Опухоль толстой кишки: причины, симптомы и лечение

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Рак толстой кишки - это злокачественная опухоль различных отделов толстого кишечника (слепой, ободочной, сигмовидной, прямой кишки), происходящая из эпителия кишечной стенки. Симптоматика при раке толстой кишки включает абдоминальные боли, метеоризм, кишечные расстройства, нарушение кишечной проходимости, патологические примеси в каловых массах, слабость, исхудание. Рак толстой кишки может определяться при пальпации живота; для подтверждающей диагностики проводится колоноскопия с биопсией, ультрасонография, ирригоскопия, КТ, ЯМР, ПЭТ. Радикальными методами лечения являются одномоментные или поэтапные резекционные вмешательства.

МКБ-10

Общие сведения

Рак толстой кишки (колоректальный рак) - злокачественное новообразование, развивающееся из эпителиальной выстилки стенки толстого кишечника. Статистика по заболеваемости неутешительна: ежегодно в мире выявляется свыше 500 тыс. новых случаев колоректального рака, причем большая часть из них приходится на индустриально развитые страны - США, Канаду, страны Западной Европы, Россию. В структуре женской онкопатологии рак толстой кишки занимает 2-ое место после рака молочной железы, а у мужчин по частоте уступает лишь раку предстательной железы и раку легкого. Большинство случаев заболевания колоректальным раком приходится на лиц старше 50 лет; мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин. Тревожным фактором является поздняя выявляемость: у 60-70% больных рак толстой кишки обнаруживается на III-IV стадии.

Причины

Многолетнее изучение и анализ проблемы позволили назвать наиболее значимые этиологические факторы, способствующие повышению риска развития рака толстой кишки, - это семейно-наследственные и алиментарные факторы, а также предраковые заболевания. В числе генетически детерминированных причин наибольшее значение имеет семейный полипоз, который практически в 100% случаев приводит к развитию рака толстой кишки. Кроме этого, повышенный риск развития колоректального рака имеют пациенты с синдромом Линча - в этом случае опухолевое поражение обычно развивается у лиц моложе 45 лет и локализуется в правых отделах ободочной кишки.

Исследуя зависимость частоты рака толстой кишки от характера питания и образа жизни, можно констатировать, что возникновению онкопатологии способствует преобладание в пищевом в рационе животных белков, жиров и рафинированных углеводов при дефиците растительной клетчатки; ожирение и метаболические нарушения, гипокинезия. Мутагенным и канцерогенным действием на клетки кишечного эпителия обладают различные химические соединения (ароматические углеводороды и амины, нитросоединения, производные триптофана и тирозина, стероидные гормоны и их метаболиты и др.).

Вероятность колоректального рака прогрессивно возрастает в условиях хронических запоров, длительного стажа курения, хронических заболеваний кишечника. В частности, к предраковым заболеваниям в колопроктологии отнесены: хронические колиты (НЯК, болезнь Крона), дивертикулярная болезнь толстого кишечника, одиночные полипы толстой кишки (аденоматозные и ворсинчатые полипы диаметром более 2 см озлокачествляются в 45-50% случаев).

Классификация

Рак толстой кишки может возникать в различных анатомических отделах толстого кишечника, однако частота их поражения неодинакова. По наблюдениям специалистов в сфере абдоминальной онкохирургии, преобладающей локализацией является нисходящая ободочная и сигмовидная кишка (36%); далее следует слепая и восходящая ободочная кишка (27%), прямая кишка и анальный канал (19 %), поперечная ободочная кишка (10%) и др.

По характеру роста опухоли толстой кишки подразделяются на экзофитные (растущие в просвет кишки), эндофитные (распространяющиеся в толщу кишечной стенки) и смешанные (опухоли-язвы, сочетающие экзо- и эндофитную форму роста). С учетом гистологического строения рак ободочной кишки может быть представлен аденокарциномой различного уровня дифференцировки (более 80%), слизистой аденокарциномой (мукоидный рак), мукоцеллюлярным (перстневидноклеточным) раком, недифференцированным и неклассифицируемым раком; рак прямой кишки и анального канала дополнительно - плоскоклеточным, базальноклеточным и железисто-плоскоклеточным раком.

В соответствии с международной системой TNM, на основании критериев глубины инвазии первичной опухоли, регионарного и отдаленного метастазирования, выделяют стадии:

Тх - данных для оценки первичной опухоли недостаточно
Тis - определяется опухоль с интраэпителиальным ростом или инвазией слизистой оболочки
Т1 - инфильтрация опухолью слизистого и подслизистого слоя толстой кишки
Т2 - инфильтрация опухолью мышечного слоя толстой кишки; подвижность кишечной стенки не ограничена
Т3 - прорастание опухолью всех слоев кишечной стенки
Т4 - прорастание опухолью серозной оболочки или распространение на соседние анатомические образования.

С учетом наличия или отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах различают следующие степени рака толстой кишки: N0 (лимфатические узлы не поражены), N1 (метастазами поражено от 1 до 3 лимфатических узлов), N2 (метастазами поражены 4 и более лимфатических узла). Отсутствие отдаленных метастазов обозначается символом М0; их наличие - M1. Метастазирование рака толстой кишки может осуществляться лимфогенным путем (в регионарные лимфатические узлы), гематогенным путем (в печень, кости, легкие и др.) и имплантационным/контактным путем с развитием карциноматоза брюшины и ракового асцита.

Симптомы рака

Клинические признаки рака толстой кишки представлены 5 ведущими синдромами: болевым, кишечными расстройствами, нарушением кишечной проходимости, патологическими выделениями, ухудшением общего состояния больных. Абдоминальные боли являются наиболее ранним и постоянным признаком рака толстой кишки. В зависимости от локализации опухоли и стадии злокачественного процесса они могут быть различными по характеру и интенсивности. Пациенты могут характеризовать боли в животе, как давящие, ноющие, схваткообразные. При выраженной болезненности в правом подреберье необходимо исключить у больного холецистит и язвенную болезнь 12-перстной кишки; в случае локализации боли в правой подвздошной области дифференциальный диагноз проводится с острым аппендицитом.

Уже в начальных стадиях рака толстой кишки отмечаются симптомы кишечного дискомфорта, включающие отрыжку, тошноту, рвоту, потерю аппетита, ощущение тяжести и переполнения желудка. Одновременно развиваются кишечные расстройства, свидетельствующие о нарушении моторики кишечника и пассажа кишечного содержимого: диарея, запоры (или их чередование), урчание в животе, метеоризм. При экзофитно растущем раке толстой кишки (чаще всего левосторонней локализации) в конечном итоге может развиться частичная или полная обтурационная кишечная непроходимость.

О развитии рака дистальных отделов сигмовидной и прямой кишки может свидетельствовать появление в испражнениях патологических примесей (крови, слизи, гноя). Обильные кишечные кровотечения возникают редко, однако длительная кровопотеря приводит к развитию хронической постгеморрагической анемии. Нарушение общего самочувствия при раке толстой кишки связано с интоксикацией, вызванной распадом раковой опухоли и застоем кишечного содержимого. Больные обычно жалуются на недомогание, утомляемость, субфебрилитет, слабость, исхудание. Иногда первым симптомом рака толстой кишки становится наличие пальпаторно определяемого образования в животе.

В зависимости от клинического течения выделяют следующие формы рака толстой кишки:

токсико-анемическую - в клинике преобладают общие симптомы (лихорадка, прогрессирующая гипохромная анемия).
энтероколитическую - основные проявления связаны с кишечными расстройствами, что требует дифференциации рака толстой кишки с энтеритом, колитом, энтероколитом, дизентерией.
диспепсическую - симптомокомплекс представлен желудочно-кишечным дискомфортом, напоминающим клинику гастрита, язвенной болезни желудка, холецистита.
обтурационную - сопровождается прогрессирующей кишечной непроходимостью.
псевдовоспалительную - характеризуется признаками воспалительного процесса в брюшной полости, протекающего с повышением температуры, абдоминальными болями, лейкоцитозом и пр. Данная форма рака толстой кишки может маскироваться под аднексит, аппендикулярный инфильтрат, пиелонефрит.
атипичную (опухолевую) - опухоль в брюшной полости выявляется пальпаторно на фоне видимого клинического благополучия.

Диагностика

Целенаправленный диагностический поиск при подозрении на рак толстой кишки включает клиническое, рентгенологическое, эндоскопическое и лабораторное обследование. Ценные сведения могут быть получены при объективном осмотре, пальпации живота, перкуссии брюшной полости, пальцевом исследовании прямой кишки, гинекологическом исследовании.

Рентгенологическая диагностика предполагает обзорную рентгенографию брюшной полости, ирригоскопию с применением контрастного вещества. С целью визуализации опухоли, взятия биопсии и мазков для цитологического и гистологического исследования проводится ректосигмоскопия и колоноскопия. К числу информативных методов топической диагностики принадлежат ультрасонография толстого кишечника, позитронно-эмиссионная томография.

Лабораторная диагностика рака толстой кишки предусматривает исследование общего анализа крови, кала на скрытую кровь, определение раково-эмбрионального антигена (РЭА). С целью оценки распространенности злокачественного процесса выполняется УЗИ печени, МСКТ брюшной полости, УЗИ малого таза, рентгенография грудной клетки, по показаниям - диагностическая лапароскопия или эксплоративная лапаротомия.

Рак толстой кишки требует дифференциации со многими заболеваниями самого кишечника и смежных с ним органов, в первую очередь, - хроническим колитом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, актиномикозом и туберкулезом толстой кишки, доброкачественными опухолями толстой кишки, полипозом, дивертикулитом, кистами и опухолями яичников.

Лечение рака толстой кишки

Радикальный способ лечения патологии предполагает проведение резекционных вмешательств на ободочной, сигмовидной или прямой кишке. Характер операции и объем резекции зависит от локализации и распространенности опухолевой инвазии. При раке толстой кишки возможно проведение как одномоментных, так и поэтапных оперативных вмешательств, включающих резекцию кишки и наложение колостомы с последующей реконструктивной операцией и закрытием кишечной стомы. Так, при поражении слепой и восходящего отдела ободочной кишки показана правосторонняя гемиколэктомия; при раке поперечно-ободочной кишки - ее резекция, при опухоли нисходящего отдела - левосторонняя гемиколэктомия, при раке сигмовидной кишки - сигмоидэктомия.

Хирургический этап лечения рака толстой кишки дополняется послеоперационной химиотерапией. В запущенных неоперабельных случаях производится паллиативная операция (наложение обходного кишечного анастомоза или кишечной стомы), химиотерапевтическое и симптоматическое лечение.

Прогноз

Прогноз рака толстой кишки зависит от стадии, на которой был диагностирован опухолевый процесс. При выявлении онкопатологии на стадии Т1 отдаленные результаты лечения удовлетворительные, 5-летняя выживаемость составляет 90-100 %; на стадии Т2 - 70%, Т3N1-2 - около 30%. Профилактика рака толстой кишки предполагает диспансерное наблюдение групп риска, лечение предраковых и фоновых заболеваний, нормализацию питания и образа жизни, проведение скрининговых исследований (кала на скрытую кровь и колоноскопии) лицам старше 50 лет. Пациенты, оперированные по поводу колоректального рака, для своевременной диагностики рецидива рака толстого кишечника в первый год каждые 3 месяца должны проходить осмотры у онколога, включающие пальцевое исследование прямой кишки, ректороманоскопию, колоно- или ирригоскопию.

3. Современное лечение колоректального рака / Цивенко А. И., Томин М. С. // Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия «Медицина» - 2004 - №6

Аденокарцинома кишки - симптомы и лечение

Что такое аденокарцинома кишки? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Мешечкиной Виктории Геннадьевны, онколога со стажем в 9 лет.

Над статьей доктора Мешечкиной Виктории Геннадьевны работали литературный редактор Вера Васина , научный редактор Вячеслав Михайличенко и шеф-редактор Лада Родчанина

Определение болезни. Причины заболевания

Аденокарцинома толстой кишки — это самая распространённая форма рака прямой кишки, опухоль развивается в толстой кишке и может метастазировать, как и большинство злокачественных новообразований.

Распространённость аденокарциномы толстой кишки

Аденокарцинома толстой кишки составляет около 95 % от всех случаев колоректального рака, который считается третьим по распространённости среди различных видов рака [19] . Риск развития рака толстой кишки в популяции достигает 5-6 % [1] . Каждый год в мире диагностируется около миллиона новых случаев.

Пятилетняя выживаемость для этого типа опухоли составляет около 60 % и зависит в первую очередь от степени распространения опухоли и уровня злокачественности [1] .

Факторы риска

Основной фактор риска аденокарциномы толстой кишки — возраст старше 65 лет. Риск развития аденокарциномы толстой кишки также возрастает при наличии некоторых наследственных синдромов:

MutYH-ассоциированный полипоз (вызванный мутациями в гене MutYH);
семейный аденоматоз толстой кишки;
синдром Линча.

Благоприятным фоном для злокачественного перерождения клеток являются единичные или множественные полипы толстой кишки. Высокий риск перерождения в раковую опухоль имеют аденоматозные полипы. Отказ от их удаления может привести к развитию аденокарциномы.

Хронические воспалительные заболевания толстой кишки, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, также повышают риск развития аденокарциномы.

К дополнительным факторам риска относят:

высокое содержание в рационе красного мяса; ;
сахарный диабет 1-го и 2-го типа; ;
гиподинамию.

Радиационный фон и работа с химическими реагентами к развитию этого вида рака не приводят [1] [2] [3] [4] [6] [9] .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы аденокарциномы кишки

Клинические проявления аденокарциномы толстой кишки зависят от расположения опухоли, её типа, темпа роста и наличия сопутствующей патологии. Ранние формы рака являются случайной находкой, так как могут никак себя не проявлять. Их выявляют при эндоскопическом исследовании кишечника по поводу других заболеваний (например, колита, дивертикулита, холецистита, гастрита и др.) или при полостных или гинекологических операциях — аппендэктомии, миомэктомии и кесаревом сечении.

Наиболее частые симптомы аденокарциномы толстой кишки:

кровь в стуле;
запоры или поносы;
постоянные умеренные боли в животе;
слабость;

Опухоли левого фланка (сигмовидной и прямой кишки, селезёночного угла, нисходящего отдела) чаще манифестируют с запоров, примеси прозрачной или розоватой слизи и тёмной крови в кале, болезненных позывов, отдающих в промежность.

Опухоли правого фланка (слепой кишки, восходящего отдела и печёночного угла) выявляют позднее, так как первые симптомы проявляются не сразу, а при обширном распространении опухоли, и носят общий характер: слабость, снижение аппетита, похудение, анемия, субфебрильная температура (37,1—38,0 °C). В некоторых случаях пациент самостоятельно обнаруживает плотное образование в животе, справа от пупка [12] .

Поиск причины анемии невыясненной этиологии часто приводит к обнаружению рака правой половины толстой кишки.

Патогенез аденокарциномы кишки

Аденокарцинома — это злокачественная опухоль, возникающая из железистых клеток и способная образовывать метастазы (вторичные очаги опухолевого роста). Чаще всего заболевание развивается на фоне длительно существующих полипов, или разрастаний слизистой.

При хроническом повреждении полипов плотными каловыми массами и воспалении развивается дисплазия эпителия (нарушение деления и дифференцировки клеток), переходящая в рак. У кого-то этот процесс может занять десятки лет, у других развивается за два-три года.

Среди пациентов с раком проксимальных отделов толстой кишки преобладают женщины — вероятно, это связано с наличием гормональных рецепторов эстрогенов в этих отделах. Дистальный рак толстой кишки более характерен для мужчин.

В отличии от опухолей правого фланка, для которых нехарактерны генетические мутации, левосторонним локализациям присущи комплексные хромосомные аномалии, например множественные мутации в генах системы исправления повреждений ДНК. Эти особенности важны при подборе лечения и режима химио-, таргетной (целенаправленно воздействующей на специфические мишени в опухолевых клетках) или иммунотерапии [1] [5] [6] [7] [8] .

Классификация и стадии развития аденокарциномы кишки

Виды аденокарциномы толстой кишки в зависимости от локализации:

рак слепой кишки;
рак восходящей ободочной кишки;
рак поперечной ободочной кишки;
рак печеночного изгиба ободочной кишки;
рак селезеночного изгиба ободочной кишки;
рак нисходящей ободочной кишки;
рак червеобразного отростка;
рак сигмовидной кишки;
рак ректосигмоидного отдела толстой кишки;
рак прямой кишки.

Согласно последней классификации ВОЗ, гистологически выделяют две степени злокачественности аденокарциномы толстой кишки, опираясь на долю железистых структур в составе опухоли: высокую и низкую.

Стадирование новообразований толстой кишки по системе TNM-8 (2017 г.) представлено схемой:

Исходя из этих данных, опухоли присваивают определенную стадию, и далее она уже не меняется. Дальнейшее распространение процесса обозначается как прогрессирование.

I и II стадия — опухоль ограничена толстой кишкой;
III стадия - наличие метастазов в лимфоузлах;
IV стадия - наличие отдалённых метастазов [13][14] .

Осложнения аденокарциномы кишки

Наиболее частым осложнением аденокарциномы толстой кишки является обтурационная толстокишечная непроходимость. Она развивается у 26-69 % пациентов. Это осложнение наиболее характерно для опухолей левых отделов толстой кишки [15] . Поэтому перед началом лечения для минимизации рисков кишечной непроходимости пациентам рекомендуется формирование колостомы — специального отверстия, выводящего край кишки на переднюю брюшную стенку до опухолевого сужения. Решение о формировании колостомы принимается по данным колоноскопии.

Также среди частых причин осложнений выделяют перфорацию и кровотечение из повреждённой опухоли. Это может явиться первым симптомом заболевания. Часто таких пациентов экстренно оперируют в условиях многопрофильного стационара, а не специализированного учреждения, и только при обследовании органов брюшной полости становится понятна причина перфорации.

При нарушении питания опухолевого узла и развитии его ишемии возможно воспаление в зоне роста опухоли, что тоже требует неотложной хирургической помощи [15] [16] [17] . Воспаление сопровождается общей слабостью и повышенной температурой тела.

Диагностика аденокарциномы кишки

Сбор анамнеза

Помимо описанных выше жалоб, с которыми первично обращаются пациенты, важны данные анамнеза. На первичном осмотре терапевту или онкологу следует отметить наличие наследственных синдромов, ассоциированных с раком толстой кишки, и хронических неспецифических воспалительных процессов толстой кишки, например неспецифического язвенного колита или болезни Крона.

Физикальное обследование

При физикальном обследовании, помимо общего осмотра и пальпации брюшной полости, обязательно проведение ректального пальцевого исследования, выявляющего изменения в области прямой кишки. Это один из самых простых диагностических приёмов, не требующий дополнительной подготовки и оборудования.

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика включает:

развёрнутый клинический и биохимический анализы венозной крови;
коагулограмму (исследование белков системы свёртывания крови);
анализ мочи.

Это анализы необходимы для исключения возможной сопутствующей патологии.

Биопсия

После общеклинического обследования проводят уточняющее исследование (биопсию) для определения гистологической структуры опухоли. Чаще всего биопсия выполняется во время колоноскопии — процедуры, при которой врач с помощи эндоскопа осматривает внутреннюю поверхность толстой кишки.

Ирригоскопия и КТ-колонография

При невозможности проведения колоноскопии врач может назначить ирригоскопию или КТ-колонографию.

Ирригоскопия — это рентгенологический метод обследования толстого кишечника с помощью контрастного вещества, вводимого через прямую кишку.

КТ-колонография — разновидность компьютерной томографии, проводимая при помощи компьютерного томографа.

Компьютерная томография (КТ)

КТ органов грудной клетки и брюшной полости с контрастом — стандарт обследования при раке ободочной кишки. Компьютерную томографию проводят для исключения метастазов в лёгких, лимфоузлах средостения, брюшной полости, канцероматоза (переноса раковых клеток из первичного очага), асцита (скопления жидкости в брюшной полости) и вторичного поражения печени.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием применяют для планирования операции на печени при её вторичном поражении.

Для точной оценки размеров опухоли перед операцией и правильного стадирования по TNM проводится МРТ малого таза c применением контраста.

Дополнительно, при наличии болевого синдрома или изменений по КТ, проводится остеосцинтиграфия (ОСГ) — исследование состояния костей скелета.

При подозрении на вторичное поражение головного мозга (исходя из жалоб, осмотра и анамнеза) назначается МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

Позитронно-эмиссионная томография, совмещённая с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ)

ПЭТ-КТ не применяется как рутинный метод при первичной диагностике. Обследование проводят при подозрении на вторичные изменения по данным КТ или МРТ для получения дополнительных данных.

Обязательным этапом планирования лечения является пересмотр биопсийного или операционного материала на наличие MSI (микросателитной нестабильности, нарушении системы восстановления ДНК) и мутации генов семейства BRAF и RAS [18] .

Лечение аденокарциномы кишки

Выбор метода лечения аденокарциномы толстой кишки обусловлен стадией онкологического процесса и наличием или отсутствием соматической патологии.

0-I стадия

На ранних стадиях рака ободочной кишки проводятся органосохраняющие операции, например эндоскопическую резекцию слизистой с удалением в подслизистом слое. При поражении краёв резекции, сосудистой, лимфатической или периневральной инвазии (проникновении раковых клеток в периневрий — слои соединительной ткани, образующие оболочку вокруг пучков нервных волокон), как факторах неблагоприятного прогноза, рекомендуется проведение расширенной операции — повторной резекции краёв.

II-III стадия

При резектабельном (c возможностью удаления) локализованном и местнораспространённом раке ободочной кишки II-III стадий на первом этапе предпочтительно оперативное лечение. Объём хирургического вмешательства определяется индивидуально.

Химиотерапия проводится при поражении лимфатических узлов, прорастании опухолью серозной оболочки и соседних органов, наличии факторов риска.

При нерезектабельном раке ободочной кишки на первом этапе рекомендуется сформировать обходные анастомозы , колостому (выведение участка толстой кишки) или илеостому (выведение участка тонкой кишки). Эти методы снижают вероятность развития кишечной непроходимости на фоне предоперационной химиолучевой и химиотерапии.

При распространённом раке ободочной кишки с резектабельными или потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или лёгких выполняют R0-резекцию (в пределах здоровых тканей).

Радиочастотная абляция и стереотаксическая лучевая терапия применяются как дополнительные методы к резекции печени и как самостоятельные методы лечения. Действие радиочастотной абляции основано на нагревании с помощью радиоволн поражённых тканей до высоких температур (90-100 °С).

Стереотаксическая лучевая терапия — это один из видов радиохирургии, который состоит в применении высокоточного излучения, воздействующего на опухоли.

При резектабельных очагах рекомендуется их одномоментное хирургическое удаление.

На послеоперационном этапе при резектабельных метастатических очагах показано проведение адъювантной (следующей за операцией) химиотерапии. Также возможно проведение дооперационной химиотерапии до шести циклов, удаление метастазов и первичной опухоли с дальнейшим продолжением химиотерапии до достижения шестимесячной суммарной продолжительности лечения.

IV стадия

Основная цель лечения на IV стадии заболевания — перевод при помощи химиотерапии нерезектабельных метастазов в резектабельные. Хороший эффект даёт добавление к основному лечению таргетной терапии ( целенаправленно воздействующей на специфические мишени в опухолевых клетках) и иммунотерапии.

При проведении нерадикальной резекции возможно продолжение терапии предоперационной комбинацией химиопрепаратов и моноклональных антител (препаратов, избирательно воздействующих на определённую молекулу, от которой зависит развитие болезни ) до достижения суммарной шестимесячной продолжительности лечения.

При генерализованном раке ободочной кишки с нерезектабельными метастазами применяют комбинацию химиопрепаратов. Возможно добавление таргетных препаратов. Цель лечения — максимально долго контролировать развитие заболевания при сохранении качества жизни.

При проведении химиотерапии каждые 1,5-2 месяца оценивают резектабельность опухоли (по данным КТ, МРТ). При преобладании метастатического поражения печени проводят:

химиоэмболизацию — введение в просвет сосудов, питающих опухоль, эмболов (специальных мелких частиц) для прекращения кровоснабжения новообразования;
химиоинфузию в сосуды печени — установка катетера в сосуде, питающем опухоль, с последующим введением химиопрепаратов.

При наличии тяжёлой сопутствующей патологии, препятствующей проведению радикального лечения, рекомендуется проведение симптоматической терапии, паллиативной химиотерапии или химиолучевой терапии [1] [10] [18] .

Прогноз. Профилактика

Пятилетняя выживаемость при раке толстой кишки составляет 63 % [20] . Высокие показатели смертности связаны с поздней диагностикой заболевания. При развитии болезни метастазы чаще всего выявляются в печени, что обусловлено особенностями венозного оттока от кишечника через систему воротной вены печени.

Другой частой локализацией аденокарциномы толстой кишки является брюшина. Опухоль брюшины выявляется примерно у 10 % первичных пациентов. Вторичные метастазы брюшины выявляются примерно в 60 % случаев [10] .

Пятилетняя выживаемость у пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень на симптоматической терапии не превышает 2 %. Медиана выживаемости (промежуток времени с момента постановки диагноза, в течение которого половина пациентов остаются живы) составляет 6—10 месяцев [10] .

Опухоли толстого кишечника

Опухоли толстого кишечника - это группа новообразований злокачественного либо доброкачественного характера, локализующихся в разных отделах толстой кишки. Симптомы зависят от вида и расположения неоплазии. Основные проявления - боли в животе, проблемы со стулом, метеоризм, кровотечения, анемия. Диагностируют патологию с помощью аноскопии, ректороманоскопии, колоноскопии, ирригоскопии с двойным контрастированием. Дополнительные методы - УЗИ органов брюшной полости, КТ, анализ на опухолевые маркеры. Лечение хирургическое, при злокачественных неоперабельных опухолях проводят паллиативную терапию.

Опухоли толстого кишечника - это доброкачественные либо злокачественные новообразования разной этиологии, которые развиваются из эпителиальной или другой ткани стенок толстой кишки и могут поражать любые ее отделы. Доброкачественные опухоли довольно распространены, по разным данным они выявляются у 16-40% населения. Во многих случаях доброкачественный процесс со временем переходит в злокачественный. Раковые опухоли толстого кишечника занимают третье место среди другой злокачественной патологии пищеварительной системы (после рака желудка и опухолей пищевода).

Среди всей онкопатологии злокачественные опухоли толстого кишечника по частоте уступают только раку легких, раковым новообразованиям в желудке и раку молочной железы. По статистике, в Британии каждый год от этой патологии умирает около 16 000 тысяч больных, а в США - 50 000 пациентов. У мужчин заболевания данной группы, особенно злокачественные, выявляют несколько чаще, нежели у женщин. Актуальность опухолей толстого кишечника возрастает с каждым годом, преимущественно в развитых странах северного полушария. Доброкачественные процессы так же опасны, как и злокачественные, поскольку имеют склонность к малигнизации.

Причины, которые приводят к возникновению опухолей толстого кишечника, изучаются давно, но к единому мнению ученые, клинические онкологи и проктологи так и не пришли. Все сходятся во мнении, что данная группа заболеваний является полиэтиологичной. Основные этиофакторы:

Особенности питания. Большое значение имеет диета, богатая животными белками, жирами и бедная клетчаткой. Такой рацион ведет к частым запорам, дисбалансу кишечной флоры. Содержимое кишечника с высоким содержанием желчных кислот и фенолов, обладающих канцерогенными свойствами, дольше контактирует со стенками, что повышает возможность развития опухолей толстого кишечника. Именно с этим связывают большее распространение опухолей толстого кишечника в развитых странах. Также имеют значение канцерогены, которые содержатся в промышленных консервантах, копченых продуктах.
Воспалительные заболевания кишечника. При длительном течении (5 лет и больше) они могут осложняться раком. Наиболее опасным в этом плане является неспецифический язвенный колит: почти у половины пациентов, которые болеют больше 30 лет, диагностируют злокачественные опухоли. Несколько меньший процент малигнизации отмечается у пациентов с болезнью Крона.Вирусная теория возникновения доброкачественных полипов кишечника пока окончательно не подтверждена.
Наследственность и возраст. Генетическая предрасположенность полностью доказана в случае таких заболеваний, как диффузный полипоз кишечника, частично доказана при колоректальном раке. Риск формирования патологии повышается с возрастом.

Виды опухолей

Опухоли толстого кишечника делят на доброкачественные и злокачественные, а также на опухоли эпителиального и неэпителиального происхождения. По международной морфологической классификации выделяют следующие новообразования:

Эпителиальные опухоли кишечника: тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, тубулярно-ворсинчатая аденома, аденоматоз.Эпителиальные опухоли самые распространенные, они составляют около 92% всех новообразований, имеют большую склонность к злокачественному перерождению.
Неэпителиальных опухоли кишечника : липома, лейомиома, лейомиосаркома, ангиосаркома и саркома Капоши.

Также среди доброкачественных процессов выделяют опухолеподобные поражения толстой кишки (гамартомы): полип Пейтца-Егерса, ювенильный полип. Среди опухолей толстого кишечника встречаются гетеротопии: гиперпластический или метапластический полип, доброкачественный лимфоидный, воспалительный и глубокий кистозный полип. По распространенности различают одиночные, множественные (сгруппированные и расположенные рассеяно) полипы, диффузный полипоз.

Злокачественные опухоли толстого кишечника по характеру роста разделяют на четыре типа:

экзофитно-полиповидныеопухоли, которые растут в просвет кишки;
эндофитно-язвенныеопухоли, распространяющиеся в стенке кишки, часто дают изъязвления;
диффузно-инфильтративные опухоли (злокачественные клетки имеют диффузное распространение внутри стенок органа);
аннулярные опухоли - растут по окружности кишки.

В двух последних случаях трудно определяются гистологические границы опухолевого процесса, клетки могут проникать в участки, которые на первый взгляд выглядят здоровыми.

Стадирование опухолей

При классификации злокачественных опухолей толстого кишечника большое значение имеет стадия процесса. Стадийность определяют с помощью международной общепринятой классификации TNM, где T - это степень прорастания опухоли в ткани, N - наличие или отсутствие метастазирования в регионарные лимфатические узлы, M - отдаленное метастазирование.

T0 - нет признаков опухолевого роста
Tx - невозможна оценка достоверная первичной опухоли
Tis - carcinoma in situ, или рак «на месте», не прорастает слизистую
T1 - распространение опухоли на подслизистый слой
T2 - прорастание опухолью мышечного слоя
T3 - распространение опухоли на мышечный слой и проникновение в ткани вокруг толстого кишечника, не покрытые брюшиной.
Т4 - прорастание опухолью висцеральной брюшины либо распространение на органы и ткани, расположенные по соседству.

Nx - невозможно оценить состояние регионарных лимфатических узлов. N₀ - метастазов в регионарных лимфоузлах нет. N₁ - метастазы в 1-3 лимфоузлах, находящихся вокруг толстого кишечника. N₂ - метастазы в четырех и более лимфоузлах, расположенных вокруг толстого кишечника. N₃ - метастазы в лимфоузлах, которые находятся вдоль сосудов. М_x- удаленные метастазы невозможно определить. М0 - метастазов нет. М1 - есть метастазы в отдаленных органах.

Соответственно классификации TNM выделяют четыре стадии раковых опухолей толстого кишечника. Нулевая стадия - TisN0M0. Первая стадия - T1N0M0 или T2N0M0. Вторая стадия - T3N0M или T4N0M0. Третья стадия - любые показатели Т и N1M0, любые показатели T и N2M0 либо любые показатели T и N3M0. Четвертая стадия - любые показатели Т и N, М1.

Наряду с данной классификацией, во многих Европейских странах и странах Северной Америки используют классификацию опухолей С. Е. Dukes, предложенную еще в 1932 году. Опухоли толстого кишечника также разделяют на четыре стадии, обозначенные латинскими буквами. Стадия А - опухолевый процесс распространяется в пределах слизистого и подслизистого слоя (T1N0M0 и T2N0M0). Стадия В - опухоль прорастает во все слои стенок кишечника (T3N0M и T4N0M0). Стадия С - опухоль может быть любого размера, но есть метастазы в регионарные лимфоузлы. Стадия D - есть отдаленные метастазы.

Симптомы опухолей кишечника

Доброкачественные новообразования

Доброкачественные опухоли толстого кишечника часто протекают бессимптомно и выявляются случайно. Иногда у больных появляется дискомфорт в животе, неустойчивый стул или кровь в кале. Большого размера ворсинчатые опухоли из-за гиперпродукции слизи могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса, изменения белкового состава крови, анемию. Также крупные доброкачественные опухоли иногда приводят к непроходимости кишечника, провоцируют инвагинации. Симптоматика при множественном или диффузном полипозе может быть более ярко выражена.

Злокачественные новообразования

Раковые опухоли толстого кишечника развиваются достаточно медленно и в самом начале могут клинически не проявляться. Одними из первых симптомов заболевания являются кровотечения и анемия. При опухолях ректума и дистального отдела сигмовидной кишки кровь алая, не смешивается со слизью. Если патологический процесс затрагивает нисходящую ободочную кишку - кровь темная, равномерно перемешанная со слизью и калом. Кровотечения при злокачественном процессе в проксимальных отделах очень часто бывают скрытыми и проявляются только анемией.

Кроме кровотечений, при раковых опухолях толстого кишечника у пациентов могут появиться боли в животе, тенезмы, проблемы со стулом. Запоры возникают на поздних стадиях процесса, в запущенных случаях часто развивается кишечная непроходимость. Раковые поражения прямой кишки вызывают у больных ощущение неполного опорожнения, тенезмы. Пациенты жалуются на общую слабость, потерю аппетита, отмечают резкую потерю веса. С прогрессированием болезни увеличивается печень, появляются признаки асцита.

Для диагностики опухолей толстого кишечника используют целый ряд методик: эндоскопических, рентгеновских

Эндоскопия кишечника. При аноскопии и ректороманоскопии обнаруживают опухоли и полипы в прямой кишке, дистальном участке сигмовидной кишки.Следующий этап исследования - проведение колоноскопии, которая позволяет выявить небольшие по размеру опухоли толстого кишечника, осмотреть его на всем протяжении. Также с помощью этого метода можно взять биоптат и удалить небольшого размера полипы.

Рентген кишечника. Ирригоскопию с двойным контрастированием путем введения в кишечник воздуха и бариевой взвеси. Методика позволяет выявить опухоли толстого кишечника разного размера; трудности в диагностике могут возникнуть, если процесс локализирован в слепой кишке. КТ имеет большую чувствительность по сравнению с ирригоскопией, но наиболее достоверные результаты можно получить при выполнении виртуальной колоноскопии.

КТ ОБП. Опухоль поперечной ободочной кишки, прорастающая в переднюю брюшную стенку. (фото Вишняков В.Н.)

Для выявления метастазов при злокачественных опухолях толстого кишечника используют УЗИ органов брюшной полости, компьютерную томографию, сканирование костной системы, при наличии неврологических симптомов - КТ головного мозга. Опухолевые маркеры имеют скорее прогностическое, чем диагностическое значение. При низкодифференцированных новообразованиях повышается раково-эмбриональный антиген, хотя он не специфичен для этого типа опухолей. Самыми информативными маркерами при выявлении первичных опухолей толстого кишечника считаются маркеры СА-19-9 и СА-50, но при рецидивах они могут и не определяться.

Лечение опухолей толстого кишечника

Единственный действенный метод лечения опухолей толстого кишечника в современной онкологии - хирургический. При небольших доброкачественных процессах без признаков малигнизации проводят удаление новообразования, при множественном поражении - часть толстого кишечника Оперативные вмешательства при опухолях прямой кишки проводят путем трансректального доступа.

При злокачественных опухолях толстого кишечника объем операции более радикальный - расширяется до гемиколэктомии, тотальной колэктомии. Удаляют не только новообразование, но и региональные лимфатические узлы, даже если в них не выявлены метастазы. По возможности во время хирургических вмешательств стараются сохранить естественный путь пассажа кишечного содержимого. Если такой возможности нет, выводят колостому на переднюю брюшную стенку. Кроме оперативного лечения, назначают химиотерапию 5-фторурацилом, фторофуром, лучевую терапию.

Прогноз и профилактика

Прогноз при опухолях толстого кишечника не всегда благоприятный. Даже доброкачественные эпителиальные опухоли или полипы имеют высокую склонность к злокачественному перерождению. Во многом выживаемость больных зависит от своевременной диагностики и адекватно проведенной хирургической операции.

Профилактика опухолей толстого кишечника состоит, прежде всего, в правильном питании. Необходимо меньше употреблять копченых и консервированных продуктов, мяса и животных жиров. При выборе продуктов нужно отдавать предпочтение тем, которые содержат большое количество клетчатки. Следует пересмотреть образ жизни: низкая двигательная активность благоприятствует возникновению опухолей толстого кишечника. Необходимо вовремя выявлять и лечить различные воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта.

1. Рак ободочной кишки: практические рекомендации. Учебное пособие / под ред. Петрова В.П., Орловой Р.В., Кащенко В.А. - 2014

4. Рак ободочной кишки: практические рекомендации. Учебное пособие / под ред. Петрова В.П., Орловой Р.В., Кащенко В.А. - 2014

Колоректальный рак ( Рак толстого кишечника , Рак толстой кишки )

Колоректальный рак - это злокачественная опухоль толстого кишечника. На начальном этапе протекает бессимптомно. В последующем проявляется слабостью, недомоганием, потерей аппетита, болями в животе, диспепсией, метеоризмом и кишечными расстройствами. Возможны явления кишечной непроходимости. Изъязвление новообразования сопровождается кровотечениями, однако примесь крови в кале при колоректальном раке верхних отделов кишечника может визуально не определяться. Диагноз устанавливают с учетом жалоб, анамнеза, данных осмотра, анализа кала на скрытую кровь, колоноскопии, ирригоскопии, УЗИ и других исследований. Лечение - операции, химиотерапия, радиотерапия.

Колоректальный рак - группа злокачественных новообразований эпителиального происхождения, расположенных в области толстой кишки и анального канала. Является одной из самых часто встречающихся форм рака. Составляет почти 10% от общего количества диагностированных случаев злокачественных эпителиальных опухолей во всем мире. Распространенность колоректального рака в различных географических зонах сильно различается. Самая высокая заболеваемость выявляется в США, Австралии и странах Западной Европы.

Специалисты нередко рассматривают колоректальный рак как «болезнь цивилизации», связанную с увеличением продолжительности жизни, недостаточной физической активностью, употреблением большого количества мясных продуктов и недостаточного количества клетчатки. В последние десятилетия в нашей стране отмечается рост заболеваемости колоректальным раком. 20 лет назад данное заболевание находилось на 6-м месте по распространенности у пациентов обоих полов, в настоящее время переместилось на 3-е место у мужчин и на 4-е у женщин. Лечение колоректального рака осуществляют специалисты в сфере клинической онкологии, гастроэнтерологии, проктологии и абдоминальной хирургии.

Причины колоректального рака

Этиология колоректального рака точно не установлена. Большинство исследователей считают, что патология относится к числу полиэтиологических заболеваний, возникающих под влиянием различных внешних и внутренних факторов, основными из которых являются генетическая предрасположенность, наличие хронических болезней толстого кишечника, особенности диеты и образа жизни.

Погрешности в питании. Современные специалисты все больше акцентируются на роли питания в развитии злокачественных опухолей толстой кишки. Установлено, что колоректальный рак чаще диагностируется у людей, которые употребляют много мяса и мало клетчатки. В процессе переваривания мясных продуктов в кишечнике образуется большое количество жирных кислот, превращающихся в канцерогенные вещества.
Нарушение эвакуаторной функции кишечника. Малое количество клетчатки и недостаточная физическая активность приводят к замедлению кишечной перистальтики. В результате большое количество канцерогенных агентов в течение длительного времени контактирует со стенкой кишечника, провоцируя развитие колоректального рака. Фактором, усугубляющим данное обстоятельство, является неправильная обработка мяса, еще больше увеличивающая количество канцерогенов в пище. Определенную роль играют курение и употребление алкоголя.
Воспалительная патология кишечника. По статистике, пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника страдают колоректальным раком чаще людей, не имеющих подобной патологии. Самый высокий риск отмечается у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Вероятность возникновения колоректального рака напрямую коррелирует с продолжительностью воспалительного процесса. При длительности болезни менее 5 лет вероятность малигнизации составляет примерно 5%, при длительности более 20 лет - около 50%.
Полипы кишечника. У больных полипозом толстого кишечника колоректальный рак выявляется чаще, чем в среднем по популяции. Одиночные полипы перерождаются в 2-4% случаев, множественные - в 20% случаев, ворсинчатые - в 40% случаев. Вероятность перерождения в колоректальный рак зависит не только от количества полипов, но и от их размеров. Полипы размером менее 0,5 см практически никогда не подвергаются малигнизации. Чем крупнее полип - тем выше риск озлокачествления.

Рак толстой кишки нередко развивается при наличии колоректального рака и других злокачественных новообразований у ближайших родственников. Такой рак часто диагностируется у больных семейным диффузным полипозом, синдромом Тюрко и синдромом Гарднера. В числе других предрасполагающих факторов указывают:

возраст старше 50 лет
недостаточную физическую активность
недостаток кальция
иммунодефицитные состояния, обусловленные различными хроническими болезнями, ослаблением организма и приемом некоторых лекарственных средств.

Для определения тяжести колоректального рака используют стандартную четырехстадийную классификацию и международную систематизацию по NNM, отражающую распространенность первичного процесса, наличие регионарных и отдаленных метастазов. В зависимости от преобладающей симптоматики различают четыре клинических формы патологии:

Токсико-анемическая форма колоректального рака. Основным симптомом является прогрессирующая анемия в сочетании с так называемыми «малыми признаками» (слабостью, разбитостью, утомляемостью) и незначительной гипертермией.
Энтероколитическая форма колоректального рака. Преобладают кишечные расстройства.
Диспепсическая форма колоректального рака. На первый план выходят боли в животе, похудание, потеря аппетита, отрыжка, тошнота и рвота.
Обтурационная форма колоректального рака. Превалируют симптомы кишечной непроходимости.

Симптомы колоректального рака

На I-II стадиях заболевание может протекать бессимптомно. В последующем проявления зависят от локализации и особенностей роста новообразования. Наблюдаются слабость, недомогание, утомляемость, потеря аппетита, неприятный привкус во рту, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм и чувство тяжести в эпигастрии. Одним из первых признаков колоректального рака часто становятся боли в животе, более выраженные при опухолях левой половины кишечника (особенно - ободочной кишки).

Для таких новообразований характерен стенозирующий или инфильтративный рост, быстро приводящий к хронической, а потом и к острой кишечной непроходимости. Боли при кишечной непроходимости резкие, внезапные, схваткообразные, повторяющиеся через 10-15 минут. Еще одним проявлением колоректального рака, ярче выраженным при поражении ободочной кишки, становятся нарушения деятельности кишечника, которые могут проявляться в виде запоров, диареи либо чередования запоров и поносов, метеоризма.

Колоректальный рак, расположенный в правом отделе толстого кишечника, чаще растет экзофитно и не создает серьезных препятствий продвижению химуса. Постоянный контакт с кишечным содержимым и недостаточное кровоснабжение, обусловленное неполноценностью сосудов новообразования, провоцируют частые некрозы с последующим изъязвлением и воспалением. При таких опухолях особенно часто выявляются скрытая кровь и гной в кале. Наблюдаются признаки интоксикации, связанные с всасыванием продуктов распада новообразования во время их прохождения по кишечнику.

Колоректальный рак ампулярного отдела прямой кишки тоже часто изъязвляется и воспаляется, однако в подобных случаях примеси крови и гноя в кале легко определяются визуально, а симптомы интоксикации выражены менее ярко, поскольку некротические массы не успевают всасываться через стенку кишечника. В отличие от геморроя, кровь при колоректальном раке появляется в начале, а не в конце дефекации. Типичным проявлением злокачественного поражения прямой кишки является чувство неполного опорожнения кишечника. При новообразованиях анального отдела наблюдаются боли при дефекации и лентообразный стул.

Из-за повторяющихся кровотечений может развиваться анемия. При локализации колоректального рака в правой половине толстого кишечника признаки анемии нередко появляются уже на начальном этапе болезни. Данные внешнего осмотра зависят от расположения и размеров опухоли. Новообразования достаточно большого размера, расположенные в верхних отделах кишечника, удается прощупать при пальпации живота. Колоректальный рак прямой кишки выявляется в ходе ректального осмотра.

Осложнения

Самым распространенным осложнением колоректального рака является кровотечение, возникающее у 65-90% пациентов. Частота кровотечений и объем кровопотери сильно варьируют. В большинстве случаев наблюдаются небольшие повторяющиеся потери крови, постепенно приводящие к развитию железодефицитной анемии. Реже при колоректальном раке возникают профузные кровотечения, представляющие угрозу для жизни больного. При поражении левых отделов сигмовидной кишки нередко развивается обтурационная кишечная непроходимость. Еще одним тяжелым осложнением колоректального рака является перфорация стенки кишечника.

Новообразования нижних отделов толстого кишечника могут прорастать соседние органы (влагалище, мочевой пузырь). Локальное воспаление в области низко расположенной опухоли может провоцировать гнойные поражения окружающей клетчатки. Прободение кишки при колоректальном раке верхних отделов кишечника влечет за собой развитие перитонита. В запущенных случаях может наблюдаться сочетание нескольких осложнений, что существенно увеличивает риск оперативного вмешательства.

Диагноз колоректального рака устанавливает специалист-онколог на основании жалоб, анамнеза, данных общего и ректального осмотра и результатов дополнительных исследований. Наиболее доступными скрининговыми исследованиями при колоректальном раке являются анализ кала на скрытую кровь, ректороманоскопия (при низком расположении опухоли) либо колоноскопия (при высоком расположении новообразования). При недоступности эндоскопических методик пациентов с подозрением на колоректальный рак направляют на ирригоскопию. Учитывая более низкую информативность рентгенконтрастных исследований, особенно при наличии небольших одиночных опухолей, в сомнительных случаях ирригоскопию повторяют.

Для оценки агрессивности местного роста колоректального рака и выявления отдаленных метастазов проводят рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза, цистоскопию, урографию и т. д. В сложных случаях при прорастании близлежащих органов больного с колоректальным раком направляют на КТ и МРТ внутренних органов. Назначают общий анализ крови для определения тяжести анемии и биохимический анализ крови для оценки нарушений функций печени.

КТ ОБП/ЗП. Циркулярная мягкотканная опухоль (красная стрелка) стенки поперечной ободочной кишки, значительно суживающая ее просвет.

Лечение колоректального рака

Основной метод лечения злокачественной опухоли данной локализации - хирургический. Объем операции определяется стадией и локализацией новообразования, степенью нарушения кишечной проходимости, тяжестью осложнений, общим состоянием и возрастом больного. Обычно выполняют резекцию сегмента кишки, одновременно удаляя близлежащие лимфоузлы и околокишечную клетчатку. При колоректальном раке нижних отделов кишечника в зависимости от локализации новообразования осуществляют брюшноанальную экстирпацию (удаление кишки вместе с замыкательным аппаратом и наложение сигмостомы) или сфинктеросохраняющую резекцию (удаление пораженного отдела кишечника с низведением сигмовидной кишки при сохранении замыкательного аппарата).

При распространении колоректального рака на другие отделы кишечника, желудок и брюшную стенку без отдаленного метастазирования выполняют расширенные операции. При колоректальном раке, осложненном кишечной непроходимостью и перфорацией кишечника, проводят двух- или трехэтапные хирургические вмешательства. Вначале накладывают колостому. Новообразование удаляют сразу или через некоторое время. Колостому закрывают через несколько месяцев после первой операции. Назначают пред- и послеоперационную химиотерапию и радиотерапию.

Прогноз при колоректальном раке зависит от стадии болезни и тяжести осложнений. Пятилетняя выживаемость после радикальных оперативных вмешательств, проведенных на I стадии, составляет около 80%, на II стадии - 40-70%, на III стадии - 30-50%. При метастазировании лечение колоректального рака преимущественно паллиативное, пятилетнего рубежа выживаемости удается достичь только 10% пациентов. Вероятность появления новых злокачественных опухолей у больных, перенесших колоректальный рак, составляет 15-20%. Профилактические мероприятия включают обследование пациентов из групп риска, своевременное лечение заболеваний, которые могут спровоцировать развитие новообразования.

4. Современное лечение колоректального рака / Цивенко А. И., Томин М. С. // Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия «Медицина» - 2004 - №6

Читайте также: