Лечение нейтропении. Терапия хронической врожденной нейтропении у детей

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Нейтропения - это патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня нейтрофилов ниже 1500 в 1 мкл периферической крови. Причинами могут выступать различные бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные расстройства, прием лекарств. Уровень нейтрофилов исследуется при общем анализе крови. Для коррекции данной патологии проводится терапия основного заболевания. При тяжелых нейтропениях применяются лекарственные препараты, стимулирующие костномозговое образование лейкоцитов.

Классификация

По происхождению различают следующие нейтропении:

Наследственные - генетически обусловленные патологии, характеризующиеся дефектом образования гранулоцитов в клетках костного мозга.
Приобретенные - развиваются вторично на фоне различных заболеваний (инфекционных, аутоиммунных и пр.).

Выделяют следующие основные патогенетические механизмы развития нейтропений:

Усиленное разрушение нейтрофилов. Деструкция нейтрофильных гранулоцитов может быть обусловлена действием аутоантител, бактериальных токсинов, гаптенов и т.д.
Нарушение гемопоэза. Возникновение нейтропении обусловлено поражением кроветворных клеток радиацией, миелотоксичными препаратами или неэффективным лейкопоэзом из-за нарушения митоза, созревания нейтрофилов.
Перераспределение (псевдонейтропения). Изменение соотношения между пристеночным (маргинальным) и циркулирующим пулом, т.е. когда происходит смещение преимущественного числа гранулоцитов к стенке кровеносных сосудов. Наблюдается при шоковых состояниях, спленомегалии.

Отдельной разновидностью нейтропении считается агранулоцитоз - снижение количества нейтрофильных гранулоцитов менее 500/ мкл при одновременном снижении общего числа лейкоцитов ниже 1000/мкл. Наиболее часто агранулоцитоз встречается при онкогематологических заболеваниях, а также вследствие длительного приема миелотоксичных лекарственных средств.

Причины нейтропении

Инфекции

Особенно часто встречаются при генерализованных бактериальных инфекциях (сепсис, менингококцемия, сыпной тиф) или тяжелом течении вирусных инфекций (грипп, инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит). Механизм снижения уровня нейтрофилов может быть различным - разрушительное действие бактериальных токсинов на гранулоциты, подавление их образования в костном мозге, их интенсивная потеря с экссудацией и пр.

Для бактериальных инфекций, особенно кокковой этиологии, типична «вторичная нейтропения истощения» после длительной нейтрофилии. Скорость и степень падения числа нейтрофилов соответствует тяжести инфекционного процесса. Уровень нейтрофилов постепенно возвращается к норме после элиминации возбудителя. Нейтропения в некоторых случаях является маркером неблагоприятного исхода.

Прием лекарственных средств

Одной из самых распространенных причин нейтропении выступает прием медикаментов. Существует 2 основных механизма развития данной патологии - токсический и иммунный (гаптеновый). При нейтропении токсического происхождения ЛС оказывает угнетающее действие на стволовые клетки костного мозга. При иммунном механизме ЛС связывается с гранулоцитами периферической крови, в результате чего образуется аутоантиген, к которому начинают вырабатываться аутоантитела.

Принципиальное отличие заключается в том, что в случае токсического варианта нейтропения имеет дозозависимый характер, т.е. необходим длительный прием ЛС в больших дозах, а при гаптеновом механизме нейтропения возникает как идиосинкразическая реакция (может развиться даже при первом приеме лекарства).

Лекарственные препараты, способные вызвать гаптеновую нейтропению:

Нестероидные противовоспалительные средства: анальгин, пиразолон, амидопирин.
Антиаритмические средства: хинидин.
Сахароснижающие препараты: производные сульфонилмочевины (хлорпропамид).
Антибиотики группы пенициллинов, цефалоспоринов.
Противотуберкулезные средства: изониазид.
Тиреостатические средства: пропилтиоурацил, мерказолил.
Синтетические противомалярийные препараты: гидроксихлорохин.

ЛС, вызывающие токсическую нейтропению:

Противоопухолевые средства (цитостатики): алкилирующие агенты (хлорамбуцил), антиметаболиты (метотрексат).
Противовирусные препараты: синтетические аналоги нуклеозидов (ганцикловир), ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин).
Сульфаниламиды: сульфапиразон.
Антибиотики: левомицетин.
Психотропные средства: нейролептики (фенотиазин).

Аутоиммунные заболевания

Нейтропения при аутоиммунных заболеваниях чаще всего обусловлена выработкой аутоантител, разрушающих белые клетки крови. Также есть более редкий механизм развития нейтропении при этих заболеваниях. В норме на поверхности иммунных клеток расположены специальные белки (CD55, CD59), которые защищают их от цитолиза. При возникновении аутоиммунной патологии происходит снижение количества данных белков, что приводит к усиленной деструкции лейкоцитов, главным образом нейтрофилов и лимфоцитов.

Поэтому очень часто при аутоиммунных патологиях уменьшение числа нейтрофилов протекает совместно с лимфопенией. Нейтропения развивается медленно, в течение нескольких месяцев, ее уровень коррелирует с активностью заболевания, и может сохраняться некоторое время после лечения и наступления ремиссии.

Заболевания суставов. Ревматоидный артрит, синдром Фелти.
Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы). СКВ, сухой кератоконъюнктивит Шегрена.
Системные васкулиты.Узелковый полиартериит, гигантоклеточный артериит (болезнь Хортона), неспецифический аортоартериит Такаясу.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона.

Наследственные формы нейтропений

В эту группу заболеваний входят нейтропении, обусловленные мутациями генов, которые кодируют образование белков, регулирующих процессы костномозгового созревания или дифференцировки гранулоцитов, например, нейтрофильной эластазы или колониестимулирующего фактора роста.

Данные заболевания встречаются достаточно редко. Часть из них имеет доброкачественное течение (циклическая нейтропения, первичная иммунная нейтропения, синдром Генслена). Помимо незначительного снижения числа нейтрофилов других клинико-лабораторных отклонений не наблюдается.

Другие патологии, такие как болезнь Костмана, первичные иммунодефициты, синдром Чедиака-Хегаси, имеют очень тяжелое течение, зачастую уже в раннем детском возрасте приводящее к летальным исходам от присоединения вторичных инфекций. Уровень нейтрофилов крайне низкий, нередко вплоть до агранулоцитоза.

Лучевая болезнь

Ионизирующее излучение оказывает выраженное угнетающее влияние на органы, имеющие большую частоту клеточного обновления. К таким органам главным образом относится костный мозг. Действуя на ключевые фазы митоза, радиационное излучение подавляет созревание форменных элементов крови из стволовых клеток. Это приводит к панцитопении, т.е. падению числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.

Уровень нейтрофилов начинает снижаться одним из первых, причем скорость и интенсивность развития нейтропении определяется дозой облучения - при острой лучевой болезни это происходит за несколько дней, при хронической - за несколько месяцев.

Нейтропения, как и панцитопения, сохраняется до тех пор, пока не будет проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Болезни крови

Заболевания крови также часто сопровождаются нейтропенией. Патогенез ее возникновения может быть разным - замещение гемопоэтической ткани фиброзом, жировой инфильтрацией или атипичными злокачественными клетками, образование антител к клеткам крови и пр.

Онкогематологические заболевания (лейкозы). В около 20% случаев острых лейкозов на ранних этапах болезни наблюдается нейтропения (алейкемическая форма).
Гемолитические анемии. У части больных с аутоиммунными гемолитическими анемиями, анемией Минковского-Шоффара, гемоглобинопатиях, в межприступный период в крови отмечается нейтропения, которая в стадии криза сменяется нейтрофилией.
Дизэритропоэтические анемии. При наследственных и приобретенных апластических анемиях нейтропения наблюдается на фоне панцитопении. Отличительной особенностью апластических анемий является сочетание нейтропении с относительным лимфоцитозом.

Диагностика

При обнаружении в анализах крови нейтропении необходимо обратиться к врачу-терапевту для выяснения причины. На приеме врач уточняет, какие лекарственные препараты принимает пациент, состоит ли на учете по поводу хронического заболевания. Важную информацию может дать анамнез жизни больного, например, если человек с раннего детства страдает частыми рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы, врач может заподозрить наследственную форму нейтропении. Назначаются дополнительные исследования, включающие:

Общий анализ крови. При ряде заболеваний помимо нейтропении наблюдается снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов. Инфекции и аутоиммунные расстройства сопровождаются увеличением СОЭ. При злокачественных болезнях крови отмечается присутствие незрелых форм гранулоцитов - метамиелоцитов, миелоцитов, бластных клеток.
Общий анализ мочи. Многие аутоиммунные ревматологические патологии приводят к повреждению клубочкового аппарата почек (нефропатии), что проявляется протеинурией, лейкоцитурией, гематурией.
Иммунологические исследования. У людей с гемолитическими анемиями и гаптеновой нейтропенией, вызванной приемом ЛС, проба Кумбса дает положительный результат. При вирусных гепатитах обнаруживаются сывороточные маркеры - HBsAg, анти-HCV.
Иммунофенотипирование. Исследование периферической крови методом проточной цитометрии позволяет точно определить тип лейкоза - миелобластный, монобластный, мегакариобластный.
Генетические исследования. С помощью выявления мутаций в генах LYST HAX1, GFI1 можно точно диагностировать наследственные (первичные) формы нейтропений.
Гистологические исследования. В случае подозрения на острый лейкоз проводится морфологическое исследование костного мозга, полученного путем стернальной пункции или трепанобиопсии. Отмечается уменьшение ростков нормального кроветворения, большое число атипичных бластных клеток.

Коррекция

В зависимости от степени нейтропении, сопутствующих заболеваний и тяжести состояния больного лечение может проводиться как амбулаторно, так и в условиях стационара. В случае агранулоцитоза пациент обязательно должен быть госпитализирован. В первую очередь нужно отменить лекарственный препарат, вызвавший нейтропению, и заменить на схожий по фармакологической группе, но не имеющий такого побочного эффекта. Консервативная терапия также включает:

Антибиотики. У больных с генерализованными бактериальными инфекциями используются как минимум 2 антибактериальных препарата с широким спектром действия (пенициллины, цефалоспорины), при риккетсиозах эффективны антибиотики из группы тетрациклинов.
Противовирусные. Тяжелая форма гриппа служит показанием для назначения ингибиторов нейраминидазы. Для терапии вирусных гепатитов В и С применяют аналоги нуклеозидов, интерфероны, ингибиторы ДНК полимераз.
Противовоспалительные средства. С целью подавления аутоиммунного воспаления используют препараты гормонов коры надпочечников (глюкокортикостероиды), синтетические противомалярийные средства, производные 5-аминосалициловой кислоты.
Колониестимулирующие факторы. При выраженной нейтропении, и особенно, агранулоцитозе, показано введение миелоидных факторов роста, которые активируют процессы кроветворения в стволовых клетках.
Химиотерапия. Для каждого типа лейкоза предусмотрен специальный протокол лечения, включающий различные комбинации из химиотерапевтических препаратов и глюкокортикоидов.
Трансплантация костного мозга. В случае неэффективности применения лекарственных средств единственным методом лечения выступает пересадка стволовых клеток от индивидуально подобранного донора по HLA-системе.

Прогноз

Нейтрофилы - основные клетки иммунной защиты от различных микроорганизмов (бактерий, грибков), поэтому нейтропения значительно повышает риск инфицирования инфекционными заболеваниями и в несколько раз утяжеляет их течение. Агранулоцитоз является жизнеугрожающим состоянием, требующим немедленного проведения специфической терапии.

1. Патофизиология системы крови. Часть II. Нарушения в системе лейкоцитов/ Николаева О.В., Кучерявченко М.А., Шутова Н.А. и др. - 2016.

4. Синдромная диагностика и базисная фармакология заболеваний внутренних органов, в 2 томах. Том 2/ под рел. Г.Б. Федосеева, Ю.Д. Игнатова. - 2004.

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении - это группа генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов ниже 1500/мкл, а у детей до 1 года - ниже 1000/мкл. Клинически это проявляется частными бактериальными инфекциями, задержкой в психофизическом развитии. Наиболее распространенным признаком врожденных нейтропений являются частые гингивиты и стоматиты. Диагноз выставляется на основании анамнеза, данных осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Тактика лечения зависит от формы патологии. Для стимуляции синтеза нейтрофильных гранулоцитов применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Общие сведения

Врожденные нейтропении - это группа наследственных патологий, которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу и проявляются уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови. Все заболевания, входящие в эту группу, были описаны в ХХ веке:

синдром Костмана - в 1956 году;
семейная доброкачественная нейтропения - в 1939 году;
циклическая нейтропения - в 1910 году;
синдром «ленивых лейкоцитов» - в 1964 году.

Встречаются данные патологии редко. Распространенность колеблется от 1-2:100000 до 1 случая на 1 млн. младенцев. Врожденными нейтропениями с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки. Прогноз зависит от формы заболевания, при синдроме Костмана летальность достигает 97-100%, в то время как при семейной доброкачественной нейтропении исход, как правило, благоприятный.

Причины врожденных нейтропений

Врожденные нейтропении - это генетически обусловленные заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синдром Костмана проявляется мутацией в гене ELA2, находящемся на 19р13.3. Данный ген кодирует фермент - нейтрофильную эластазу. Точная роль ее неизвестна, но, вероятнее всего, при ее дефекте у нейтрофилов еще в костном мозге запускается процесс апоптоза.

Реже данная патология может быть вызвана дефектами генов GFII и 6-CSFR, кодирующих фактор активации эластазы нейтрофилов и рецепторы к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. Циклическая врожденная нейтропения также развивается на фоне мутации ELA2, однако, апоптоз при данной форме проходит не так интенсивно, что обеспечивает менее выраженный дефицит нейтрофилов. Эти две формы врожденных нейтропении наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром «ленивых лейкоцитов» возникает на фоне нарушения процесса выхода гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Патогенез данной формы врожденной нейтропении основывается на мутации белка, кодирующего клеточную мембрану нейтрофилов, а также их ускоренном апоптозе. При семейной доброкачественной нейтропении у детей нарушается процесс дифференциации гранулоцитов в костном мозге - нейтрофилы остаются на стадии метамиелоцитов. Также существует целый ряд врожденных синдромов, одним из проявлений которых является уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов. Сюда относятся синдром гипер-IgM, ретикулярная дисгенезия, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Швахмана-Даймонда, Барта и др.

В педиатрии нейтропении разделяются на врожденные и приобретенные формы. К врожденным относятся:

Синдром Костмана. В основе заболевания лежит ранний апоптоз и отсутствие в периферической крови зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов. В костном мозге определяются пролиферирующие клетки до миелоцитов. Характеризуется тяжелой клинической картиной уже на первых месяцах жизни.
Циклическая нейтропения. Данная форма врожденной нейтропении проявляется недостаточным гранулоцитопоэзом, который имеет повторяющийся характер. Клинические симптомы возникают одновременно с эпизодами агранулоцитоза.
Семейная доброкачественная нейтропения. В основе этой формы врожденной нейтропении лежит нарушение дозревания нейтрофильных гранулоцитов. Клинически проявляется редко. Специфического лечения не требует.
Синдром «ленивых лейкоцитов». Суть заболевания заключается в нарушении хемотаксиса нейтрофилов. Проявляется частыми воспалительными заболеваниями уже с младенчества.

Симптомы врожденных нейтропений

Клинические картины различных форм врожденной нейтропении имеют как общие аспекты, так и определенные различия. При всех видах часто возникают воспалительные заболевания органов, тесно контактирующих с внешней средой и наиболее чувствительных к ослаблению иммунной системы. Сюда относятся кожа, слизистая оболочка рта, трахеобронхиальное дерево, легкие, внешнее и среднее ухо. Также почти всегда присутствуют астеновегетативный и интоксикационный синдромы. Однако возраст, в котором манифестирует врожденная нейтропения, частота и степень тяжести обострений могут существенно варьировать.

Синдром Костмана характеризуется выраженной симптоматикой уже в первые месяцы жизни ребенка. Первичные признаки - лихорадка неясной этиологии, частые бактериальные заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки (фурункулы, флегмоны). У таких детей медленно заживают пупочные ранки, плохо поддается лечению омфалит. Может наблюдаться задержка в психическом и физическом развитии. Постепенно присоединяются гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Характерный признак врожденной нейтропении - поражение слизистых оболочек рта и десен (гингивит и стоматит). При синдроме Костмана также отмечаются рецидивирующие пневмонии, абсцессы легких, циститы, отиты, уретриты, пиелонефриты, гастродуодениты, парапроктиты, перитониты и т. д. Все перечисленные патологии склонны к генерализации, что без раннего лечения приводит к развитию сепсиса и смерти.

Циклическая нейтропения проявляется в возрасте до 1 года. Также характеризуется поражением кожи, внешнего уха, слизистых оболочек рта и десен. Типичной особенностью данной формы врожденной нейтропении является периодичность рецидивов. Обострения могут возникать каждые 14-49 дней, зачастую - каждые 3 недели. В тяжелых случаях, особенно при инфицировании анаэробной микрофлорой, развиваются тяжелые осложнения в виде перитонита и сепсиса, однако их вероятность значительно меньше, чем при синдроме Костмана. С возрастом частота и тяжесть рецидивов снижаются.

Семейная доброкачественная нейтропения проявляется в возрасте от 2-3 месяцев до 1 года. В клинической картине этой врожденной нейтропении превалируют редкие гингивиты и стоматиты, фурункулез. Еще реже встречаются отиты и поражения легких. Перечисленные заболевания, как правило, протекают в легкой форме, общее состояние ребенка нарушено мало. Клиническая картина синдрома «ленивых лейкоцитов» наблюдается уже на первых месяцах жизни. Наиболее часто у пациентов диагностируются бактериальные поражения верхних дыхательных путей (ларингиты, фарингиты, трахеиты), пневмонии, гингивиты и стоматиты.

Диагностика врожденных нейтропений основывается на сборе анамнестических данных, физикальном обследовании, результатах лабораторных и инструментальных исследований. Из анамнеза педиатром или неонатологом обязательно устанавливается наличие подобных наследственных заболеваний у родителей или других родственников. Физикальное обследование может выявить умеренное отставание в физическом развитии, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. При развитии бактериальных осложнений будут обнаруживаться другие специфические изменения.

Основа диагностики врожденных нейтропений - общий анализ крови и миелограмма. В ОАК определяется снижение уровня лейкоцитов ниже 4,5х109/л, а нейтрофильных гранулоцитов - до 1000/мкл и ниже у грудных детей и до 1500/мкл и ниже у детей старше 1 года. Врожденные нейтропении почти всегда сопровождаются моноцитозом и эозинофилией. В зависимости от формы уровень нейтрофилов может варьировать, как и изменения в костном мозге при его пункции. В миелограмме при синдроме Костмана выявляются только клетки-предшественники нейтрофилов - миелобласты, промиелоциты, миелоциты.

Циклическая нейтропения также проявляется отсутствием зрелых форм, однако при повторных тестах может обнаруживаться лейкоцитоз. Миелограмма при семейной доброкачественной нейтропении характеризуется большим числом метамиелоцитов и дефицитом зрелых нейтрофилов. Синдром «ленивых лейкоцитов» проявляется чрезмерным насыщением костного мозга клетками всех этапов дифференциации, в том числе и зрелыми. Другие изменения в лабораторных или инструментальных тестах соответствуют возникшим осложнениям врожденных нейтропений. При необходимости выполняется генодиагностика.

Лечение врожденных нейтропений

Лечение врожденных нейтропений зависит от формы патологии. Основу терапии составляет гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Данный гормональный препарат стимулирует синтез и дифференциацию нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. При синдроме Костмана и условии отсутствия генной мутации Г-КСФ применяется пожизненно. Также при данной форме врожденной нейтропении может проводиться пересадка костного мозга. При циклической нейтропении Г-КСФ назначается за 2-3 дня до развития агранулоцитоза. Доброкачественная семейная нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов», как правило, не требуют использования Г-КСФ за исключением тяжелых форм.

При развитии бактериальных осложнений на фоне врожденной нейтропении осуществляется массивная антибактериальная терапия. Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия - цефалоспорины III-IV поколения, макролиды. В тяжелых случаях могут применяться внутривенные иммуноглобулины. При необходимости проводят дезинтоксикационную терапию, по показаниям используют симптоматические средства.

Прогноз и профилактика

Прогноз при разных формах врожденных нейтропений различается. При синдроме Костмана большинство детей умирают от тяжелых, резистентных к лечению бактериальных осложнений на протяжении первых месяцев жизни. Циклическая нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов» имеют более благоприятный прогноз - летальный исход возможен только при тяжелых вариантах течения и отсутствии своевременной диагностики. Семейная доброкачественная нейтропения в большинстве случаев не приводит к смерти ребенка - с возрастом число нейтрофилов возрастает, иммунитет стабилизируется.

Специфической профилактики врожденных нейтропений не существует. Неспецифические превентивные меры включают в себя оценку риска развития генетических мутаций у ребенка еще до его рождения путем медико-генетического консультирования. Данное обследование можно пройти у врача-генетика в специализированных центрах. Уже беременным женщинам проводят кордоцентез, амниоцентез, плаценто- или хориоцентез с последующим кариотипированием. С целью профилактики спонтанных мутаций, которые также могут сопровождаться врожденными нейтропениями, на период беременности следует полностью исключить воздействие всех тератогенных факторов на плод. В их число входят алкоголь, наркотики, табачные изделия, химикаты, ионизирующее излучение, некоторые медикаменты и др.

Нейтропения у детей: причины, классификация, симптомы и лечение

Нейтропения у детей — это состояние формулы крови, тесно связанное с нарушениями в работе иммунитета. Оно может оставаться незамеченным, вплоть до того момента, когда спровоцирует развитие т\жело протекающей бактериологической инфекции.

причины нейтропении у детей различны и они выявляется при проведении клинического анализа крови и других дополнительных исследований.

Описание и квалификация

Существует общее понятие — лейкопения, которая означает уменьшение количества белых клеток в крови. Нейтропения — это подтип лейкопении, связанный с дефицитом нейтрофилов. Нейтрофилами называют разновидность лейкоцитов — эти клетки защищают от бактерий, проникших в кровь. Поэтому нейтрофилы и общие защитные силы организма тесно связаны — чем меньше нейтрофилов, тем слабее иммунитет. Организм становится более восприимчивым к инфекциям и тяжелее с ними справляется.

В зависимости от возраста, нейтропенией считают разные показатели результатов анализов. Так, у детей до года нижним порогом допустимой нормы принято считать 1000 кл/мкл. После года период активного роста продолжается, увеличивается и объем крови и нормы количества клеток. Поэтому нейтропенией у детей старше года считаются показатели результатов анализов ниже порога в 1500 кл/мкл. Примерно такие же показатели считаются нейтропенией у взрослых.

По степени тяжести детскую нейтропению можно разделить на три группы:

легкая — до 1000 кл/мкл;
средняя — до 500 кл/мкл;
тяжелая — меньше 500 кл/мкл.

У детей возрастом до года, показатели нормы снижаются на треть.

При тяжелой нейтропении рассчитывается общее число нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Если это число меньше 100, состояние носит название агранулоцитоз. Если уровень нейтрофилов меньше 500, то состояние называется фебрильной нейтропенией.

В зависимости от начала и продолжительности заболевания нейтропению классифицируют:

Острая — количество нейтрофилов резко снижается в течение нескольких дней или даже часов.
Хроническая — заболевание длится месяцы или годы.
Транзиторная, или проходящая — противоположность хроническому течению. Этим термином называют ситуацию, когда нейтропения проходит самостоятельно — так бывает, когда вылечивают заболевание, ставшее причиной снижения уровня нейтрофилов. Со временем количество нейтрофилов приходит к норме.
Циклическая или семейная — редкий вид нейтропении, которая обычно диагностируется у детей до года и передается по наследству от родителей с таким же диагнозом. Если без видимых причин уровень нейтрофилов снизился на период от 3 до 10 дней, а потом самостоятельно возвратился к норме и снова снизился — можно заключить, что речь идет о циклической нейтропении.

Существует так же хроническое снижение показателей нейтрофилов в течение двух лет, которое не требует лечения и не имеет никаких симптоматических проявлений — доброкачественная нейтропения. Она появляется потому, что организму ребенка нужно время для того, чтобы «настроить» свой иммунитет и обычно не характерная для детского возраста. Это утверждение касается только тех клинических случаев, когда причиной снижения уровня этих клеток иммунитета не стало какое-то другое заболевание — инфекционное или наследственное. Именно на доброкачественную нейтропению у малышей приходится большая часть случаев снижения уровня нейтрофилов.

Причины

Если количество нейтрофилов снизилось, значит произошла одна из двух ситуаций:

нарушен процесс выработки этих клеток в костном мозге;
резко повысился их расход, клетки быстро гибнут и их объем не успевает восстанавливаться;

Это может произойти по врожденным или приобретенным причинам. К приобретенным относятся:

Инфекционные заболевания, протекающие в средней и тяжелой форме — настоящий вызов для неокрепшей иммунной системы. Нейтрофилы защищают организм, однако при этом гибнут сами. Обычно этот вид нейтропении носит транзиторный, то есть проходящий характер, и анализы восстанавливаются в течение недели.
Побочные действия некоторых препаратов, например антибиотиков.
Апластическая анемия — заболевание, при котором происходит оскуднение костного мозга, а вместе с этим и снижение выработки клеток крови.
Тяжелые воспалительные процессы задерживают около себя нейтрофилы, что приводит к их уменьшению в циркулирующей крови.

у детей до года нейтропения обнаруживается чаще.

Врожденные нарушения встречаются гораздо реже. К этой категории относят:

циклическую семейную форму;
болезнь Костманна;
врожденные иммуннодефицитные заболевания;
миелокахесию;
семейную форму;
фенотипические аномалии.

Хотя заболеваний, из-за которых может снизиться уровень нейтрофилов много, нередко причины остаются неизвестными.

Симптомы

Патология может никак не проявлять себя до момента воздействия провоцирующего фактора. Нередко ее выявляют во время планового обследования ребенка до года.

Если уровень этого подтипа лейкоцитов опускается ниже критического уровня, появляются следующие симптомы:

образование язв и воспаления во рту;
слабость;
повышение температуры;
диарея;
тремор;
сбои в работе сердца.

Все это не является специфическими симптомами нейтропении. Чаще эти проявления связаны с ослабленной иммунной системой. Если на фоне пониженного уровня нейтрофилов организм столкнулся с тяжелой инфекцией, течение болезни приобретает неожиданный оборот — образование гноя.

Цель диагностических процедур не только в том, чтобы выявить уровень нейтрофилов в крови. Основная задача — определить форму заболевания и то, почему оно развилось. Этим недугом может быть мезотимпанит или другое воспаление бактериального генеза. Хотя первый шаг — определение показателей крови, которое возможно благодаря развернотому общему анализу.

При диагностике дифференцируют доброкачественную, транзиторную и циклическую формы

После врач должен исключить транзиторную форму — для этого анализ берется повторно через две недели. Если показатели по-прежнему низкие, доктор ищет признаки, которые исключают семейную доброкачественную форму:

скрытые инфекции;
врожденные патологии;
увеличенные печень или селезенка;
врожденные патологии.

Родителям следует быть внимательными: истинным показателем заболевания считается абсолютное количество клеток — на бланке результатов оно будет написано цифрами с обозначением «к/мкл». Процентные показатели показывают лишь соотношение нейтрофилов к другим клеткам.

Если выявляется лимфоцитоз, то для отслеживания нейтропении важно знать и уровень иммуноглобулина. Для дифференцирующей диагностики может понадобиться пункция костного мозга, для подтверждения врожденных заболеваний — генетические исследования, помогающие установить почему лимфоциты повышены у ребенка.

Лечение и профилактические меры

Прежде всего не нужно впадать в панику и пытаться поднять уровень нейтрофилов всеми возможными способами. Тем более, что препараты для этого хотя и существуют, но назначаются крайне редко.

Категорически запрещено лечить ребенка с нейтропенией без контроля врача. Это не поможет, а учитывая, что у каждого препарата есть побочные эффекты, может навредить.

Прежде всего нужно найти заболевание, которое привело к таким показателем и заняться его лечением. На основании результатов лабораторных исследований врач определить характер течения заболевания и решит, где лучше провести лечение: дома или в условиях стационара.

В тяжелых случаях пациента помещают в палату, где регулярно проводятся дезинфицирующие мероприятия. Если в этом нет необходимости, лечением можно заниматься дома.

Для борьбы с болезнью и ее причиной врач может назначить препараты:

антибиотики — особенно важны при наличии скрытых инфекций;
витамины — укрепляют общее состояние пациента;
иммуностимуляторы — повышают сопротивляемость организма.

Пониженное количество нейтрофилов может быть самостоятельной патологией или проявлением других заболеваний. Оно не имеет специфических симптомов и нуждается в лабораторной диагностике. Понять что означает термин нейропения и что это такое за состояние крови поможет видео.

Видео

* Представленная информация не может быть использована для самостоятельной постановки диагноза, определения лечения и не заменяет обращение к врачу!

Лечение нейтропении. Терапия хронической врожденной нейтропении у детей

О больнице
О больнице
Администрация
История
Документы
Вакансии и меры поддержки
Полезные ссылки
Надзорные органы
Отзывы
Политика конфиденциальности
Отчет о проведении специальной оценки условий труда
Законодательная база
Независимая оценка качества оказания медицинских услуг

Вы можете записаться на вакцинацию от Covid-19 в медицинские организации г.Кургана, оказывающие первичную медико-санитарную помощь, воспользовавшись специальной формой записи (упрощающей процедуру записи) на Едином портале государственных услуг, а также позвонив по единому номеру 122

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Нейтропения определяется как уменьшение количества циркулирующих нейтрофилов периферической крови ниже 1500/мкл (у детей а возрасте от 2 недель до 1 года нижней границей нормы является 1000/мкп). Снижение нейтрофилов менее 1000/мкл расценивается как легкая степень нейтропении, 500-1 000/mL - средняя, менее 500 - тяжелая степень нейтропении (агранулоцитоз).

Выделяются врожденные и приобретенные нейтропении.

К основным формам врожденных нейтропении относятся два редких заболевания, связанных с первичным дефектом продукции нейтрофилов - тяжелая врожденная нейтропения (severe congenital neutropenia - SCN) и циклическая нейтропения (cyclic neutropenia - CN). Результаты молекулярно-генетических исследований последнего десятилетия указывают на общий генетический дефект, лежащий в основе обоих заболеваний.

Тяжелая врожденная нейтропения

Тяжелая врожденная нейтропения является генетически гетерогенным синдромом с аутосомно-доминантным характером наследования. Представители ибоих полоа заболевают с одинаковой частотой. Наиболее частым генетическим дефектом у больных с SCN является мутация в гене ELA2 (локализованном на хромосоме 19 р13.3), кодирующем эластазу нейтрофилов ELA-2. Мутации этого же гена выявляются при циклической нейтропении. При SCN мутации встречаются на всей протяженности гена BLA2. В результате молекулярного скрининга гена ELA2 у больных выявлено около 30 различных мутаций. Нейтрофильная эластаза, относящаяся ксериновым протеазам, содержится в первичных гранулах нейтрофилов и синтезируется на стадии промиелоцита. Точная роль этого фермента остается невыясненной, однако предполагается, что промиелоциты с мутантной нейтрофильной эластазой подвергаются ускоренному апоптозу в костном мозге.

Кроме того, в редких случаях SCN выявляются мутации генов GFII (фактора активации нейтрофильной эластазы) и 6-CSFR, кодирующего рецептора Г-КСФ. Синдром Костманна (Kostmann syndrome)

Синдромом Костмана называется разновидность SCN, имеющая аутосомно-рецессивный тип наследования.

В 1956 году R. Kostmann одним из первых описал случай врожденного агранулоцитоза у шестерых детей от близкородственного брака, в шведской семье с прослеженным аутосомно-рецессивным наследованием болезни. У всех больных нейтропения была связана с блоком миелопоэза на стадии промиелоцита. В 1975 году было опубликовано описание еще 10 случаев в Швеции. К настоящему времени известно только о единственном выжившем представителе «семьи Костманна», в которой после 1975 года родилось еще 5 детей.

Х-сцепленная нейтропения (XLN)

В литературе описано несколько случаев Х-сцепленной нейтропении. У двух из этих больных была выявлена мутация гена WASP - гена, пораженного у больных с синдромом Вискотта-Олдрича. Интересно, что, несмотря на мутации того же гена, у больных с XLN не отмечается тромбоцитопении и других признаков синдрома Вискотта-Олдрича. Предполагается, что мутация при XLIM ведет к постоянной активации белка WASP. Однако непосредственно патогенез нейтропении неизвестен.

Симптомы Х-сцепленной нейтропении

Первые признаки тяжелой врожденной нейтропении появляются в первые месяцы жизни. В периоде новорожденности могут отмечаться эпизоды немотивированной лихорадки, локальные очаги бактериальной инфекции кожи, подкожной клетчатки, длительное заживление пупочной ранки, гнойный омфалит. Отмечается лимфаденит, гепато-спленомегалия. Типичным проявлением заболевания является рецидивирующий тяжелый язвенный стоматит, гингивиты. Больные страдают от гнойных отитов, тяжелых инфекций респираторного тракта, повторных пневмоний, абсцессов легких, инфекций мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта. Без адекватной терапии развиваются тяжелые септические процессы, септицемия, абсцессы печени, перитонит. Среди типичных возбудителей оказываются различные штаммы Staphylococcus, pseudomonas, E. coli, Clostridia. Кроме инфекционных проявлений возможны вдержка роста, физического развития.

В анализах крови с первых месяцев жизни отмечается глубокая нейтронепия, в большинстве случаев количество нейтрофилов не превышает 200/mL, даже в случае течения тяжелой инфекции. Как правило, отмечается моноцитоз, увеличение количества тромбоцитов, легкая анемия. Общее количество лейкоцитов часто бывает нормальным за счет моноцитоза. В протеинограмме отмечается гипергаммаглобулинемия, уровень комплемента в большинстве случаев в норме. Антинейтрофильные антитела не выявляются. При исследовании фагоцитарной функции нейтрофилов показатели супероксидного метаболизма близки к норме, поглотительная и переваривающая способность не нарушены. В отличие от здоровых доноров, нейтрофилы больных экспрессируют CD64+ (FcyR1 рецептор), экспрессия CD16+ FcyIII рецептор снижена. Снижен также ответ на IL-8.

При исследовании костного мозга на фоне миелоидной гиперплазии, повышенного количества миелобластов выявляется обрыв созревания на уровне промиелоцитов, часто встречается эозинофилия. Цитогенетическое обследование выявляет нормальный кариотип клеток костного мозга.

Все больные с SCN относятся к группе высокого риска по развитию миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза, однако взаимосвязь этих осложнений с терапией Г-КСФ остается неясной. Поданным французского регистра, включающего более 350 больных с врожденной тяжелой нейтропенией, уровень трансформации в острый миелобластный лейкоз составляет приблизительно 2% в год. В данной группе больных не отмечено связи злокачественной трансформации заболевания с возрастом, полом, продолжительностью лечения, дозой Г-КСФ.

Эти данные указывают на необходимость постоянного наблюдения за больными, включающего регулярное клиническое обследование, контроль лабораторных показателей, миелограммы не реже одного раза в год.

Лечение Х-сцепленной нейтропении

Результаты клинических испытаний с использованием глюкокортикостероидов, андрогенов, препаратов лития, внутривенного иммуноглобулина показали их неэффективность Препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), применяющиеся с конца 80-х годов, а значительной степени улучшили течение заболевания у большинства больных. Начальная суточная доза обычно составляет 3-5 мкг/кг, затем подбирается эффективная доза и кратность введения препарата. В некоторых случаях необходимо существенное увеличение дозировки, достигающее 100 мкг/кг в сутки и более. Длительные наблюдения за больными, получающими терапию Г-КСФ, показывают, что у них не наблюдается снижение эффективности лечения, связанного с образованием антител, истощением костного мозга. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечается гриппоподобный синдром, около 5% больных развивают тромбоцитопению легкой или средней степени. Тем не менее, в ряде случаев терапия Г-КСФ бывает неэффективной. Такие случаи являются показанием для трансплантации костного мозга, периферических стволовых клеток.

Важной составляющей лечения больных является адекватная антибактериальная терапия, назначаемая, в том числе, и профилактически.

Течение заболевания тяжелое, без адекватной терапии большинство больных умирает в молодом возрасте, уровень смертности достигает 70%.

Циклическая нейтропения также относится к редким заболеваниям и характеризуется значительным (менее 200/mL) снижением количества нейтрофилов периферической крови, возникающим с периодичностью, составляющей около 3-х недель. Частота в популяции составляет приблизительно 1-2 случая на 1 млн. Представители обоих полов заболевают с одинаковой частотой.

Патогенез циклической нейтропении

Заболевание возникает спорадически или имеет аутосомно-доминантный характер наследования. В основе его, как было сказано выше, лежит мутация гена ELA2. В спорадических случаях циклической нейтропении мутации, как правило, локализуются в 4 интроне гена. Ускоренный апоптоз предшественников нейтрофилов, более выраженный при SCN, является общей чертой этих заболеваний.

Многие аспекты патофизиологии этих заболеваний остаются неясным, в частности, нет точного объяснения цикличности нейтропении. Можно предположить, что цикличность может наблюдаться в случаях умеренного ускорения апоптоза, при которых не наблюдается потери значительного количества предшественников, как это наблюдается при SCN. Таким образом, различный фенотип заболеваний может зависеть от специфических мутаций, обусловливающих скорость апоптоза миелоидных предшественников.

Не совсем понятно, почему трансформация в ОМЛ происходит только при тяжелой врожденной нейтропении. Возможно, в ответ на значительную потерю миелоцитов в костном мозге больных SCN происходит более интенсивный выброс стволовых клеток, в большей степени подверженных лейкемической трансформации.

Симптомы циклической нейтропении

По сравнению с тяжелой врожденной нейтропенией, циклическая нейтропения имеет более благоприятное течение. Первые признаки заболевания появляются на первом году жизни. Клиническая картина характеризуется рецидивирующими с определенной периодичностью бактериальными инфекциями различной локализации. Периодичность составляет от 14 до 36 дней, у 70% больных - 21 день. Эпизоды нейтропении обычно продолжаются от 3 до 10 дней, после чего количество нейтрофилов возвращается к нормальным или субнормальным показателям. В период нейтропении возрастает количество моноцитов. У больных на фоне фебрильной лихорадки возникают инфекционно-воспалительные поражения кожи, глубокой клетчатки, лимфадениты, парапроктит. Развиваются тяжелые язвенные поражения периодонта, афтозныи стоматит, глоссит, гингивит. Вовлекаются также различные отделы респираторного тракта, рецидивируют отиты. Среди этиологически значимых встречаются: пиогенная флора возбудители оппортунистических инфекций, грибы, Наибольшую угрозу для жизни представляет анаэробная бактериемия, обусловленная Clostridium spp., являющаяся причиной деструктивного энтероколита, перитонита.

Лечение циклической нейтропении

Большинство случаев циклической нейтропении отвечают на терапию Г-КСФ, назначаемым в дозе 2-3 мкг/кг в сутки ежедневно или через день (у части больных - 2 раза в неделю). Назначение Г-КСФ не влияет на цикличность болезни, но может уменьшать продолжительность нейтраленических эпизодов и степень выраженность нейтропении.

В отличие от больных тяжел ой врожденной нейтропенией, не отмечено трансформации заболевания в ОМЛ.

Кроме описанных форм врожденной тяжелой нейтропении существует большое количество врожденных синдромов, одним из проявлений которых является нейтропения.

Читайте также: