность и наличие препаратов.

В каждом конкретном случае лечащий врач обсуждает с пациентом все возможные в его случае опции лечения, приходя к совместному выбору лучшей тактики.

Иммунотерапия рака молочной железы

Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

До относительно недавнего времени рак молочной железы считался «иммунологически безмолвным». В настоящее время проведено немало исследований, которые показали, что некоторые виды иммунотерапии могут повысить эффективность лечения рака молочной железы, они имеют некоторые преимущества по сравнению с классической химиотерапией.

На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:

Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.

Виды иммунотерапии при раке груди

Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

Активная иммунотерапия задействует собственные ресурсы иммунной системы. Ученые пытаются найти антигены раковых клеток, которые могли бы стать мишенью для иммунной атаки, затем разрабатывают методы, которые помогли бы «натравить» иммунитет на эти вещества. К этой группе можно отнести противораковые вакцины, T-клеточную терапию.
Пассивная иммунотерапия предусматривает введение в организм факторов иммунной защиты, которые помогают уничтожать раковые клетки. К пассивным методам иммунотерапии можно отнести лечение цитокинами, ингибиторами контрольных точек.

Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

противораковые вакцины;
иммуномодуляторы;
ингибиторы контрольных точек;
онколитические вирусы;
T-клеточная терапия;
адъювантная иммунотерапия;
моноклональные антитела;
цитокины.

Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.

Виды препаратов

Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.

В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.

В каких случаях применяется иммунотерапия при раке молочной железы?

Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.

Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:

Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.

Побочные эффекты

Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.

У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения. Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином. Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.

Пертузумаб может вызывать диарею.

Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.

Иммунопрепараты, которые проходят клинические испытания для лечения рака молочной железы

Моноклональные антитела. В настоящее время проводятся клинические испытания еще одного препарата, нацеленного на белок HER2 — маркетуксимаба, а также препаратов, которые смогут атаковать и блокировать другие «мишени»:

Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.

Противораковые вакцины действуют по аналогии с вакцинами против инфекций. Они «обучают» иммунную систему атаковать те или иные антигены раковых клеток. В настоящее время проходят клинические испытания нескольких разных вакцин.

Ингибиторы контрольных точек. Иммунная система использует сложные молекулярные механизмы, чтобы сдерживать себя от атаки на здоровые клетки. Этими механизмами могут воспользоваться для «маскировки» раковые клетки. Существуют препараты, которые блокируют контрольные точки — вещества, сдерживающие иммунитет.

T-клеточная терапия. Суть метода состоит в том, что у пациента берут T-лимфоциты и в лабораторных условиях «обучают» их распознавать раковые клетки, обрабатывая некоторыми веществами или при помощи генной инженерии. Затем иммунные клетки возвращают в организм пациента, и они начинают атаковать опухоль. Сейчас проходят испытания разных методов T-клеточной терапии.

Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.

Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.

Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.

Стоимость иммунотерапии в «Евроонко»

Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

В «Евроонко» доступны наиболее современные химиопрепараты, иммунопрепараты, таргетные препараты для лечения рака груди и других онкологических заболеваний, одобренные на территории России. Мы знаем, как помочь, если рак прогрессирует, если не помогает химиотерапия, которую вам назначили в другой клинике. Мы можем помочь пациентам, которые желают принять участие в клинических испытаниях новых препаратов. Свяжитесь с нами.

Иммунотерапия при меланоме

Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.

Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.

В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.

Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки. Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»):

Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.
В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.
Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

метастазирующая меланома на поздних стадиях;
неоперабельная меланома;
отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда?

В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).

Безопасна ли Кейтруда?

Опдиво

Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.

В 2014 году этот препарат получил статусы: «принципиально новое лекарственное средство», «орфанный препарат», «ускоренное рассмотрение». Ниволумаб, так же, как и Кейтруда, был одобрен по ускоренной процедуре.

Как работает Опдиво?

По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.

В каких случаях планируется применять Ниволумаб?

Показания к применению препарата:

прогрессирующая неоперабельная меланома;
отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.

Насколько эффективен Ниволумаб?

Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года.
Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как действует Ервой?

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит.

При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул.
Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году.
Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF.
BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста.
В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

избыточное деление клеток;
ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Показания к применению

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли.
Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF.
Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Когда применяется Дабрафениб?

метастазирующая меланома на поздних стадиях;
неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы. Выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, оказалась существенно выше.
В 2014 году ученые опубликовали обновленные результаты исследования. В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

«Евроонко» сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Иммунотерапия интерфероном при меланоме

Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:

При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10-20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.

Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.

Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым «эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Подробнее о дерматологических исследованиях в «Евроонко»
Консультация онколога-дерматолога	от 5 100 руб
Исследование кожи на немецком аппарате FotoFinder	17 500 руб
Диагностика меланомы — обследование в клинике «Евроонко»	от 5 100 руб

Отзывы об иммунотерапии при меланоме в «Евроонко»

Мне удаляли родинку в салоне. Это не первая родинка которую я удаляла, так что волноваться было вроде не о чем. А оказалось, что это меланома. Точнее не известно, была ли меланомой сама родинка, но эта процедура (криодеструкция) её как бы разбудила. В клинике, конечно, мне рассказали, какое «умное» решение я тогда приняла, но ничего не поделаешь. Хуже всего то, что самой отделённой родинки не осталось — она же была разрушена. Это на заметку хозяйкам, которые доверяют такие процедуры косметологам. Никогда так не делайте.

«Помочь иммунитету увидеть опухоль»: как работает иммунотерапия онкозаболеваний

В 2018 году иммунологи Джеймс Аллисон и Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию за разработку нового метода лечения онкологических заболеваний — иммунотерапии. Она не уничтожает злокачественные клетки, как, например, химиотерапия, — вместо этого помогает нашей иммунной системе «найти» опухоль и бороться с ней дальше.

Как работают иммуноонкологические препараты и в каких ситуациях они могут назначаться? Как проводится иммунотерапия и какие побочные эффекты возникают чаще всего? Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения и что наука говорит об иммуномодуляторах?

На эти вопросы подробно отвечает онколог-химиотерапевт Владислав Евсеев — выпускник Высшей школы онкологии, эксперт онлайн-справочной «Просто спросить» для онкологических пациентов и их близких.

Рак — это всегда из-за плохого иммунитета?

Рак — заболевание, у которого сложно определить какую-то одну конкретную причину. Риски развития онкологических заболеваний зависят от огромного количества факторов — образа жизни, наследственности и различных хронических заболеваний. Иммунитет также играет роль в развитии рака и борьбе с ним.

В ряде ситуаций у человека может быть значительное снижение иммунитета — например при ВИЧ-инфекции или после трансплантации органов. При таких состояниях повышается риск развития некоторых злокачественных опухолей — в том числе плоскоклеточного рака кожи, опухолей шейки матки. В связи с этим врач может порекомендовать специальные программы наблюдения для выявления опухоли на ранних стадиях.

Но обычно люди оценивают иммунитет по тому, как часто они болеют простудой (острыми респираторными вирусными инфекциями). К сожалению, провести взаимосвязь между такими показателями работы иммунной системы и риском развития онкологических заболеваний нельзя.

Также никакие «иммунограммы» — то есть анализы, которые обещают отразить состояние иммунной системы — не помогают спрогнозировать развитие опухолей. Одним из немногих исключений может быть оценка уровня CD4 лимфоцитов и соотношения CD4 и CD8 лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эти данные могут помочь более точно определить риск развития онкозаболевания у конкретного человека, но все равно не предскажут, будет ли вообще рак и, если да, то когда.

Что такое иммунотерапия онкологических заболеваний и как она действует?

Опухолевые клетки возникают из обычных клеток нашего организма. В норме жизнь клетки «распланирована» молекулами ДНК, но ежедневно в ДНК большого количества клеток возникают мутации. Под воздействием факторов внешней среды, например курения или ультрафиолетового излучения, риск возникновения и количество мутаций увеличиваются. Наследственность тоже может играть в этом роль.

Некоторые мутации не совместимы с жизнью клетки, и при их появлении она погибает. Другая часть мутированных клеток выявляется и уничтожается иммунной системой. К сожалению, постепенно в некоторых клетках может накопиться достаточное количество мутаций, чтобы они потеряли свою инструкцию для жизни и начали вести себя бесконтрольно, то есть, по сути, стали опухолевыми.

Чтобы выжить, злокачественные клетки находят способ скрыться и пропасть из вида иммунной системы. Такие механизмы позволяют опухоли длительное время развиваться, не будучи замеченной организмом.

Один из важнейших таких механизмов — влияние на так называемые «контрольные точки», которые представляют собой рецепторы на поверхности иммунных клеток. Опухолевые клетки воздействуют на эти рецепторы и «успокаивают» иммунную систему. В норме эта система нужна в организме человека для того, чтобы не допустить ситуации, когда наши иммунные клетки атакуют наши же органы, и это приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, при котором повреждаются суставы.

Иммунотерапия онкологических заболеваний оказалась настолько прорывным и важным методом лечения, что в 2018 году американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои исследования в этой области.

Именно эти ученые и нашли «контрольные точки», которые позволили опухоли подавлять клетки иммунной системы. На основании этих фундаментальных работ появился целый класс препаратов ингибиторов контрольных точек, который помог иммунной системе увидеть злокачественные клетки и заново научить организм бороться с опухолью.

Чтобы понять, насколько сильно иммунотерапия повлияла на лечение онкологических заболеваний, можно привести в пример меланому — самый агрессивный вид рака кожи. Еще около 10-15 лет назад единственной возможностью терапии при этой опухоли с метастазами была химиотерапия, которая не помогала, и, к сожалению, большинство пациентов погибали в первый год после постановки диагноза.

Иммунотерапия в корне поменяла ситуацию: исследования показали, что даже на 4 стадии меланомы при использовании двойной иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб) более 50% пациентов прожили 6 и более лет. То есть сейчас этот метод лечения дает даже таким сложным пациентам шанс на полное излечение.

Вообще идея иммунотерапии совсем не новая. На протяжении последних 100 лет исследователи пытались разными способами помочь организму самому бороться против онкологических заболеваний. Некоторые из этих методов даже вошли в клиническую практику.

Есть очень интересный пример в лечении рака мочевого пузыря: при этом заболевании введение вакцины БЦЖ (против туберкулеза) в мочевой пузырь позволяет снизить вероятность рецидива опухоли — именно за счет активизации иммунной системы. Также при меланоме и раке почки применяются препараты интерферона, которые притягивают в опухоль лимфоциты и другие клетки иммунной системы и повышают их активность.

Однако, когда сейчас говорят об иммунотерапии, в первую очередь имеют в виду именно ингибиторы контрольных точек, за которые была вручена Нобелевская премия.

В каких ситуациях назначают иммунотерапию и кому она не подходит?

Сейчас показания для иммунотерапии постоянно расширяются. Это значит, что врач может назначить такой вариант лечения в большем количестве ситуаций.

Иммуноонкологические препараты очень активно применяются при раке легкого, меланоме, опухоли почки, но и при других заболеваниях могут возникнуть ситуации, когда эти препараты будут полезны. Например, если при раке желудка выявлены метастазы в другие органы, а в клетках опухоли или ее окружения обнаружены молекулы, отвечающие за блокирование иммунной системы, то к химиотерапии может быть добавлено и иммунотерапевтическое лечение.

При этом надо понимать, что иммунотерапия подходит не всем пациентам. В ряде ситуаций, помимо типа опухоли, бывают очень важны и некоторые ее внутренние особенности, которые врач может выяснить, проведя специальные анализы. Например, при любых онкологических заболеваниях определение таких параметров, как микросателлитная нестабильность (MSI) или опухолевая мутационная нагрузка (TMB), может подсказать — будет иммунотерапия эффективна или нет.

В некоторых ситуациях иммунотерапию не назначают из-за высокого риска побочных явлений. Так, этот вид лечения может быть очень опасен для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, при которых иммунитет атакует свои же клетки. Известный пример такой болезни — системная красная волчанка.

Иммуноонкологические препараты назначаются на разных стадиях онкологического заболевания. Изначально они использовались только в ситуации, когда опухоль уже дала метастазы в другие органы, но сейчас могут применяться после операции для снижения риска рецидива. Такой подход уже широко зарекомендовал себя при лечении меланомы.

Более того, сейчас все больше изучается вопрос назначения иммунотерапии и до операции — для того, чтобы уменьшить размеры опухоли и облегчить работу хирурга. А недавно были представлены результаты исследования, в котором у небольшой группы пациентов с раком прямой кишки применение иммунотерапии позволило и вовсе избежать операции и сохранить такой важный орган.

Какие иммуноонкологические препараты сегодня существуют?

Сейчас под иммунотерапией понимают в первую очередь ингибиторы контрольных точек, то есть препараты, которые блокируют элементы опухолевых клеток, позволяющие им скрываться от иммунной системы.

Все эти препараты уже можно разделить на несколько групп, в зависимости от того, на какую именно «контрольную точку» они действуют:

ипилимумаб

Это далеко не все представители иммунотерапевтических препаратов, с каждым годом их становится все больше и больше.

В 2020 году появился и российский оригинальный иммуноонкологический препарат пролголимаб (тороговое название — «Фортека»). Он относится к группе PD-1 ингибиторов и сейчас чаще всего назначается при меланоме, но со временем показания к его применению наверняка расширятся.

Как проводится иммунотерапия?

Иммунотерапия проводится посредством внутривенного введения препаратов, то есть по сути это обычные капельницы.

Как и при других вариантах лекарственного лечения, таких как химиотерапия или таргетная терапия, здесь есть определенная цикличность. То есть иммуноонкологические препараты вводятся с определенными интервалами времени. В зависимости от препарата и используемой дозы эти интервалы могут сильно отличаться — от одного раза в 2 недели, до 1 раза в 6 недель.

Важно сказать, что иммунотерапия может применяться и как отдельный вариант лечения, и в комбинации с другими препаратами.

В последнее время растет интерес к сочетанию иммуноонкологических препаратов с таргетными (то есть нацеленными против какой-то конкретной мишени в опухоли). Такие комбинации позволяют воздействовать на опухоль с разных сторон и получить эффект, превосходящий отдельное применение каждого из препаратов.

Какие побочные эффекты могут возникать?

Многие пациенты отмечают, что иммунотерапия переносится значительно лучше, чем классическая «химия», и вообще не видят никаких изменений в самочувствии. Действительно — у большинства нет таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, слабость, падение показателей крови. Тем не менее нельзя сказать, что иммунотерапия совершенно безопасна и на ее фоне не могут возникнуть какие-то осложнения. Нет, любые медицинские вмешательства — это всегда баланс между возможными позитивными эффектами и риском осложнений.

Побочные эффекты иммунотерапии очень особенные, это связано с механизмом действия этих препаратов. В отличие от химиотерапии, они не повреждают все быстро делящиеся клетки в организме, вместо этого помогают нашей иммунной системе «найти» опухоль.

К сожалению, иногда под воздействием иммуноонкологических препаратов наша иммунная система дает сбой и начинает атаковать здоровые ткани. Например, если после проведения иммунотерапии организм начнет воспринимать клетки кишечника как чужеродные, то может возникнуть колит — воспаление толстой кишки, которое проявляется диареей, появлением крови в кале, болью в животе.

Чаще всего при иммунотерапии страдают кожа, щитовидная железа и кишечник. При этом фактически любой орган может стать мишенью иммунной системы. Например, если при проведении такого лечения иммунитет начинает воспринимать мышечные клетки сердца как чужеродные, то возникает миокардит, то есть воспаление сердечной мышцы. Это очень опасное состояние, которое без лечения может привести к гибели человека.

Иммунотерапия — это дорого? Можно ли получить такое лечение бесплатно?

В целом иммунотерапия — дорогой вариант лечения. Например, цена за один флакон препарата «Китруда» (международное название — «Пембролизумаб») составляет около 180000 рублей, при этом для проведения каждого цикла лечения необходимо 2 флакона, а циклы повторяются каждые 3 недели.

Но очень важно сказать, что сейчас многие иммуноонкологические препараты в России можно получать бесплатно, по полису ОМС. Год от года они становятся все доступнее в связи с увеличением количества показаний для такой терапии, а также со снижением цены. Отчасти помогает и возможность введения меньших доз некоторых препаратов, при этом эффективность лечения не уменьшается.

С каждым годом появляется все больше аналогичных препаратов от разных фармакологических компаний (речь идет не о дженериках — лекарствах, которые содержат такое же действующее вещество, как и оригинальный препарат, но выпускаются другой фирмой, а именно о новых препаратах). Многие из них могут назначаться в одинаковых клинических ситуациях. Это дополнительно повышает доступность иммунотерапевтического лечения — даже если в клинике нет одного препарата, можно назначить аналог, который зачастую никак не уступает в эффективности.

Иммуномодуляторы тоже могут быть иммунотерапией?

Очень похоже на «иммунотерапию» звучит слово «иммуномодуляторы». К этой группе препаратов относятся различные растительные средства, интерфероны, биологически активные пептиды и многие другие схожие лекарства. В теории они должны улучшать состояние иммунной системы и помогать организму бороться с опухолями. К сожалению, пока это остается только теорией.

Качественных исследований, которые бы подтвердили, что применение таких препаратов приводит к улучшению каких-либо результатов лечения (например, снижает вероятность рецидива заболевания), нет.

Хотя тут легко может возникнуть небольшая путаница. В некоторых случаях действующее вещество в иммуномодуляторах называется так же, как и в настоящих противоопухолевых препаратах. Например, интерферон: он может быть иммуномодулятором, но при этом также существует как противоопухолевый препарат для лечения меланомы и опухолей почек.

Отличие заключается в том, что разные препараты интерферона используются в совершенно разных концентрациях, имеют разный путь введения, разные побочные эффекты, и в конце концов их влияние на организм и опухоль тоже очень разное.

Кроме того, иммунотерапевтические препараты вводятся под контролем врача в онкологических клиниках, а не продаются в аптеках как иммуномодуляторы.

Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения?

Во время лечения онкологических заболеваний может повышаться риск инфекционных заболеваний. Например, при проведении химиотерапии нередко снижаются показатели крови, ответственные за борьбу с инфекциями (лейкоциты и нейтрофилы).

Это одно из типичных побочных явлений любой химиотерапии. Чтобы предотвратить присоединение инфекции в такой ситуации, могут быть назначены специальные лекарства, которые поддерживают уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Но делать это необходимо не всегда, а только по рекомендации лечащего врача — в зависимости от того, есть ли высокий риск критического падения показателей крови и возникала ли инфекция на фоне низких нейтрофилов в предыдущих циклах лечения.

В интернете можно найти много способов укрепления иммунитета, например применение отвара из чистотела или смеси из чеснока с лимоном. Все подобные способы не имеют под собой хорошей научной основы, поэтому наиболее вероятно, что они никак не влияют на процесс лечения онкологических заболеваний. Поэтому не надо стараться найти любые возможности «улучшить» работу иммунной системы.

Наш иммунитет — сложная и очень тонко налаженная система, попытки вмешаться в нее зачастую не имеют предсказуемого результата, особенно во время лечения онкологических заболеваний.

Кроме того, некоторые способы повышения иммунитета предполагают употребление в том или ином виде различных растительных препаратов или настоек. Такие средства могут влиять на эффективность других лекарств, а также вызывать побочные эффекты, схожие с побочными эффектами противоопухолевых препаратов. Поэтому если возникает желание прибегнуть к такой дополнительной «естественной» терапии, то крайне важно обсудить это с врачом, чтобы он мог проверить совместимость с проводимым лечением, а также понимал дополнительные причины возможных нежелательных явлений.

Как работает иммунотерапия?

Любая клетка организма способна дать начало злокачественной опухоли. Такое случается при поломке генетического аппарата (ДНК), в том числе, в клетках лёгкого. Всё, что не похоже на нормальные клетки собственного организма, уничтожается нашей иммунной системой. В том числе, клетки опухолей.

Некоторые опухолевые клетки скрывают свою атипичность (непохожесть на нормальные) с помощью молекул на поверхности, сообщающих иммунной системе ложный сигнал «свои». Существует несколько вариантов таких опознаваемых молекул, контрольных точек, способных останавливать лимфоциты и мешать иммунной системе ликвидировать опухоль.

В середине десятых годов XXI века международная группа ученых обнаружила молекулы для опознавания нормальных клеток. Это чек-поинты, контрольные точки иммунной системы. Их наличие сообщает иммунной системе: «клетка „своя“, хорошая». Когда такие молекулы есть у опухолевых клеток, лимфоциты не распознают их как чужеродные и не уничтожают.

Вслед за этим открытием были созданы антитела, блокирующие контрольные точки. В контексте рака легкого для выбора лечения имеют значение контрольные точки PD-L1 и PD-1, а также CTLA4. Именно на них нацелена иммунотерапия.

Если «выключить» контрольные точки антителами, ничто не мешает иммунной системе распознать опухолевую клетку как чужеродную и попытаться её уничтожить.

Рак легкого — область онкологии, где иммунотерапия ингибиторами («выключателями или блокаторами») иммунных контрольных точек — PD-1 и PD-L1 — прочно вошла в арсенал лекарственного противоопухолевого лечения.

Кому показана иммунотерапия?

В каких случаях пациенту с раком легкого могут предложить иммунотерапию ингибиторами контрольных точек:

1) Мелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами, опухолевыми очагами за пределами пораженного лёгкого — иммунотерапия применяется вместе (в рамках одной схемы лечения) с платино-содержащей химиотерапией в объёме 4 циклов лекарственной терапии, раз в 3 недели.

2) Немелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами — перед назначением иммунотерапии исследуют полученные при биопсии клетки опухоли для оценки:

Наличия и количества в опухоли иммунных контрольных точек (иммуногистохимия). Это позволяет прогнозировать эффективность иммунотерапии: ожидать хороших результатов лечения немелкоклеточного рака легкого ингибиторами контрольных точек можно, когда в опухоли есть мишени для них.

Наличия некоторых мутаций в клетках аденокарциномы — присутствие таких мутаций как EGFR, ALK, ROS-1, MET и некоторых других позволяет начать лечение с таргетной терапии. При отсутствии этих мутаций решается вопрос об иммунотерапии.

Назначение иммунотерапии в качестве единственного лечения при немелкоклеточном раке лёгкого возможно, если:

Нет признаков агрессивного течения рака легкого — нарушения функции внутренних органов при их метастатическом поражении/быстром росте опухолевых очагов.

Содержание в опухоли иммунной контрольной точки PD-L1 высокое, 50% и выше.

При сочетании этих условий иммунотерапия позволяет добиться большей выживаемости, чем платиносодержащая химиотерапия, и возможно назначение пембролизумаба или атезолизумаба в качестве единственного препарата.

При наличии признаков агрессивного течения рака лёгкого и/или умеренном содержании в опухоли PD-L1 (1-49%) лучше сочетать иммунотерапию с платино-содержащей химиотерапией. При уровне PD-L1 в опухоли ниже 50% сочетание химио- и иммунопрепаратов возможно в первой линии терапии как аденокарциномы, так и плоскоклеточного рака легкого.

3) немелкоклеточный рак легкого III стадии после химиолучевой терапии — иммунотерапия в поддерживающем режиме рекомендуется в связи с наличием данных о ее положительном влиянии на выживаемость пациентов в этой ситуации.

При III стадии немелкоклеточного рака легкого вариантов лечения несколько. Иммунотерапия может быть предложена, когда методом лечения выбрана не операция, а химиолучевая терапия.

4) немелкоклеточный рак легкого с отдаленными метастазами после прогрессирования на фоне применения химио- или таргетных препаратов — иммунотерапия может быть одним из вариантов второй или последующих линий терапии.

Как понять, какая терапия лучше?

Решение о выборе терапии основывается на результатах исследований эффективности и безопасности препаратов в конкретных клинических ситуациях — при разных вариантах рака легкого, стадий заболевания, предшествующего лечения.

Читайте также: