Местное действие алкилирующих соединений. Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Свое название эти средства получили в связи с тем, что в жидких средах организма трансформируются с образованием активных функциональных групп - катионов, обладающих высокой основностью (алкильностью), т. е. свойствами сильных оснований. Поэтому они способны ингибировать (алкилировать) пуриновые и пиримидиновые основания ДНК, аминогруппы и фосфатные группы РНК, нуклеофильные фрагменты белков, образуя ковалентные связи.

Эти вещества могут привести к сшивке между спиралями ДНК или их разрыву. Они атакуют все РНК - рибосомальные, информационные, транспортные, нарушая таким образом все ступени передачи генетической информации. Все это приводит к нарушению пролиферации клеток, часть из которых гибнет. Алкилирующие вещества действуют на клетки в интерфазе.

Алкилирующей способностью обладают соединения разной химической структуры (табл. 2).

Классификация алкилирующих соединений по химической структуре

сарколизин, допан, хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан), дипроспидия хлорид, проспидия хлорид, ифосфамид, мелфалан (алкеран).

Алкилсульфонаты (производные метансульфоновой кислоты):

бусульфан (милеран, миелосан), миелобромол (митобромитол).

Классификация алкилирующих соединений по химической структуре (окончание)

имифос, тиотепа (тиофосфамид, ТиоТЭФ),

фотретамин, бензотеф, фторбензотеф

карамустин, ломустин, нимустин, гидроксиуреа, нитрозометилмочевина, фотемустин (мюстофоран)

Другие алкилирующие средства:

эстрамустин (эстрацит), дакарбазин, темозоломид.

Толчком к применению алкилирующих соединений для лечения онкологических больных послужил тот факт, что у боевого отравляющего вещества (БОВ) иприта была обнаружена способность сильно подавлять лейкопоэз. Но из-за высокой токсичности применение его в медицинской практике было невозможно. Для синтеза хлорэтиламинов, получивших широкое распространение в терапии опухолевых заболеваний, был получен предварительно гораздо менее токсичный азотистый иприт:

S

N 2CH2Cl (R)

В 1943 г. у азотистого иприта была установлена способность вызывать лейкопению и подавлять опухолевый рост.

Таким образом, все хлорэтиламины являются производными азотистого иприта, различающимися значением R. Первым препаратом этой группы был эмбихин.

N 3  HCl

В России применялся менее токсичный препарат новэмбихин.

Существующая в настоящее время точка зрения относительно механизма действия алкилирующих средств представлена в таблице 3.

В растворах и биологических жидкостях дихдорэтиламины отщепляют ионы Cl - . Из хлорэтилового остатка образуется электрофильный карбониевый ион, который преобразуется в этиленимоний. Последний образует функционально активный карбониевый ион, алкилирующий (ингибирующий) клеточные структуры (нуклеофильные структуры ДНК, аминогруппы и фосфатные группы РНК, аминокислоты, полипептиды, возможно, ферменты) в опухолевых клетках. Однако, эти соединения атакуют и нормальные быстро пролиферирующие клетки. Но опухолевые клетки более энергично ассимилируют из крови вещества, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому для повышения избирательности действия антибластомных средств на опухолевые клетки был осуществлен синтез производных азотистого иприта, содержащих при атоме азота остатки или молекулы природных метаболитов. Примером таких соединений являются допан (к атому азота присоединено пиримидиновое основание 4-метилурацил) и сарколизин (остаток аминокислоты фенилаланина), близкие им - лофенал, пафенцил.

В дальнейшем способность образовывать алкилирующие радикалы была обнаружена и у других соединений (см. классификацию).

Местное действие алкилирующих соединений. Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений

Алкилирующие лекарственные средства - соединения различных химических групп (хлорэтиламины, этиленимины, триазины, алкилсульфокислоты, нитрозоалкилмочевины, комплексные соединения платины), обладающих противоопухолевым действием.

Механизм действия

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки - дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы - одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента - маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК - эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

  1. Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
  2. Этиленимины (тиофосфамид);
  3. Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
  4. Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
  5. Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
  6. Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид — при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.

Фармакокинетика

Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Место в терапии

Этиленимины применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы), гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичные показания имеет миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Производные нитрозомочевины кармустин и ломустин эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах, фотемустин (мюстофоран) - при лечении злокачественной меланомы. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. Цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. обладают наибольшей эффективностью в лечении меланомы.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Переносимость и побочные эффекты

Применение алкилирующих препаратов способно вызывать угнетение кроветворения. Развиваются лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В зависимости от степени их выраженности дозу препаратов следует уменьшать или прекращать введение. Для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов и производных платины часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования этих эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов и блокаторы дофаминовых D2-рецепторов. Для профилактики развития возможных инфекций, индуцированных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Противопоказания и предостережения

Ограничениями к применению препаратов являются:

  • Острые инфекционно-воспалительные заболевания;
  • Детский и пожилой возраст;
  • Метастазы в костный мозг;

Противопоказания

  • гиперчувствительность к препарату;
  • угнетение костномозгового кроветворения;
  • тяжелые нарушения функций печени;
  • беременность и лактация (эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное действие). Возможно применение ифосфамида по жизненным показаниям в II-III триместре беременности;
  • сердечно-сосудистая недостаточность.

Кроме того, ограничено использование:

  • Алтретамина, бусульфана - в детском возрасте
  • Оксалиплатина - при наличии сенсорной и моторной полинейропатия до начала лечения (обладает нейротоксическим действием).
  • Прокарбазина - при феохромоцитоме (обладает симпатомиметическим эффектом).
  • Хлорамбуцила - при эпилепсии (понижает порог судорожной готовности).

У пациентов, которые имеют:

Особенности токсического действия природных алкилирующих соединений раздражающего действия

Из природных соединений, обладающих алкилирующими свойствами и оказывающих раздражающее действие, следует выделить капсаицин и его аналоги.

Под названием «перцовый газ» в США, Англии, России и др. странах используется как компонент изделий для полицейских целей в виде гранат и баллончиков. Кроме того, в Англии, России на вооружении полиции состоит морфолид пеларгоновой кислоты - твёрдое кристаллическое вещество. Аэрозоли вызывают сильное раздражение глаз и органов дыхания. По слезоточивому действию в 4-5 раз превышает хлорацетофенон, по раздражающему действию - на уровне адамсита, вызывает раздражение кожи.

Аллилизотиоцианат (аллилгорчичное масло)

В семенах горчицы (несколько видов из родов Sinapis L. и Brassica L) содержится гликозид синигрин - двойной эфир аллилизотиоцианата с бисульфатом калия и глюкозой. Аллилизотиоцианат отщепляется в присутствии воды при температуре 50-60º - 186º;С под влиянием ферментов. Маслянистая жидкость с т.пл. -80º - 186º;C и т.кип. 152º - 186º;C. плохо растворимая в воде, хорошо в спирте и эфире. Может быть получен путем химического синтеза.

Резинифератоксин, эфиры форбола и ингенола были рассмотрены как новое поколение ирритантов вследствие того, что их эффективная поражающая доза составляет всего 1 мкг на человека. Они вызывают тяжелое поражение кожи человека. Из-за очень малой эффективной дозы они могут пробивать даже армейский противогаз (так как его коэффициент проскока для аэрозолей составляет 0,000001, что вполне достаточно для этих веществ).

2.5.2.9.1. Алкилирующие средства

К этой группе противоопухолевых средств относятся представители 4 химических групп:

3. Производные метансульфоновой кислоты - бусульфан (миелосан).

4. Производные нитрозомочевины - N-нитрозометилмочевина.

Механизм цитотоксического действия алкилирующих средств обусловлен способностью части их молекул (дихлорэтиламин этиленимин и др.) взаимодействовать с нуклеофильными структурами ДНК, что приводит к алкилированию и нарушению ее структуры, стабильности и целостности. В конечном итоге алкилирование ДНК нарушает жизнедеятельность клеток, способность их к делению. Особенно выраженный цитостатический эффект проявляется в отношении быстропролиферирующих клеток. Возможно алкилирующие соединения действуют не только на нуклеиновые кислоты, но и способны угнетать некоторые ферменты, принимающие участие в клеточном делении.

Большинство алкилирующих соединений применяется при гемобластозах (лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркоме, хронической лейкемии). Одним из препаратов этой группы является хлорметил (эмбихин), способный за счет алкилирующего действия подавлять развитие гиперплазированных тканей. Препарат применяют только внутривенно, так как он оказывает сильное местнораздражающее действие. Показателем эффективности лечения является положительный клинический и соответствующий гематологический эффект. В процессе лечения необходимо контролировать картину крови, так как возможно глубокое угнетение функции костного мозга вплоть до аплазии. Близкие к эмбихину по химической структуре и действию допан и хлорбутин назначают внутрь. Последний обладает избирательностью к лимфоидной ткани, и его используют в качестве иммунодепрессанта. Сарколизин отличаются высокой активностью при истинных опухолях (семинома, злокачественные новообразования челюстных костей и др.). При семиноме сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Широкое применение нашел циклофосфан. В результате химических превращений (в печени) он активируется и приобретает цитостатические свойства. Препарат способен вызывать более или менее длительные ремиссии при гемобластозах, его часто назначают при различных видах рака челюстно-лицевой области.

Этиленимины (тиофосфамид, бензотэф, имифос) как алкилирующие агенты блокируют митотическое деление опухолевых и здоровых клеток за счет образования поперечных связей между цепями ДНК. Эти соединения способны блокировать функцию РНК и белков-ферментов в фазе G. Основные показания к применению - истинные опухоли и гемобластозы. Имифос, единственный препарат из этой группы, способен угнетать избыточное размножение эритробластов. Тропность к красному ростку костного мозга обусловлена его избирательным накоплением в гемоглобиносодержащих эритробластах.

Миелосан - производное метасульфоновой кислоты - назначается при обострениях хронического миелолейкоза.

Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина обладает противоопухолевой активностью, иногда дает эффект при устойчивости клеток к другим препаратам. Применяют при раке, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, меланоме кожи.

Алкилирующие соединения способны воздействовать не только на опухолевые клетки, но и на нормальные, особенно активно пролиферирующие ткани (костный мозг, половые клетки, слизистую оболочку пищевого канала и др.). В результате возможны лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В крайних случаях приходится прекращать введение этих препаратов, либо снижать дозу. При необходимости прибегают к переливанию крови, введению эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы, назначают средства, стимулирующие кроветворение. Для предупреждения развития инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Иногда при введении некоторых противоопухолевых средств внутривенно (эмбихин) возникают флебиты, тошнота, рвота, реже наблюдается понос.

Алкилирующие средства

Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(бета-хлорэтил)амина.

Поводом к использованию этих соединений послужили данные, полученные в 40-х годах XX в. во время второй мировой войны, когда подробно изучалось влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта (или бис-бета-хлорэтилсульфида) и азотистого иприта (или трихлорэтиламина). Уже ранее, в 1919 г., установили, что азотистый иприт вызывает выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. Клинические испытания трихлорэтиламина были начаты в 1942 г., что явилось началом эры современной химиотерапии опухолей.

В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил)амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил)аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемустин, нитрозометилмочевина) и др.

В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.

Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Одним из первых препаратов данной группы, синтезированных на заре химиотерапии, является сарколизин, который активно использовался в 60-х годах прошлого века при метастатической семиноме, саркоме Юинга, миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах. В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе.

Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, Имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. Уже вышли из клинической практики отдельные препараты этой группы — тиодипин и дийодбензотэф. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа.

Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

Появление платиновых производных в конце 70-х годов прошлого века значительно изменило представление о возможностях химиотерапии злокачественных новообразований.

Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.

Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на другие ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза усиливается при комбинированных схемах лечения — сочетании нескольких противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и др.

При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования данных эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT3рецепторов и блокаторы дофаминовых D2рецепторов. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей.

Одной из характерных особенностей противоопухолевых препаратов является их иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений. Для предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Следует отметить, что применение алкилирующих соединений, как и других противоопухолевых препаратов, осуществляется только по назначению врача-онколога и в специализированном лечебном учреждении. В зависимости от особенностей заболевания, его течения, эффективности и переносимости применяемых противоопухолевых препаратов могут меняться схема их применения, дозы, сочетание с другими препаратами.

Читайте также: