Проблема антибиотикорезистентности. Бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС)

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Определяющее значение для выбора эмпирической антибактериальной терапии в урологической практике имеют сведения о локальной антибиотикорезистентности. В России в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов микроорганизмов, вызывающих инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей, к широко применяемым препаратам. Отдельную проблему составляют внутрибольничные, а также биофильм-инфекции. В свете растущей антибиотикорезистентности озбудителей мочевой инфекции научная программа состоявшейся 11-12 февраля 2010 года в Москве IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии» была особенно значима. Организованный фармацевтической компанией MSD симпозиум в рамках конференции был посвящен влиянию резистентности на особенности выбора антимикробной терапии, так как знание механизмов резистентности позволяет выбрать рациональную терапию. Многие штаммы различных микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например аминопенициллинам, цефалоспоринам (в том числе III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему (Инвазу®, MSD), что делает его средством выбора в лечении мочевых инфекций.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антибиотикорезистентность, инфекции, фторхинолоны, амикацин, аминогликозид

Нерациональное и необоснованное применение антибиотиков вообще и неадекватная фармакотерапия внебольничных инфекций в частности могут вести к неблагоприятным последствиям как для конкретного пациента, так и для общества в целом. Они способствует переходу инфекций в хроническое течение, удлиняют сроки лечения, приводят к развитию осложнений, увеличивают затраты на медицинскую помощь и являются фактором стимуляции роста антибиотикорезистентности микроорганизмов.

Благодаря деятельности Европейского и Российского обществ урологов, НИИ урологии Росмедтехнологий, исследованиями резистентности возбудителей, проводимыми НИИ антимикробной химиотерапии мы можем располагать российскими данными по распространенности инфекции мочевых путей (ИМП). ИМП являются причиной более 7 млн обращений к врачу ежегодно, из которых 2 млн - по поводу острого цистита. Самое главное заключается в том, что как минимум 15% от общего числа всех назначаемых антибиотиков приходится непосредственно на долю ИМП. Резистентность возбудителей ИМП определяет эффективность антибиотикотерапии. Именно поэтому довольно большое количество ошибок в урологии связано с применением антимикробных препаратов.

Резистентность возбудителей применительно к ИМП, действительно, представляет в современных условиях серьезную проблему. Для проведения эффективной антибиотикотерапии ИМП крайне важно различать внебольничные (амбулаторные) неосложненные и осложненные и нозокомиальные (госпитальные, внутрибольничные) инфекции. Говоря об амбулаторных инфекциях мочевых путей, можно утверждать, что ситуация управляемая. У нас есть различные классы препаратов, которые с учетом распространенности резистентности, возрастных особенностей и прочих условий могут использоваться достаточно эффективно.

Нозокомиальные ИМП вызываются госпитальными штаммами бактерий, для которых характерно наличие высокого уровня резистентности ко многим классам антибиотиков. Все нозокомиальные ИМП относят к осложненным.

Перечень «проблемных» возбудителей нозокомиальных инфекций постоянно расширяется. Так, возрастает значение резистентных микроорганизмов из семейства Enterobacteriaceae (продуцентов b-лактамаз расширенного спектра действия - БЛРС) (таблица). Влияние выработки БЛРС на исходы терапии значительно (увеличивается летальность, длительность госпитализации, время назначения адекватной терапии, стоимость госпитализации). В структуре возбудителей ИМП E. coli играет ведущую роль и выделяется в 75% случаев ИМП у российских пациентов.

По предварительным данным исследования «РЕВАНШ», нозокомиальные инфекции наиболее часто вызывают представители семейства Enterobacteriaceae (34,5%), P. aeruginosa (26,2%), S. aureus (19,3%) и Acinetobacter spp. (11,1%) (рисунок 1).

Энтерококки были выделены у 5,6% пациентов, другие возбудители - в 0,4% случаев. В целом полученные результаты согласуются с данными зарубежных авторов, однако обращает внимание относительно большая значимость грамотрицательных возбудителей. В целом в России 3/4 общего числа всех нозокомиальных инфекций вызывается грамотрицательными микроорганизмами.

Основные отличия возбудителей нозокомиальных инфекций заключаются в том, что они более резистентны к антимикробным препаратам по сравнению с возбудителями внебольничных инфекций, а также в сложности прогнозирования фенотипа резистентности без знания локальной ситуации.

Рассмотрим проблему устойчивости E. coli к основным пероральным и парентеральным препаратам. К сожалению, мы потеряли аминопенициллины как препараты для лечения инфекций мочевых путей. Гиперпродукция хромосомных b-лактамаз и связанная с этим резистентность к ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам I-III поколений отмечалась более чем у 40% штаммов Enterobacter spp. Наибольшей активностью в отношении микроорганизмов данной группы обладали карбапенемы: нечувствительными к эртапенему были лишь 0,4% штаммов, имипенем сохранял активность в отношении всех исследованных штаммов энтеробактеров. Сравнительно высокой активностью в отношении Enterobacter spp. обладали фторхинолоны, амикацин (рисунок 2). В отношении E. coli процент нечувствительных штаммов для эртапенема и других карбапенемов был равен 0.

При инфекциях, вызванных E.сoli и другими энтеробактериями, для которых характерна высокая частота резистентности к цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам, может быть обоснованным назначение карбапенемов, которые следует рассматривать как препараты выбора. Универсальной формулы успеха в борьбе с резистентными возбудителями не существует. В любом случае только междисциплинарный подход, включающий в себя мероприятия инфекционного контроля, адекватное использование имеющегося арсенала антибактериальных препаратов, оптимизацию режимов дозирования препаратов и разумное использование новых лекарственных средств антимикробной терапии, может стать основой для сдерживания этого биологического феномена.

Проблема антибиотикорезистентности. Бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС)

В статье проанализированы пейзаж выделенных культур, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), частота их встречаемости и антибиотикорезистентность в детском стационаре. Установлено, что наибольший удельный вес приходится на Klebsiella pneumoniae (50 %) и E. coli (38 %). Частота встречаемости БЛРС-позитивных штаммов составила у Klebsiella pneumoniae от 23,5 % до 53,1 %; у E. coli - от 10 % до 29,1 % в разные годы. Наибольшая частота обнаружения БЛРС продуцирующих штаммов - в отделении анестезиологии и реанимации (около 90 %), педиатрическом отделении - до 48 %, отделении патологии новорожденных (ОПН) - 37 %. Самая низкая встречаемость штаммов-продуцентов БЛРС - в нефрологическом отделении (5,8 %). Высокая резистентность данных штаммов отмечается к цефалоспоринам III-IV поколения (цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриаксону, цефиксиму, цефепиму), ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин/клавуланату, ампициллин/сульбактаму) и триметаприму. Наиболее активными препаратами в отношении E. coli среди бета-лактамных препаратов были пиперациллин/тазобактам (93 %) и карбопенемы: имипенем (97 %), меропенем (91,7 %) и небета-лактамный препарат - фосфомицин (93 %). Klebsiella pneumoniae была более чувствительна к имипенему (95 %) и из класса аминогликозидов - амикацину (93, 8 %). Отмечается высокая чувствительность Klebsiella pneumoniae и E. coli к цефоперазону/сульбактаму (100 % и 94 %) соответственно.


1. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С., исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2014. Т. 16. № 4. С. 254-265.

2. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН 2013-2014 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017. Т. 19. № 1. С. 49-56.

3. Adler A., Baraniak A., Izdebski R., Fiett J., Gniadkowski M., Hryniewicz W., Salvia A., Rossini A., Goossen H., Malhotra S., Lerman Y., Elenbogen M., Carmeli Y. A binational cohort study of intestinal colonization with extended-spectrum β-lactamase-producing Proteus mirabilis in patients admitted to rehabilitation centres. Clinical Microbiology and Infection. 2013. Т. 19. № 2. Р. E51-E58.

4. Hoban D.J. [et al.]. Antimicrobial susceptibility of global inpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) program: 2009-2010. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2011. Vol. 70 (4). P. 507-511.

5. Ghafourian S. [et al.]. Incidence of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in patients with urinary tract infection. Sao Paulo Med. J. 2012. Vol. 130 (1). P. 37-43.

6. Biehl L.M. Liss B., Cornely O.A., Vehreschild M.J. Colonization and infection with extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in high-risk patients - Review of the literature from a clinical perspective. Critical Reviews in Microbiology. 2016. Т. 42. № 1. Р. 1-16.

Продукция БЛРС (бета-лактамаз расширенного спектра) у нозокомиальных штаммов семейства Enterobacteriaceae, особенно у Klebsiella pneumoniae и E. coli является одним из наиболее частых и значимых механизмов резистентности к антибактериальным препаратам в стационарах России. В настоящее время описано более 350 бета-лактамаз, из них более 100 обуславливает резистентность к цефалоспоринам I-IV поколения и азтреонаму. Штаммы, вырабатывающие БЛРС, также часто имеют гены резистентности к аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу [1].

При изучении распространенности бета-лактамаз расширенного спектра у нозокомиальных штаммов в различных стационарах России в 1997-1998 гг. и в 2003 г. было установлено, что частота встречаемости БЛРС существенно отличается по регионам РФ, между стационарами одного города, даже между отделениями одного стационара. Так в восьми стационарах г. Москвы были обнаружены БЛРС у 10,0; 16,7; 17,0; 23,7; 26,5; 58,3; 87,1 и 90,0 % штаммов соответственно [2].

Частота распространенности БЛРС-продуцирующих энтеробактерий в стационарах некоторых городов России [3] за 2003 г. представлена в табл. 1.

Частота распространенности штаммов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, в стационарах некоторых городов России

Из таблицы видно, что частота выделения штаммов, продуцирующих БЛРС, в стационарах некоторых городов России очень высокая. Распространенность в среднем по России Klebsiella pneumoniae составляет от 60,2 % до 84,3 %, E. coli - от 15,8 % до 54,7 % [3].

Бета-лактамазы расширенного спектра в настоящее время широко распространены в большинстве стран мира. Частота обнаружения БЛРС у штаммов Klebsiella pneumoniae и E. coli в некоторых странах 6 представлена в табл. 2.

Частота обнаружения БЛРС в некоторых странах мира

Из таблицы видно, что самая низкая частота встречаемости БЛРС продуцирующих штаммов в Канаде, США и Европе, а самая высокая - в странах Азии, Латинской Америке, Саудовской Аравии.

Резистентность энтеробактерий приобретает все большее распространение и является серьезной проблемой в здравоохра- нении.

Цель работы: изучить распространенность нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae и E. coli, продуцирующих БЛРС и их антибиотикорезистентность в детском стационаре Тульской области для проведения более рациональной и эффективной антибактериальной терапии.

Материалы и методы исследования

Материалом для исследования служил биологический материал (моча, кал, мазки из зева и носа, кровь на стерильность и прочее), полученный от детей, находящихся на лечении в детском стационаре ГУЗ «Тульская детская областная клиническая больница» в 2017-2019 гг.

Выделение чистых культур Klebsiella pneumoniae и E. coli проводили классическим бактериологическим методом, а видовую идентификацию, определение БЛРС и чувствительность к антибиотикам - с помощью автоматизированной микробиологической системы Phoenix-100, производителем которой является компания Becton Dickinson (США).

Результаты исследования и их обсуждение

Всего за 2017-2019 гг. было выделено от детей 1017 штаммов (460 - Klebsiella pneumonia, 557 - E. coli) из различного биологического материала (кал, моча, мазки из зева и др.). При изучении пейзажа выделенных культур, продуцирующих БЛРС, установлено, что наибольший удельный вес приходится на Klebsiella pneumonia (50 %) и E. coli (38 %), на другие энтеробактерии - 12 % (рис. 1).

missing image file

Рис. 1. Пейзаж выделенных культур-продуцентов БЛРС за 2017-2019 гг.

missing image file

Рис. 2. Частота встречаемости БЛРС продуцирующих Klebsiella pneumonia и E. coli за 2017-2019 гг.

Частота БЛРС-позитивных штаммов у Klebsiella pneumoniae составила от 23,5 % до 53,1 %; у E. coli - от 10 % до 29,1 %.

Количество штаммов Klebsiella pneumoniae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, в 2 раза больше, чем штаммов E. coli. Частота встречаемости штаммов, продуцирующих БЛРС, за 2017-2019 гг. представлена на рис. 2.

Мы видим, что в 2019 г. наметилась тенденция к снижению БЛРС продуцирующих штаммов Klebsiella pneumoniae и E. coli.

Частота встречаемости штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, отличается не только по годам, но и по отделениям детского стационара. Наибольшая частота встречаемости - в отделении анестезиологии и реанимации (около 90 %), педиатрическом - до 48 %, отделении патологии новорожденных (ОПН) - 37 %, нефрологическом - 5,8 %. Самая низкая встречаемость нозокомиальных штаммов-продуцентов БЛРС - в нефрологическом отделении.

Антибиотикорезистентность к бета-лактамным и небета-лактамным препаратам представлена в табл. 3.

Антибиотикорезистентность штаммов, продуцирующих БЛРС в 2019 г.

Из таблицы видно, что наиболее распространенной была резистентность к цефалоспоринам III-IV поколения (цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриаксону, цефиксиму, цефепиму), ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) и триметоприму.

Наиболее активными препаратами в отношении E. coli среди бета-лактамных препаратов были пиперациллин/тазобактам (93 %) и карбопенемы: имипенем (97 %), меропенем (91,7 %) и небета-лактамный препарат - фосфомицин (93 %).

Klebsiella pneumoniae была более чувствительна к имипенему (95 %) и из класса аминогликозидов - амикацину (93,8 %).

Отмечается высокая чувствительность Klebsiella pneumoniae и E. coli к цефоперазону/сульбактаму (100 % и 94 %) соответственно.

Выводы

Выявлена распространенность нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae и E. coli, продуцирующих БЛРС в детском стационаре, которая составляет от 23,5 % до 53,1 % и от 10 % до 29,1 % в разные годы соответственно. Частота встречаемости Klebsiella pneumoniae в детском стационаре в 2 раза больше, чем у штаммов E. coli. Наметилась положительная тенденция в 2019 г. к снижению БЛРС продуцирующих нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae и E. coli.

Наибольшая частота встречаемости Klebsiella pneumoniae и E. coli в отделении анестезиологии и реанимации, отделении патологии новорожденных, педиатрическом отделении. Наименьшая частота встречаемости нозокомиальных штаммов, продуцирующих БЛРС - в нефрологическом отделении.

Отмечается высокая антибиотикорезистентность у штаммов-продуцентов БЛРС к ингибиторозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам III-IV поколения и триметоприму.

Также отмечается высокая чувствительность Klebsiella pneumonia к имипенему (95 %), амикацину (93, 8 %) и цефоперазону/сульбактаму (100 %).

Наиболее активными препаратами в отношении E. coli являются пиперациллин/тазобактам (93 %), цефоперазон/сульбактам (94 %), имипенем (97 %), меропенем (91,7 %), фосфомицин (93 %).

Таким образом, необходимо проводить своевременную и регулярную диагностику бета-лактамаз расширенного спектра среди энтеробактерий, которая способствует проведению рациональной и эффективной антибактериальной терапии.

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами

Для цитирования: Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. РМЖ. 2005;5:278.

Проведение рациональной антибактериальной терапии невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого можно обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм инфекционных заболеваний, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.
Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической антибактериальной терапии в стационаре.
В этиологической структуре госпитальных инфекций ведущая роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам. Именно при этих инфекциях наблюдаются наибольшие сложности в выборе адекватного режима антибиотикотерапии, так как для этих возбудителей характерны как множественные и сложные механизмы резистентности, так и формирование полирезистентности в процессе проведения антибиотикотерапии. Проблема осложняется тем, что в рутинной лабораторной практике часто не удается выявить резистентность in vitro, что приводит к ошибочным рекомендациям по выбору адекватного режима терапии.
В современной клинической практике наиболее значимые проблемы антибиотикорезистентности связаны с представителями семейства энтеробактерий и неферментирующих бактерий.
Enterobacteriaceae
В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались, как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины I-III поколений и частично - цефалоспорины IV поколения. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC). Практически важные свойства этих ферментов представлены в таблице 1.
БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамных антибиотиков - пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично - IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям [1]. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций, приняло угрожающий характер.
Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [2].
Частота БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [3]. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС-продуцирующих штаммов Klebsiella spp. составляет 21-58% [4,5]. По данным многоцентрового исследования «Micromax», проведенного в отделениях интенсивной терапии стационаров г. Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0-93%, у E. coli - в 8-48% [Сидоренко С.В., 2000]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в отделениях реанимации и интенсивной терапии отмечается в России, Польше и Турции.
Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности, поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту [6].
Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [1]. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими бактериями (табл. 2) [7].
Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli - продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда - к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор-защищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы - имипенем, меропенем. Так, D. Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% - для фторхинолонов и цефепима, 60% - для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% - при применении фторхинолонов, 40% - цефалоспоринов и 50% - защищенных пенициллинов [8]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [9]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается.
Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы [6]. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной продуцентами БЛРС [10].
Штаммы микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, с высокой частотой демонстрируют ассоциированную устойчивость к антибиотикам других групп. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину 40-60% [11]. В определенной части случаев в связи с эффектом гиперпродукции БЛРС неэффективными при соответствующих инфекциях оказываются и ингибитор-защищенные b-лактамы. В подобной ситуации единственными средствами, сохраняющими высокий уровень эффективности, остаются карбапенемы.
С практической точки зрения важно, что если в медицинском учреждении отсутствуют данные о частоте продукции энтеробактериями БЛРС, назначение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях, вызванных Klebsiella spp. E. coli, нецелесообразно; нецелесообразно назначение цефалоспоринов и при устойчивости Klebsiella spp. или E. coli хотя бы к одному из тестируемых препаратов III поколения. Наиболее надежными антибиотиками в этих ситуациях являются карбапенемы - имипенем или меропенем. В качестве альтернативы возможно использование защищенных b-лактамов или цефепима (оптимально - при установленной к ним чувствительности).
Хромосомные b-лактамазы класса С (АмрС)
Эти b-лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов или рецидивы инфекции при применении этих препаратов.
Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b-лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa [1].
Хромосомные b-лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b-лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b-лактамазы, являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна.
Неферментирующие
грамотрицательные бактерии
Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных о чувствительности их in vitro. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами (за исключением больных с иммунодефицитом). Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра.
Pseudomonas aeruginosa
Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благодаря способности существовать во влажной среде P. aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P. aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация ею слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P. aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2-3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата или мочи [12]. Показано, что определенные ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 3).
P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости - гиперпродукция хромосомных b-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки.
Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности инфекции, ею вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым (иногда молниеносным) течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [12]. В связи с наличием у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость проведения комбинированной терапии.
Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам в разных стационарах. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Практически не отмечается резистентности, P. aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время малодоступен.
По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC), наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая - к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [13].
В нашей стране в большинстве ОРИТ наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к цефалоспоринам III-IV поколений (цефтазидим, цефепим), карбапенемам (меропенем, имипенем) и амикацину. По всей видимости, эти препараты и могут рассматриваться в качестве средств выбора при эмпирической терапии псевдомонадной инфекции. Клиническая эффективность антипсевдомонадных цефалоспоринов и карбапенемов сравнима.
Препаратами 1-го ряда при пневмонии на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa, в настоящее время остаются антипсевдомонадные цефалоспорины (цефтазидим, цефепим) или пиперациллин/тазобактам; карбапенемы следует рассматривать, как резервные средства при неэффективности препарата первого ряда или устойчивости к ним in vitro [13].
Acinetobacter spp.
Маловирулентный микроорганизм, как правило, не вызывающий суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию, на фоне которой происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводиться с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма характерно также развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения.
Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы - имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом - ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Эффективность других режимов терапии (цефтазидим + амикацин, цефепим, ципрофлоксацин) менее надежна.
Заключение
Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии. Причем в последние годы с учетом глобального распространения в ОРИТ полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий наиболее надежными средствами эмпирической терапии госпитальных инфекций, особенно тяжелых и жизнеопасных, являются карбапенемы.

Литература
1. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. Pharmacotherapy 2001; 21 (8): 920-8.
2. Knothe H, Shah P, Kremery V, et al. Infection 1983; 11: 315-7.
3. Babini GS, Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183-9.
4. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ, et al. Clin infect Dis 2000; 30: 454-60.
5. Gunseren F, Mamikoglu L, Ozturk S, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373-8.
6. Paterson DL. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 697-701.
7. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl 2): 2-6.
8. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.
9. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. J infect Dis 1996; 174: 529-36.
10. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Berezin A. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1-4 May 2004. Abstract P751.
11. Andes D., Craig W.A. [Abstract]. 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2001.
12. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. - pp.1980-2003.
13. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229-33.

Антибиотикорезистентность в постковидный период

К сожалению, все чаще вопросы антибиотикорезистентности стали выходить на первый план. Своим взглядом на перспективы формирования полирезистентной микрофлоры во время Межрегиональной научно-практической конференции «Современные подходы к эффективной и безопасной фармакотерапии постковидных нарушений» поделилась Наталия Габбасова, профессор кафедры эпидемиологии Воронежского государственного медицинского университета им. Н. Н. Бурденко (Россия).

Когда-то введение антибиотиков резко снизило и заболеваемость, и смертность от инфекционных болезней. Однако появление патогенов со множественной лекарственной устойчивостью снова резко изменило ситуацию.

Специалист подчеркивает: важное значение имеют плазмиды, транспозоны, формирующие различные механизмы резистентности. Чаще всего приходится говорить о ферментативной активности патогенов и об инактивации антибиотиков с помощью ферментов. Для эпидемиологов огромное значение имеет список возбудителей, которые уходят из-под влияния антибактериальных препаратов. Яркие представители: энтеробактерия клебсиелла, кишечная палочка, синегнойная палочка, ацинетобактер (возбудители внутрибольничных инфекций).

При этом пациенты с сопутствующими неинфекционными заболеваниями являются группой риска.

Участие человека в формировании устойчивости

Не секрет, что широкая распространенность антисептиков, антибиотиков, их применение в животноводстве, сельском хозяйстве, циркуляция плазмид от животного к животному, от человека к животному и наоборот способствуют распространению резистентности во всем мире.

Медработники, назначая антибиотики при вирусных инфекциях, используя не тот препарат при бактериальных инфекциях и, конечно, не имея возможности контролировать соблюдение пациентами схем лечения, еще больше ухудшают ситуацию. Известно, что даже в педиатрической практике встречается длительное назначение антибактериальных препаратов у детей, например, с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Для чего тут пролонгированное лечение антибиотиками?

Чтобы снизить возможность рецидива инфекций мочевыводящих путей, формирования хронической болезни почек и почечной недостаточности. Действительно, антибиотики снижают количество рецидивов инфекций мочевыводящих путей. Однако метаанализ показал, что пациенты, получающие антибактериальную профилактику, в 6 раз чаще во время инфекционного рецидива имеют инфекцию со множественной лекарственной устойчивостью. Им приходится назначать антибиотики широкого спектра действия.

Отдельно спикер остановилась и на так называемых биопленках. Считается, что более 90 % всех микроорганизмов в естественной среде существуют в виде биопленки (конгломерата микроорганизмов, расположенных на одной поверхности, клетки которых прикреплены друг к другу и погружены в слизь). Она может быть прикреплена как к камням в неживой природе, так и к медицинским изделиям в организации здравоохранения. Таким же образом биопленки формируются в сосудах, прикрепляются к стенкам кишечника, слизистых.

В составе биопленок микроорганизмы слабо идентифицируются, будучи еще более устойчивыми к действию физических, химических мер дезинфекции, антимикробных препаратов. За счет выделения этими патогенами факторов воспаления происходит серьезное повреждение тканей.

Во время и после COVID-19

Как адаптация системы здравоохранения во время пандемии может способствовать устойчивости к противомикробным препаратам? С одной стороны, повышенное внимание к гигиене рук может снизить распространенность устойчивости к противомикробным средствам в медицинских учреждениях, а с другой стороны, перенаправление всех средств индивидуальной защиты на медработников, на пациентов с SARS-CoV-2, конечно, будет способствовать распространению в стационарах микроорганизмов со множественной лекарственной устойчивостью.

Попытки ограничить контакты с пациентами, социальное дистанцирование, с одной стороны, могут снизить передачу инфекций, связанных с оказанием медпомощи, но с другой стороны, если в стационарах произошло перераспределение мест в пользу больных с COVID-19, значит меньше возможностей для изоляции пациентов, имеющих множественную лекарственную устойчивость, а следовательно, будет происходить распространение этих возбудителей и в медорганизациях, и в обществе.

Упреждающая выписка пациентов, отмена рутинных процедур для увеличения койко-мест может снизить число пациентов со множественной лекарственной устойчивостью в больничной среде. Но если амбулаторная помощь переходит на консультирование по телефону, однозначно наблюдается перестраховка и увеличение количества прописанных противомикробных препаратов. А это также будет потенцировать формирование устойчивости.

Исследование Международного консорциума по тяжелым острым респираторным и вновь возника- ющим инфекциям (ISARIC) показало, что распространенность назначения антибиотиков при вирусных респираторных инфекциях составила 75 % (данные 2021 года). Проблема существует во всех странах мира.

Было проанализировано более 6 тысяч случаев заражения COVID-19, задокументированных в первый год пандемии. В результате выявлено несанкционированное назначение антибиотиков, и это никак не коррелировало со смертельными исходами. То есть показатели смертности среди людей, получавших антибиотики, больше зависели от других категорий симптомов (прежде всего это уровень прокальцитонина), а назначение цефалоспоринов, карбапенемов не имело никакого значения.

Уже в мае 2020 года в одном из научных журналов был опубликован систематический обзор о распространенности ассоциированных инфекций с COVID-19. В 6 из 9 исследований, проведенных учеными Китая, США, Сингапура, Италии, сообщалось о возникновении сочетанной бактериальной инфекции: микоплазменная, стрептококковая, хламидийная пневмония, легионелла пневмофила.

В 8 исследованиях были данные по сопутствующим вирусным инфекциям: вирус, энтеровирус, респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус.

Какие антимикробные препараты могут быть эмпирически назначены? К сожалению, их прописывают с профилактической целью, и, не имея эффекта от лечения, доктор только потенцирует формирование антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Исследование по приоритетным патогенам

По словам профессора Наталии Габбасовой, в настоящее время смертельно губительными для пациентов часто становятся не только вирусные пневмонии, но и внутрибольничные пневмонии, вызванные клебсиеллой. Целью исследования российских эпидемиологов была оценка антибиотикорезистентности приоритетных патогенов, которые мониторируются в противотуберкулезном диспансере.

Выбор был обусловлен несколькими причинами. В последние годы в России наметилась тенденция к снижению заболеваемости туберкулезом и смертности, но встал вопрос, как изменит картину пандемия. Туберкулез — необычная инфекция: и длительная инкубация, и латентное течение этой патологии обязательно возьмут свое. А поскольку в годы пандемии резко снизился охват населения профосмотрами, диспансеризацией, есть все причины полагать, что скоро возможна серьезная неблагополучная ситуация.

Среди приоритетных патогенов, выделенных из различных биотопов пациентов противотуберкулезного диспансера, лидируют клебсиелла пневмонии, кишечная палочка, синегнойная палочка, энтеробактер. Естественно, выявляются и стафилококки, и стрептококки, очень много сапрофитов, неферментирующей грамотрицательной флоры разнообразной структуры. При этом в 2020-2021 годах число выявлений клебсиеллы увеличилось в 2 раза, а кишечной палочки — в 4 раза. Хуже всего ситуация с резистентностью этой флоры.

В последние годы в основном отмечаются штаммы, которые синтезируют бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Если до 2019-го были единичные случаи БЛРС-возбудителей, то сейчас практически 90-100 %.

Резко увеличилась в высеве мокроты кишечная палочка (количество возросло в 7-8 раз), имею- щая невероятно высокий уровень резистентности (в основном суперустойчива). В разы сократилась доля синегнойной палочки, но она перестала быть чувствительной, стала резистентной (а ведь вплоть до 2019 года в основном была чувствительной к цефалоспоринам 3-4-го поколения). Увеличилась доля клебсиеллы пневмонии. Клебсиелла, выделяемая с мокротой, бьет рекорды по резистентности. А поскольку практически все это — штаммы, которые синтезируют бета-лактамазы расширенного спектра, то для лечения почти не остается препаратов.

Показательно, что и структура резистентности изменилась очень резко.

Моча — второй по значимости биотоп от пациентов противотуберкулезного диспансера. Спектр патогенов очень разнообразен, не изменился глобально за последние годы, но резистентность катастрофическая. В 2021 году грамотрицательная флора практически на 100 % была представлена патогенами, продуцирующими БЛРС.

Сравнивая клебсиеллу в мокроте и моче, эпидемиологи отмечают однотипные изменения.

Наталия Габбасова:

Конечно, для мониторинга возбудителей необходимы хорошие микробиологические лаборатории. Как только мы сможем мониторировать людей, являющихся распространителями патогенов со множественной лекарственной устойчивостью, своевременно изолировать их, только тогда будем управлять ситуацией.

Бактерии, вырабатывающие бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL)

Эта информация рассказывает о бактериях, вырабатывающих бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL), в том числе о путях их распространения и способах лечения вызываемых ими инфекций.

Что представляет собой бета-лактамаза расширенного спектра?

Некоторые микроорганизмы, к примеру, кишечная палочка (E. coli) и клебсиелла, вырабатывают фермент, называемый бета-лактамазой расширенного спектра (ESBL). Этот фермент делает микроорганизмы более стойкими к антибиотикам.

Микроорганизмы, вырабатывающие ESBL, могут вызывать различные заболевания, например:

  • Инфекции мочеполовой системы
  • воспаление легких;
  • кровяные инфекции;
  • раневые инфекции.

В чем состоит разница между колонизацией и инфицированием микроорганизмами, вырабатывающими ESBL?

Человек может быть либо колонизирован, либо инфицирован микроорганизмами, вырабатывающими ESBL. Колонизация означает наличие микроорганизмов на коже или в организме человека при отсутствии каких-либо симптомов заболевания. Инфицирование означает наличие микроорганизмов на коже или в организме, и при этом они вызывают заболевание.

Как распространяются микроорганизмы, вырабатывающие ESBL?

Большинство инфекций, вызываемых вырабатывающими ESBL микроорганизмами, распространяется через прямой контакт с физиологическими жидкостями инфицированного человека (кровь, выделения из раны, моча, стул или флегма). Также они могут распространяться через контакт с оборудованием или поверхностями, которые могут быть заражены бактериями. Они не распространяются при простом контакте, например через прикосновение или объятие.

Кто подвержен риску инфицирования микроорганизмами, вырабатывающими ESBL?

Инфекции, вызываемые вырабатывающими ESBL бактериями, чаще возникают у людей:

  • старшего возраста;
  • с ослабленной иммунной системой;
  • страдающих хроническими заболеваниями, такими как рак и диабет;
  • ранее принимавших антибиотики;
  • недавно перенесших операцию;
  • лежавших в больнице много раз или длительное время;
  • с открытыми ранами или язвами;
  • с установленными трубками или дренажами.

Каковы симптомы инфекции, вызываемой вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Симптомы будут зависеть от места возникновения и типа инфекции.

Каковы методы лечения инфекции, вызываемой вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Инфекции, вызываемые вырабатывающими ESBL микроорганизмами, лечатся антибиотиками, к которым у них нет устойчивости. Ваш врач выберет для вас лекарство(-а) в зависимости от того, где возникла инфекция, и какой микроорганизм ее вызвал.

Какие меры по изоляции принимаются в больнице, если у меня обнаруживается инфекция, вызываемая вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

Меры по изоляции - это мероприятия, которые мы проводим, чтобы предотвратить распространение инфекции среди пациентов. Если во время пребывания в больнице у вас диагностировали инфекцию, вызываемую вырабатывающими ESBL микроорганизмами:

  • Вас поместят в отдельную палату.
  • На вашей двери повесят табличку с информацией о том, что весь персонал и посетители должны вымыть руки с мылом или протереть их спиртосодержащим антисептиком для рук перед входом и после выхода из вашей палаты.
  • Весь персонал и посетители должны надеть желтый халат и перчатки во время пребывания в вашей палате. Они выдаются за пределами вашей палаты и могут быть утилизированы в вашей палате.
  • Если вы выходите из палаты для проведения исследований, вам следует надеть желтый халат и перчатки или покрыться чистой простыней.
  • Если вы выходите из своей палаты, чтобы прогуляться по отделению, вам следует надеть желтый халат и перчатки.
  • Вам запрещен доступ в следующие зоны больницы:
    • кладовая для продуктов в вашем отделении;
    • центр отдыха в M15;
    • детские зоны отдыха в M9;
    • кафетерий;
    • основной вестибюль;
    • любые другие зоны общего пользования на территории больницы.

    Соблюдение таких мер может быть прекращено после того, как вы пройдете курс лечения и больше не будете являться источником инфекции для других. Ваш врач или медсестра/медбрат скажут вам, когда можно будет прекратить соблюдать эти меры.

    Какие меры по изоляции мне следует принять дома, если у меня обнаружится инфекция, вызываемая вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

    Если у вас диагностировали инфекцию, вызываемую вырабатывающими ESBL микроорганизмами, соблюдайте следующие предписания:

    • Часто мойте руки водой с мылом не менее 20 секунд, особенно после посещения туалета.
    • Мойте руки после контакта с кровью, мочой или выделениями из раны.
    • Пользуйтесь дезинфицирующим средством, например, Clorox ® или Lysol ® для протирания поверхностей, которые могли быть заражены бактериями.

    Где я могу получить дополнительную информацию об инфекциях, вызываемых вырабатывающими ESBL микроорганизмами?

    Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или медсестре/медбрату. Кроме того, для получения дополнительной информации вы можете посетить веб-сайт:

    Читайте также: