Причины аутоиммунных заболеваний. Иммунизация путем введения антигенов

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Представлены современные сведения о патогенезе аутоиммунных заболеваний. Дан анализ факторов, провоцирующих развитие этой патологии. Приведены основные клинические формы органоспецифичных и органонеспецифичных аутоиммунных болезней. Представлены данные по изменению клинического течения миастении гравис, демиелинизирующих полиневропатий и рассеянного склероза. Приведены современные способы лечения этих заболеваний, а также перспективные направления в их терапии.

аутоиммунные заболевания, миастения, полиневропатия, рассеянный склероз

В настоящее время структура болезней человека существенно изменилась. Ушли в прошлое заболевания, уносившие жизни сотен тысяч людей: чума, холера, оспа, испанка. Однако на их место пришли болезни цивилизованного общества - расстройства адаптации, неврозы, синдром хронической усталости и др. Среди последних особое место занимают аутоиммунные заболевания (АЗ). АЗ - группа болезней с окончательно не уточненной этиологией, в основе которых лежит агрессия собственной иммунной системы против неизмененной ткани человека [1, 4, 9, 13]. Они встречаются во всем мире, но преобладают в Северной Европе, Северной Америке, Новой Зеландии, южной части Австралии и поражают лиц любого возраста [14]. За последние годы достигнут несомненный прогресс в понимании механизмов развития АЗ, разработаны и внедрены стандарты их диагностики, а также современные методы лечения. Однако ряд вопросов остается не ясен, результаты лечения еще далеки от идеальных, что придает этой проблеме актуальность для практикующих врачей различных специальностей.

Патогенез аутоиммунных заболеваний

На сегодня установлено, что причинами развития АЗ могут быть: 1) гиперактивность В- или Т-лимфоцитов; 2) изменения в системе распознавания чужеродных или собственных антигенов (АГ); 3) нарушение регулирующих механизмов, ограничивающих развитие иммунного ответа [1]. В патогенезе многих АЗ определенную роль играют генетические факторы, что подтверждается частотой встречаемости этих болезней в некоторых семьях и высокой конкордантностью по ним у однояйцевых, но не двухъяйцевых близнецов [14]. Изучение наследования АЗ в эксперименте и немногочисленных клинических исследованиях позволило сделать вывод о полигенной природе этой патологии, обусловленной несколькими независимыми генами. Для многих АЗ установлена связь с определенными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости (HLA), что указывает на предрасположенность к АЗ от генетически обусловленных различий в строении молекул HLA и механизмах представления АГ Т-лимфоцитам. Установлена связь между носительством гена HLA-В27 и анкилозирующим спондилоартритом, гена HLA-DR3 и аутоиммунным гепатитом, гена HLA-В5 и сахарным диабетом I типа [4, 13]. Иногда выработка аутоантител (АТ) происходит при нормальной функции иммунной системы. В основе этого явления лежит молекулярная мимикрия - молекулярное сходство между чужеродными и собственными АГ организма, в результате которого при нормальном иммунном ответе на чужеродный АГ (особенно на полисахариды) вырабатываются АТ, атакующие некоторые виды собственной ткани человека. Примерами такой мимикрии, имеющими клиническое значение, могут быть выработка АТ к холинорецепторам, вызывающих миастению, АТ к отдельным фракциям миелина, вызывающих демиелинизирующие полиневропатии (ПНП), или АТ к ДНК, эритроцитам и тромбоцитам, вызывающих системную красную волчанку [1, 6, 8].

Механизмы развития АЗ имеют различия в зависимости от географической распространенности, возраста дебюта, частоты системных проявлений и рецидивов, специфичности поражения определенного органа или системы [4]. Наиболее частой причиной АЗ является нарушение распознавания собственных АГ Т-хелперами, которые активируют специфические цитотоксические АТ и цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1а и 2. Цитокины являются медиаторами иммунного ответа, стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки к избыточной выработке коллагена и гликозаминогликанов, которые, соединяясь с белками, образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек и повреждение тканей. Другим механизмом развития АЗ может быть появление в отдельном органе (или системе) посткапиллярных венул с высоким эндотелием. Повышенное количество молекул адгезии на таком эндотелии приводит к накоплению клеток памяти и эффекторных лимфоцитов, которые вызывают повреждение этой ткани. При отсутствии органоспецифичности поражения АЗ развиваются вследствие нарушения иммунологической толерантности к собственным АГ [1]. В экспериментальной модели АЗ (на мышах линии MRL) показана патогенная роль экспрессии дефектных молекул СД95 на Т-лимфоцитах. При их отсутствии аутореактивные Т-лимфоциты не погибают, а заселяют периферические органы иммунной системы [12]. Кроме того, доказано, что при АЗ ускоряется апоптоз - программированная гибель клеток [10]. Апоптоз необходим для уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов в процессе негативной селекции в тимусе, зрелых аутореактивных В- и Т-лимфоцитов при их контакте с собственными АГ организма, а также клеток, инфицированных вирусом, и опухолевых клеток. Нарушение этих механизмов приводит к преждевременной гибели клетки [14]. Существует гипотеза развития АЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12].

Чрезвычайно важное влияние на развитие АЗ оказывают провоцирующие факторы, запускающие каскад патологических реакций с участием иммунной системы. К их числу относят вирусную (вирусы герпеса, Эпштейна - Барр) и бактериальную (клебсиелла, трипаносома и др.) инфекции, стресс, введение лечебных сывороток и вакцин, воздействие неблагоприятных экологических факторов [3, 7]. Установлена триггерная роль при АЗ ухудшения качества воздуха с накоплением в организме оксидов углерода, азота, серы, углеводородов, пылевых частиц, тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий, никель) [10]. Доказано негативное влияние на формирование АЗ загрязненной питьевой воды, так как существующие современные методики очистки питьевой воды не позволяют очистить ее от хлорированных производных бензольного ряда, фенолов, нитратов [5]. Определенное значение имеют такие климатические явления, как глобальное потепление, влияние ультрафиолетового излучения за счет разрушения озонового слоя [10]. До конца не изучено влияние на развитие АЗ последствий ядерных испытаний и техногенных катастроф. Для загрязненных территорий Беларуси и Украины неоднозначны влияния последствий аварии на Чернобыльской атомной станции на развитие АЗ. Среди прочих провоцирующих факторов аутоиммунных заболеваний обсуждается роль производственных вредностей (поливинилхлориды, асбест, хром, пестициды), токсических и мутагенных добавок в продуктах питания (нитраты, нитриты, стимуляторы роста, антибиотики), недостаточного, избыточного либо несбалансированного питания, вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение), самолечения (недобросовестная реклама ряда лекарственных препаратов, расширение безрецептурного списка) [10].

Аутоиммунные заболевания включают большое количество нозологических форм с различной клинической картиной, но общими механизмами патогенеза и принципами лечения. Существует систематизация АЗ в зависимости от тропности к поражению отдельного органа или системы.

Общие клинические признаки и патоморфоз аутоиммунных заболеваний

Клинические признаки АЗ существенно различаются и зависят от возраста, пола, географической распространенности, поражения определенного органа или системы. Общими признаками всех АЗ являются генетическая предрасположенность, прогрессирующее или рецидивирующее течение, склонность к спонтанным ремиссиям, сочетание нескольких аутоиммунных процессов у одного больного, возможность воспроизведения на лабораторных животных, обнаружение в крови АТ, лимфоидная инфильтрация тканей с отложением в них циркулирующих иммунных комплексов, терапевтический эффект иммуносупрессоров [7].

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний изучены достаточно подробно, однако в последние годы имеет место существенный патоморфоз их течения и симптоматологии. Реже встречаются классические формы, чаще - стертые и атипичные проявления АЗ. Вероятно, это связано с ослаблением иммунного реагирования либо с достаточной компенсацией иммунной системы человека.

Изучая многолетний опыт наблюдений за значительным числом пациентов (более 3000 чел.) с неврологическими АЗ (среди них 315 больных с острыми и хроническими воспалительными демиелинизирующими ПНП, 1098 больных с миастенией гравис и миастеническим синдромом Ламберта - Итона, более 1500 чел. с рассеянным склерозом - РС) и другими более редкими клиническими формами, мы обратили внимание на следующие особенности их патоморфоза:

В настоящее время нечасто встречаются классические формы миастении, при которых поражение нервно-мышечной передачи идет сверху вниз, когда первыми поражаются глазные, затем глоточно-лицевые, скелетные мышцы и лишь спустя несколько лет от начала болезни наступает генерализация мышечной слабости. Сейчас нередки случаи дебюта миастении с генерализованной формы, а иногда сразу с миастенического криза после, казалось бы, незначительных причин (наркоз во время операции, голодание и др.).

Значительно чаще диагностируются демиелинизирующие ПНП, причем преобладают формы с первично-хроническим течением, а случаи восходящего паралича Ландри становятся казуистикой. Так, в период с 1982 по 1985 г. (до аварии на ЧАЭС) в нашей клинике наблюдался всего 21 больной с демиелинизирующими ПНП, из них с хроническим течением было 8 чел. (38 %). С 1987 по 1991 г. их число увеличилось до 48, в том числе с хроническим течением было 14 чел. (29,1 %). С 2003 по 2007 г. количество таких пациентов возросло в 5 раз - 108 чел. (P < 0,05), из них с хроническим течением было уже 63 чел. (59,4 %), в том числе с мультифокальной моторной ПНП - 9 чел.

Численность больных с РС изменилась не так явно, однако все чаще встречаются пациенты с доброкачественным течением процесса.

Приведенные факты носят эмпирический характер, и мы допускаем, что отчасти они связаны с субъективными причинами (расширение диагностических возможностей, особенности нашей клиники - до 2005 г. базы НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапиии др.). Однако некоторые схожие эпидемиологические данные получены другими авторами с применением современных статистических программ и соответствующего дизайна исследований [2, 3, 11].

Лечение аутоиммунных заболеваний

В настоящее время золотым стандартом лечения всех АЗ является проведение иммуносупрессивной терапии, которая включает назначение кортикостероидов (КС), цитостатиков или плазмафереза (ПФ) [4, 8, 13]. Применительно к группе неврологических АЗ в отношении целесообразности назначения КС научная полемика продолжается. Так, ряд исследователей не рекомендуют назначать КС, особенно больным с острыми демиелинизирующими ПНП, считая подобную практику серьезной врачебной ошибкой [6]. С другой стороны, при обострениях РС проведение КС-терапии рекомендуется Европейским протоколом по ведению таких больных [14]. Консенсусом может стать назначение КС максимально коротким курсом и в высокой дозе (пульс-терапия - 1000-1500 мг метилпреднизолона внутривенно, на курс - 5 инфузий). В случаях хронизации процесса допускается последующее назначение преднизолона (предпочтительно медрола) в дозе 1-1,5 мг на килограмм массы тела ежедневно или через день до достижения клинического эффекта с последующим постепенным снижением дозы [3, 7].

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан) давно и прочно заняли свое место в комплексной терапии АЗ. Наиболее предпочтительной схемой их назначения, особенно при прогрессирующем характере процесса, является инфузионное введение препарата с последующим переходом на таблетированные формы в дозе 2,5-5 мг курсом до 6-12 месяцев [7]. Современное поколение цитостатиков, таких как митоксантрон, включено в Европейский протокол как доказанное средство в терапии первично, и вторично, прогрессирующего течения РС [14]. Негативной стороной назначения цитостатиков является токсическое влияние на показатели крови (вплоть до агранулоцитоза), печень, почки и др., что требует мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения.

Плазмаферез относительно недавно вошел в арсенал терапии АЗ. Несмотря на ряд технических разногласий, большинство специалистов признают его методом старт-терапии наиболее частых АЗ [5, 6]. Доказан максимальный клинический эффект метода при остром течении этих заболеваний. Его доказательная база в отношении хронического течения АЗ значительно меньше. В подобных случаях допустима комбинация ПФ с КС [8, 14]. Разработаны методики иммуносорбции спинномозговой жидкости при демиелинизирующих ПНП с использованием специальных мелкоячеистых фильтров [7].

За последние 10 лет на фармацевтическом рынке появилась группа иммуноглобулинов для внутривенного введения (сандоглобулин и другие российские и украинские аналоги). Поначалу эта группа препаратов позиционировалась как почти единственный чудо-препарат в лечении АЗ. В последующем при накоплении клинического опыта по их применению (в том числе в нашей клинике у 32 больных) они получили неоднозначную оценку. Н.П. Волошина и соавторы, анализируя результаты применения иммуноглобулинов у 173 больных, назвали свою статью эмоционально - «Большие надежды и маленькие разочарования» [2]. В большинстве исследований констатируется их позитивный эффект, особенно в случаях тяжелого и прогрессирующего течения АЗ, даже при отсутствии эффекта от всех ранее проведенных видов терапии [3, 6, 14]. Однако мнение специалистов (в том числе собственный опыт) таково, что эти препараты не являются панацеей и требуют более жестких показаний к их назначению, особенно на территории постсоветского пространства, с учетом их высокой цены.

Стремительно развивающиеся клеточные технологии лечения привели к появлению двух абсолютно новых способов терапии: пересадки стволовых клеток и применения препаратов бета-интерферонового ряда (бетаферон, ребиф, авонекс), эффективность последних пока доказана только в отношении РС [14]. Значительное количество публикаций за последние годы по проблеме пересадки стволовых клеток с позиции доказательной медицины убедительно свидетельствует, что аллогенная или аутологичная трансплантация в большинстве случаев способствует стойкой и длительной ремиссии большинства АЗ [12]. Даже с учетом ряда пока не решенных вопросов (летальность в процессе лечения, этические и технические) следует полагать, что этот метод в ближайшем будущем займет свою нишу в арсенале практикующего врача. Уже завершенные мультицентровые плацебо-контролируемые клинические испытания доказали, что бета-интерфероны изменяют течение РС [14]. В основе их лечебного эффекта лежит описанный выше механизм молекулярной мимикрии, при котором молекула препарата сходна по антигенным свойствам с молекулой миелина и, попадая в организм, представляет ложную мишень для АТ и внеклеточных протеаз. Во многих европейских странах (в том числе в России и Украине) накоплен большой клинический опыт по их использованию [3, 14]. Проведенные фармакоэкономические расчеты показали, что даже с учетом высокой цены препаратов для общества более выгодно их использование, так как своевременно начатое лечение сохраняет трудоспособность и предупреждает инвалидизацию больных с РС молодого возраста [3]. В настоящее время проводится ряд мультицентровых клинических испытаний во II и III фазах (в том числе в нашей клинике) по оценке эффективности нового поколения бета-интерферонов, лишенных ряда негативных побочных эффектов.

Перспективными в терапии АЗ в неврологии могут быть следующие новые лечебные стратегии [9]:

проведение ПФ с использованием моноклональных АТ, что позволит осуществлять сорбцию из крови только провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1 и 6, ФНО-альфа, хемокины);

выполнение трансплантации стволовых клеток в сочетании с одновременным назначением моноклональных АТ (натализумаб) и интерферонов;

Таким образом, аутоиммунные заболевания представляют собой значительную группу болезней с общим патогенезом, связанным с нарушением иммунного реагирования. Отмечены изменения клинического течения некоторых АЗ в неврологии. Использование доступных и перспективных технологий позволяет улучшить результаты терапии.

Литература
1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Хариссону. - М., 2005. - Т. 5. - С. 2135-2137.
2. Волошина Н.П., Егоркина О.В., Василовский В.В., Чепненко М.Е. // Укр. вест. психоневрол. - 2006. - Т. 14. - Вып. 4. - С. 115-119.
3. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы. - М., 2004.
4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. - М., 2001. - 102 с.
5. Корбут Т.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика миастении гравис в Республике Беларусь: Автореф. дис… канд. мед. наук. - Минск, 2003.
6. Пирадов М.С. Синдром Гийена - Барре. - М., 2004.
7. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. - СПб., 2005. - 216 с.
8. Пономарева Е.Н. Миастения. - Минск, 2002. - 174 с.
9. Сучков С.В., Введенская О.Ю., Вострикова И.А. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2007. - № 7. - С. 32-36.
10. Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н. Иммунореабилитация. - М., 2003. - С. 87-121.
11. Шамова Т.М. Рассеянный склероз: состояние проблемы и пути оптимизации лечебно-диагностического процесса: Автореф. дис… докт. мед. наук. - Минск, 2008.
12. Шевченко Ю.Л., Бойцов С.А., Новик А.А., Лядов К.Б. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2004. - № 9. - С. 40-44.
13. Autoimmune Endocrine diseases // Ed. P. Kendal- Taylor. - 1995. - Vol. 9. - № 1. - 202 p.
14. Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases. 11 th Congress of the EFNS. Teaching Course 13. - Brussels, 2007.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания - группа иммуноопосредованных заболеваний, протекающих с признаками воспаления, появлением антител к собственным антигенам и аутореактивных иммунных клеток. В качестве антигенов выступают компоненты клеток - белки, ДНК или РНК. Антитела, появившиеся в организме человека, которые направлены против собственных клеток (эпитопам антигенов) называют аутоантителами. Следует учитывать, что процесс образования аутоантител протекает и в норме. Механизмы этого явления сложны и интенсивно изучаются.

Негативное воздействие таких антител на организм заключается в том, что после связывания аутоантител с компонентами собственных клеток и образования иммунных комплексов происходит нарушение работы органа, отвечающего за ту или иную функцию. Например, при аутоиммунном тиреоидите аутоантитела, связываясь с белками клеток железы, приводят к деструкции (разрушению) ткани щитовидной железы. Это, в конечном счете, ведет к нарушению синтеза тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) и развитию клинической картины гипофункции. В ряде случаев аутоантитела не обладают прямым деструктивным влиянием (или это трудно доказать), а их присутствие отражает течение иммунных реакций.

В нормальных условиях жизнедеятельности организма иммунная ответная реакция развивается на чужеродные антигены. Такая реакция защиты обеспечивается наличием клеточного и гуморального иммунитета. Суть таких реакций заключается в том, что при попадании в организм человека чужеродного материала (бактерии, вирусы, грибковая инфекция, простейшие, другой чужеродный материал) в клетках иммунной системы (В-лимфоцитах) происходит образование специфических антител, блокирующих распространение патогенных микроорганизмов и способствующих их выведению из организма. Эти антитела специфичны против каждой инфекции в отдельности. Таким способом осуществляется, так называемый, гуморальный иммунитет.

Обычно вырабатываются антитела классов А (IgA), М (IgM), G (IgG). Появление в крови иммуноглобулинов класса Е (IgE) характерно при аллергических реакциях. Клеточный иммунитет обеспечивает захват чужеродных клеток и их фрагментов путем фагоцитоза. Этот механизм защиты выполняют специализированные клетки - макрофаги. Такие механизмы защиты работают в норме. Считается, что в патогенезе развития аутоиммунных заболеваний участвуют все звенья иммунитета - клеточный и гуморальный.

Появление иммуноглобулинов различных классов (аутоантител), направленных против собственных клеток/белков объясняется несколькими причинами. Часть наших органов существует, своего рода анатомически «изолировано». Считалось, что клетки этих тканей, и соответственно, антигены (белки) таких органов не контактируют с клетками иммунной системы. Но однозначно утверждать о полной изоляции тканей и контактов с циркулирующими лимфоцитами нельзя. При любой ситуации, которая способствует высвобождению антигенов из этого органа, происходит повышенная возможность образования аутоантител, поскольку белки собственно организма могут распознаваться как чужие. К таким органам относятся ткани яичка, глаза, щитовидной железы.

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний довольно разнообразны. Это зависит от выраженности аутоиммунного ответа и органной локализации процесса. Следует сказать, что в развитии заболеваний аутоиммунной природы существенная роль принадлежит наследственной предрасположенности, генетическим особенностям иммунной системы, нарушению иммунитета, влиянию окружающей среды.

Аутоиммунные заболевания - что это такое?

Аутоиммунные заболевания - патологии, при которых нарушается работа иммунитета в целом или отдельных его компонентов. Ученые до сих пор бьются над разгадкой причин, побуждающих иммунную систему атаковать собственные здоровые клетки организма. По механизму аутоиммунизации все болезни делят на три типа, о чем подробнее и расскажет MedAboutMe.

Органоспецифичные аутоиммунные болезни

Этот тип недугов развивается из-за нарушения физиологических «фильтров», отделяющих тканевую жидкость от крови. В результате развивается нежелательная излишняя реакция иммунитета, которая и приводит к развитию самых разных болезней - рассеянного склероза, полиневрита, асперматогении, симпатической офтальмии. В этот же список попал и аутоиммунный тиреодит, который еще называют болезнью Хашимото по имени японского врача и ученого, впервые ее описавшего. Ее диагностируют у 3-4% населения Земли, причем женщины болеют в 4-8 раз чаще мужчин. Заболевание развивается из-за разрушения тиреоцитов - эпителиальных клеток щитовидной железы, подвергающихся агрессии собственных Т-лимфоцитов.

В результате паренхима щитовидной железы постепенно деградирует и развивается гипотиреоз - состояние, при котором этот орган эндокринной системы не может вырабатывать столько гормонов, сколько необходимо для нормальной жизнедеятельности организма. Ситуация ухудшается тем, что аутоиммунный тиреодит нередко сопровождается другими аутоиммунными болезнями эндокринного и соматического генеза. Это существенно ухудшает прогноз и требует более комплексного и серьезного лечения.

Рассеянный склероз не имеет никакого отношения к нарушению памяти, возникающему в пожилом возрасте. Речь идет о множественных «рубцах», разнесенных по всей центральной нервной системе. Это и есть очаги склероза, где нормальная ткань заменена соединительной. Болезнь чаще встречается как раз в молодом возрасте, когда человек полон сил и энергии. Вдруг ни с того ни с сего у него появляются разнообразные неврологические симптомы - утомляемость мышц при выполнении движений, нарушение согласованности действий, тремор конечностей, колебания глаз, учащение или задержка мочи и стула, нарушение поведения, снижение интеллекта. Толчком к развитию рассеянного склероза может стать дефицит витамина D, курение, стресс, вакцинация против гепатита В.

Органонеспецифичные аутоиммунные заболевания

Не только заболевание железы может быть связано с аутоиммунным воспалением. Есть патологии, которые развиваются из-за нарушений в системе иммунобиологического надзора. Можно сказать, что иммунитет «ополчается» против антигенов органов и тканей, что тоже приводит к развитию изменений, характерных для гиперчувствительности. Эта группа недугов состоит из красной системной волчанки, дерматомиозита, системной склеродермии, ревматоидного артрита и др. Последний имеет сложный аутоиммунный патогенез и вызывает прогрессирование инвалидности в 70% случаев, причем довольно быстро.

Кроме того, болезнь может давать осложнения, из-за которых развивается летальный исход. Ревматоидный артрит распространен по всему миру и вопреки расхожему мнению поражает не только пожилых, но и лиц молодого возраста, детей независимо от их расы. Каждый год 5-50 пациентам на 100000 населения ставят такой диагноз. Причины развития болезни могут быть самыми разными и на первый взгляд не связанными с работой суставов. Различные инфекции, эмоциональное потрясение, гормональная перестройка, тяжелая физическая работа - все это может привести к воспалению соединительной ткани и поражению суставов.

Болезни иммунитета промежуточного типа

В этот список вошли тиреотоксикоз, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, миастения гравис, синдром Шегрена и др. Последний недуг поражает соединительную ткань, вовлекая в атипичный процесс экзокринные железы - слюнные, слезные и др. Эта болезнь может возникать сама по себе, а может сопровождать другие аутоиммунные ревматические и другие болезни. Вызывая гибель вырабатывающих секрет клеток и эпителия выводных протоков, она повреждает железистую ткань, в результате чего слизистые оболочки ротовой полости, глаз, носоглотки, вагины и других органов приобретают повышенную сухость.

Деструктивный процесс может затронуть дыхательную, пищеварительную системы, мочеобразующие органы, вены и артерии, периферическую нервную систему. Зачастую человека сопровождает хроническая усталость. Он ощущает упадок сил, падение работоспособности, боль в суставах и мышцах. Синдром Шегрена, как и многие другие аутоиммунные болезни, отличается хроническим течением, за время которого наблюдаются как всплески недуга, так и его затихание с полной, либо частичной ремиссией. При этом какого-либо специфического лечения, способного восстановить работу желез, на сегодняшний день нет. Можно только облегчить самочувствие больного, минимизировать симптомы и поддержать его здоровье.

Надо сказать, что есть немало и других болезней, в патогенезе которых не последнюю роль играют аутоиммунные процессы. Одной из них является хроническая обструктивная болезнь легких, что подтверждает исследование специалистов, результат которого был опубликован в журнале The Physiological Society. Поэтому необходимо более пристально следить за своим здоровьем, постараться отказаться от вредных привычек и перейти на здоровое питание, начать заниматься спортом. Это повысит шансы на то, чтобы никогда не столкнуться с болезнями, вызванными агрессией собственного иммунитета.

этот тест и узнайте, во сколько баллов - по десятибалльной шкале - можно оценить состояние вашего здоровья.

Иммунитет против «своих»: аутоиммунные болезни у детей

Иммунная система — не просто совокупность органов, тканей и клеток. Это сложный механизм, который обеспечивает защиту человека от чужеродных микроорганизмов. Если по какой-либо причине она не выполняет свою основную функцию, то говорят об иммунодефиците. Например, многие родители подозревают наличие «слабого иммунитета» у своего ребёнка, когда он, по их мнению, слишком часто болеет. Однако мало кто догадывается, что существуют заболевания, связанные с чрезмерной активностью иммунной системы. Вместе с MedAboutMe поговорим о них подробнее.

Феномен иммунологической толерантности

В норме иммунная система не реагирует на ткани собственного организма. Даже в период беременности, когда женщина вынашивает, по сути, наполовину чужеродный для нее плод, отторжения не происходит. Такое состояние называют феноменом иммунологической толерантности, иными словами, невосприимчивости.

Это особенность не является врожденной, а формируется в эмбриональном периоде в результате, так называемой, отрицательной селекции. Тимоциты, которые обладают высоким сродством к собственным клеткам организма, уничтожаются как потенциально опасные. Жизнеспособными остаются только тимоциты с умеренным сродством. Они мигрируют на «периферию», где обеспечивают иммунную защиту.

Что такое аутоиммунные заболевания?

Нарушение иммунологической толерантности «развязывает руки» иммунной системе. Она начинает воспринимать клетки и ткани своего организма как чужеродные и атакует, используя все многообразие иммунных процессов. Таким образом, развивается аутоиммунное заболевание.

Различают органоспецифические аутоиммунные болезни, когда поражается определенный орган, и системные, которые затрагивают ткани, расположенные во всем организме.

Последствия аутоиммунных заболеваний для организма зависят от функций, которые выполняет пораженный орган или ткань, а также их уникальности. Наиболее яркий пример — сахарный диабет 1 типа. Агрессия иммунной системы в этом случае направлена на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. Происходит их деструкция (уничтожение), нарушение продукции гормона инсулина и, соответственно, увеличение уровня глюкозы в крови. Ребёнок с подтвержденным сахарным диабетом 1 типа должен получать инсулин извне, ведь выработка собственного гормона невозможна.

Причины развития аутоиммунных болезней

Клетки и ткани организма могут стать объектом атаки иммунной системы под воздействием различных внешних факторов: ультрафиолет, холод, травмы, бактериальные и вирусные инфекции, некоторые лекарства и прочие.

Особая роль отводится вирусам. Они способны проникать в клетку и изменять структуру ее белков, превращая в чужеродную.

Не менее интересной считается теория общих антигенных участков некоторых бактерий и тканей человека, так называемый феномен молекулярной мимикрии. Наличие таких участков приводит к тому, что в иммунные процессы вовлекаются не только микроорганизмы, но и собственные клетки. Например, некоторые штаммы стрептококков имеют общие антигены с тканями сердца и почек.

Известна роль наследственных факторов в развитии аутоиммунных заболеваний, ее подтверждают результаты близнецового и семейного анализов. Однако помимо генетических особенностей большую роль играют также гормоны и пол — женщины более подвержены развитию аутоиммунных болезней, чем мужчины.

Какими аутоиммунными болезнями страдают дети?

На сегодняшний день насчитывают порядка 80 наименований аутоиммунных заболеваний. Встречаются они во всех возрастных группах, в том числе у детей. Приведем примеры некоторых из них:

Сахарный диабет 1 типа — деструкция β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, проявляющаяся абсолютной недостаточностью инсулина. Часто дебютирует у детей и подростков;
Ювенильный ревматоидный артрит — хроническое воспаление суставов, начавшееся в детском возрасте;
Болезнь Бехтерева — характеризуется воспалением малоподвижных суставов (межпозвоночных), при этом позвоночник теряет свою подвижность;
Системная красная волчанка — системное аутоиммунное заболевание, поражающее различные органы: сердце, почки, кожу, легкие, суставы. Детская форма проявляется в возрасте от 3 до 15 лет;
Системная склеродермия или системный склероз тканей — чрезмерное уплотнение тканей, особенно в области кожи, где много коллагеновых волокон;
Дерматомиозит — поражение поперечно-полосатых и гладких мышцы, проявляется мышечной слабостью. Дебютирует у детей в возрасте от 4 до 10 лет;
Острая ревматическая лихорадка — осложнение А-стрептококкового тонзиллита (ангины). Характеризуется воспалением соединительной ткани с поражением сердца, суставов, кожи. Страдают главным образом дети от 7 до 15 лет.

Как заподозрить аутоиммунную болезнь?

Симптомы аутоиммунных заболеваний разнообразны. Во многом они зависят от того, какой орган или ткань поражены. Например, ювенильный ревматоидный артрит будет протекать с преимущественными жалобами ребёнка на боль и припухлость суставов, ограничение движений в них. В то же время, родители малыша, страдающего от дерматомиозита, обратят внимание на то, как трудно ему подниматься по лестнице или сидеть ровно за столом из-за слабости мышц.

К сожалению, не существует одного патогномоничного (характерного) для всех аутоиммунных болезней признака. Есть целый перечень неспецифических симптомов, по которым можно заподозрить развитие аутоиммунного процесса в организме ребёнка. Общая слабость, усталость, недомогание, повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных значений, ломота в мышцах и суставах, увеличение лимфатических узлов, изменение аппетита, потеря веса, нарушение стула и другие. Однако часть этих проявлений вполне может указывать и на инфекционное заболевание.

Родители каждый день видят своего ребёнка, знают особенности его поведения и характера, а потому способны заметить даже малейшие изменения. Важно доверять своим ощущениям и не затягивать с посещением врача педиатра в случае закравшихся подозрений.

Возможна ли профилактика аутоиммунных болезней?

Несмотря на то, что аутоиммунные заболевания относят к числу редких, встретиться с ними может каждый. Например, среди родственников ребёнка вполне может оказаться человек, страдающий той или иной аутоиммунной патологией. Учитывая роль наследственных факторов в развитии некоторых из них, родители задумываются о возможной профилактике.

Четких рекомендаций, способных предупредить на 100% развитие аутоиммунной болезни, нет. Никто не застрахован. Однако есть некоторые общие правила, которых желательно придерживаться: правильный образ жизни, профилактика бактериальных и вирусных инфекций и их своевременное лечение, рациональное использование медикаментов, проживание в благополучном, с точки зрения экологии, районе. Особое внимание следует уделить осторожному приему иммуномодуляторов — исключительно по рекомендации врача аллерголога-иммунолога.

Принципы лечения аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания имеют одну общую черту — хроническое прогрессирующее течение, которое приводит к необратимым нарушениям функций органов и тканей. Чтобы затормозить аутоиммунные процессы, прибегают к использованию препаратов, обладающих противовоспалительным и иммуносупрессивными эффектом. Иными словами, необходимо снизить активность иммунной системы. Самый распространенный вариант — глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). Схемы лечения индивидуальны для каждого заболевания и каждого пациента. К сожалению, короткими курсами не обойтись, как правило, приходится прибегать к длительному приему. Кроме гормональных препаратов успешно применяют цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн).

Каждый день иммунная система сражается с чужеродными микроорганизмами и обеспечивает иммунологический надзор над собственными клетками. Ее работа незаметна — четко отлажено взаимодействие всех звеньев. Однако даже самый надежный механизм может дать сбой. Иммунная система — не исключение. Под воздействием ряда причин она может стать чрезмерно активной по отношению к своим же клеткам и тканям и тогда разовьется аутоиммунное заболевание. Родителям важно помнить, что даже самые неспецифические жалобы их ребёнка вполне могут оказаться дебютом непростой болезни.

Пройдите этот тест и узнайте, во сколько баллов - по десятибалльной шкале - можно оценить состояние вашего здоровья.

Факторы , влияющие на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания возникают в результате разрушительного иммунного ответа, направленного против собственных тканей организма. Из 80 отдельных аутоиммунных заболеваний наиболее часто возникают: ревматоидный артрит (RА), диабет 1 типа (T1D) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы; другие могут быть более редкими, но как группа поражают 5-9% населения. Хронические и неизлечимые, эти болезни представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Большинство аутоиммунных заболеваний непропорционально сильно поражают женщин, за некоторыми заметными исключениями (например, диабет 1 типа или спондилоартрит). Некоторые из них более распространены или тяжело протекают у разных расовых / этнических групп (например, волчанка у афроамериканцев) и возрастных групп (например, диабет 1 типа у детей). Причины этих различий и основная причина (ы) аутоиммунных расстройств остаются в значительной степени неизвестными, но, вероятно, связаны как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды. Это хорошо иллюстрируется показателями конкордантности, наблюдаемой у монозиготных и дизиготных близнецов, которые значительно различаются, но в большинстве случаев остаются значительно ниже 50%.

В-клетки

Нарушения функций контрольных точек толерантности к В-клеткам прямо коррелируют с аутоиммунным заболеванием. В-клетки модулируют аутоиммунитет положительно и отрицательно как секреторы антител и воспалительных цитокинов, как антигенпредставляющие клетки для аутореактивных Т-клеток и секреторы противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Фолликулярные В-клетки (B2) являются основным источником аутореактивных патогенных антител. В-клетки, секретирующие патогенные аутоантитела, могут возникать, когда соматическая гипермутация происходит вне зародышевых центров.

В1-клетки и В-клетки маргинальной зоны могут модулировать аутоиммунитет, усиливая его за счет секреции аутореактивных антител и / или снижая его за счет секреции противовоспалительных цитокинов. Клетки B10, по-видимому, секретируют исключительно IL-10, они могут быть функционально специализированы, чтобы выполнять негативную регулирующую роль в воспалении и аутоиммунитете.

Представляет интерес роль B1 и B-клеток маргинальной зоны в аутоиммунитете, а именно, роль недавно обнаруженной популяции клеток B10 в аутоиммунитете. Для исследователей также важно обратить внимание на пути выживания / апоптоза, которые при нарушении регуляции приводят к размножению и выживанию аутореактивных В-клеток (таких как рецепторная система BAFF / BlyS и CD40) и механизмы контрольной точки толерантности, регулирующие образование высокоаффинных аутореактивных клеток B2 как в зародышевом центре, так и за его пределами. Кроме того, интересны и агенты окружающей среды, способные нарушить функцию В-клеток.

Т-хелперные 17 (Th17) клетки

Нарушение регуляции активности клеток Th17 может привести к патологии, например, при хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма или воспалительное заболевание кишечника. Клетки Th17 участвуют в рассеянном склерозе (RS), ревматоидном артрите (RА), болезни Крона и псориазе, где они, по-видимому, участвуют в развитии и рецидивах заболевания.

Курение - важный фактор риска RА; а никотин действует через клетки Th17. Связывание арил-углеводородного рецептора (AhR) ароматическими углеводородами и негалогенированными полициклическими ароматическими углеводородами способствует дифференцировке клеток Th17 и может усугубить аутоиммунитет. Для исследователей важно понять механихзм участия агентов окружающей среды и обострение аутоиммунного заболевания через клетки Th17. Кроме того, в поле зрения исследователей должна находиться терапевтическая модуляция клеток Th17.

Врожденный иммунитет

Взаимодействие между ксенобиотиками и Toll-подобным рецептором (TLR) является основным механизмом, участвующим во взаимодействии факторов окружающей среды с развитием аутоиммунитета. Врожденная иммунная активация через TLR предрасполагает к токсическому воспалению. Адъюванты активируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая высвобождение хемокинов и воспалительных цитокинов. Иммунизация должна сопровождаться сильным адъювантом, таким как полный адъювант Фрейнда, включая микобактериальный компонент. Неполный адъювант Фрейнда приводит к выработке антител, но без аутоиммунных заболеваний.

Измененные врожденные иммунные ответы и нарушение регуляции передачи сигналов TLR являются ключевыми шагами в запуске аутоиммунных заболеваний, как в индуцированных вирусами животных моделях диабета типа I. Активация TLR в макрофагах может предрасполагать клетки к индуцированной токсинами продукции воспалительных цитокинов. Активная инфекция или микробные продукты инфекции могут обеспечивать адъювантный эффект, необходимый для индукции многих аутоиммунных заболеваний.

Для исследователей важны аллергенность, функциональная имитация загрязнителей окружающей среды и физических / химических элементов, напоминающих лиганды TLR и нарушение регуляции регуляторных B-клеток (продуцирующих IL-10, CD5 + B-клеток) посредством модуляции передачи сигналов TLR. Молекулярные мотивы адъювантов и их физиологических рецепторов, связанны с клиническими проявлениями аутоиммунитета. Не стоит забывать и о геномной предрасположенности к нарушениям врожденного иммунитета.

Т-регуляторные (Treg) клетки

Большинство исследований предполагают, что активация AhR в Т-клетках или в антигенпрезентирующих клетках может увеличивать продукцию Treg и, следовательно, снижать аутоиммунитет, но также вероятен противоположный результат и, возможно, лиганд-специфичный. Контекстно-специфическая активация AhR специфическими лигандами может приводить либо к увеличению, либо к снижению активности Treg. Половые гормоны играют важную роль в развитии Treg и могут лежать в основе преобладания аутоиммунных заболеваний у женщин.

Важно выявить конкретные химические, инфекционные или физические агенты, способные модулировать Tregs, модуляторы окружающей среды стимуляции AhR и понять механизмы полоспецифичных изменений Treg.

Модификация аутоантигенов

Большинство белков человека подвергаются посттранляционной модификации (PTM), и эти модификации или их отсутствие могут привести к нарушению толерантности. PTM может объяснить тканевую специфичность аутоиммунных заболеваний. Патогенез MS включает PTM, которые увеличивают сложность белков миелина за счет аутоиммунного ответа или нейродегенеративных процессов. При RA цитруллинирование представляет собой апоптотический PTM, который, по-видимому, помогает раскрыть конформацию белка и способствует процессам расщепления. При PBC холангиоциты не связывают ковалентно глутатион с лизин-липоильными группами во время апоптоза, что приводит к накоплению и воздействию потенциально самореактивных антигенов, что составляет специфическую патологию желчных протоков.

Множественные модификации собственных белков (фосфорилирование, гликозилирование, ацетилирование, дезамидирование) могут приводить к ответам Т- или В-клеток на аутоантигены. Сывороточные аутоантитела к модифицированным аутоантигенам могут связывать как модифицированные, так и немодифицированные формы и, таким образом, иметь решающее значение для эффекторной иммунной реакции в тканях-мишенях. Вызванная ртутью гибель клеток приводит к образованию уникального и более иммуногенного фрагмента расщепления фибрилларина 19 кДа.

Исследователям выажно выявить механизмы, с помощью которых цитруллинирование и глутатионилирование приводят к нарушению толерантности у восприимчивых людей, роль глюкозилирования при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время разрабатываются экспериментальные модели, подтверждающие, что аутоантигены можно модифицировать для повышения их иммуногенности. Крпоме того , перспективным направлением является разработка технологии обращения или индукции PТМ в моделях аутоиммунитета на животных.

Модификация метилирования ДНК

Профили метилирования ДНК связаны с факторами окружающей среды, включая пренатальный табачный дым, алкоголь и загрязнители окружающей среды. Важность метилирования ДНК в регуляции иммунной функции подтверждается двумя редкими врожденными заболеваниями, синдромами Сильвера-Рассела и Беквита-Видемана. Изменения метилирования ДНК в определенных типах периферических иммунных клеток связаны с аутоиммунными заболеваниями.

Фенотипические различия увеличиваются с возрастом у близнецов по тенденции, названной «эпигенетическим дрейфом», из-за различных воздействий окружающей среды, и могут объяснять поздний аутоиммунитет. Специфические нарушения эпигенетической регуляции в иммунных клетках могут быть ответственны за нарушение иммунной толерантности из-за гипометилирования генов или вовлечения репрессоров транскрипции. Недавние полногеномные ассоциативные исследования демонстрируют, что геномика значительно предрасполагает к возникновению системной красной волчанки (SLE), но экспериментальные исследования показывают, что эпигенетические механизмы, особенно нарушение метилирования Т- и В-клеточной ДНК, могут быть одним из этих факторов.

Функциональные эффекты метилирования ДНК in vivo меняются в различных условиях окружающей среды и генома

Разработка новых терапевтических молекул, способных предотвращать или противодействовать изменениям метилирования ДНК клеточно-специфическим образом особенно интересна для исследователей, как , впрочем, и как метилирование ДНК изменяется в клетках-мишенях, а не только в быстро доступных эффекторных иммунных клетках.

Читайте также: