Прогрессия опухолей. Процесс роста опухолей.

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 03.02.2025

Прогрессия опухолей. Согласно этой теории опухоль рассматривается как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, под которыми подразумевается наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате смены одной популяции клеток другой, путем отбора клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для большей автономности клеток, и максимальной приспособленности к их среде.

По теории прогрессии опухолей сроки прохождения стадий, отдельные свойства, характеризующие злокачественную опухоль, могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и создавать различные комбинации признаков. Опухоли одного и того же типа не достигают конечного результата одним и тем же путем: одни приобретают свои окончательные свойства сразу, другие - пройдя ряд промежуточных стадий, в ходе прогрессии происходит отбор альтернативного пути развития. При этом развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завершенным.

По теории прогрессии опухолей доброкачественные опухоли явл одной из фаз опухолевой прогрессии. Разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации.

Морфогенез опухолей можно разделить на стадию предопухолевых изменений и стадию формирования и роста опухоли.

Предраковые состояния делят на 1)облигатный предрак - предрак почти всегда завершающийся развитием рака, чаще связан с наследственным предрасположением(пигментная ксеродерма, нейрофиброматоз)

2)факультативный - различные хронические заболевания, сопровождаю­щиеся дистрофическими и атрофическими изменениями тканей с включением регенераторных механизмов, дисрегенераторные процессы и метаплазию при­водящих к возникновению очагов пролиферации клеток, среди которых может возникнуть очаг опухолевого роста.

18)Клинико-морфологические проявления опухолевого роста.

Автономный и бесконтрольный рост является основными свойствами опухоли. Автономный рост характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя.оложения Тканевой атипизм - клетки ( даже опух-вые) подчиняются к общебиолог. Принципам ( опухолевое сообщество стороит что-то наподобие ткани). Выражается в нарушение соотношения стромы и паренхимы, расположение, казалось бы, нормальных паренхиматозных компанентов,их количество. Характерен для доброкачественных опухолей. Клеточный атипизм -нарушение нормального строения клетки.Характеризуется появлением поли- или мономорфизма клеток, изменением ядер, ядерно-цитоплазматического соотношения. В результате в клетках онаруживаются гиперхромные ядра, формируются многоядерные клетки. По степени дифференцировки различают 3 вида роста: 1. экспансивный - опухоль растет «сама из себя» ,отодвигая окружающие ткани.Паренхиматонзые элементы,вокруг опухоли,атрофируются,развивается коллапс стромы и опухоль окружается как бы капсулой (псевдокапсулой).Такой рост опухоли медленный,характерен для зрелых,доброкачественных опухолей.Но некоторые злокачественные опухоли (рак почки,щитовидной железы),тоже могут расти экспансивно. 2. аппозиционный - происходит а счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые. 3. инфильтрирующий (инвазивный) - опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их (дестрирующий рост).Инвазия происходит по межтканевым щелям, по ходу нервных волокон, лимфатических и кровеносных сосудов. Комплексы клеток опухоли рарушают стенки сосудов, проникают в ток крови и лимфы, врастают в рыхлую соеди ительную ткань. Границы опухоли не определяются. Такой рост быстрый, характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

По отношению к просвету полого органа :

1. Эндофитный - инфильтрирующий рост в глубь стенки органа (желудка, моч.пузыря, бронха, кишки). При этом опухоль с поверхности слизистой оболочки почти не заметна; на разрезе стенки видно,что она проросла опухолью. 2. Экзофитный - экспансивный рост в полость органа (желудка ,мочевого пузыря, кишки, бронха). От числа очагов возникновения: 1. Уницентрический ( один очаг) 2. Мультицентричекий (множественные очаги)

Влияние опухоли на организм может быть: местным - заисит от характера опух-ли : доброкачественная оп-ль лишь сдавливает окружающие ткани и соседние органы, злокачественная - разрушает их, приводит к тяжелым последствиям. общим - характерно для злокач-ных опухолей. Выражается в нарушении обмена веществ, развитии кахексии ( раковая кахексия).

Метастазирование - процесс переноса опухолевых клеток от материнского узла в другие органы и ткани ор-ма. Мет - иной, staseo - образую. Опух-вые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, обр-ют опух-вые эмболы, уносятся током лимфы и крови от основного узла, задерживаются в капиллярах органов и лимфатических узлах и там размножаются - так возникают метастазы (вторичные опухолевые узлы). Метастазы могут быть : 1. Гематогенные - характерны для злокач. оп. (саркма) 2. Лимфогенные - характерны для рака 3. Импантационные (контактные) - рак желудка, яичника, карциноматоз брюшины. В метастазах нередко возникают вторичные изменения (некро,кровоизлияние). Метастатические узлы растут быстрее, чем осноной узел, и поэтому нередко крупнее его.

ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛИ

Прогрессия опухоли (лат. progressio движение вперед, рост) — процесс появления и последующего усиления качественных признаков опухоли — автономности роста, инвазивности, способности к метастазированию и др. Признаки злокачественной опухоли развиваются независимо один от другого, образуя различные сочетания. Время проявления каждого признака может варьировать в широких пределах.

Понятие о Прогрессии опухоли через дискретные изменения в составе популяции опухолевых клеток разрабатывал Ф. Раус (с 1935 но 1950 г.) на основании исследований папилломы Шоупа, превращающейся при определенных условиях в карциному. Окончательно сформулировал концепцию Прогрессии опухоли Фоулдс (L. Foulds, с 1949 по 1969 г.). Он отметил, что у самок крыс высокораковой линии при каждой новой беременности возникала опухоль молочной железы. Первая из них оказывалась абсолютно гормонозависимой и исчезала после рождения детенышей, последующие опухоли постепенно утрачивали гормонозависимость и продолжали беспрепятственно развиваться у небеременного животного. Объясняется это тем, что каждый раз после рассасывания опухоли небольшая группа ее клеток, обладавших потенциальной гормононезависимостью, выживала и затем превращалась в преобладающую популяцию, формирующую новую опухоль. По мнению Фоулдса, злокачественные новообразования при своем росте и развитии претерпевают ряд необратимых изменений; прогрессия в разных очагах множественной опухоли совершается независимо, так же независимо происходит и изменение свойств в разных участках одной и той же опухоли.

Положение Фоулдса о независимости признаков злокачественной опухоли было дополнено представлением об их неравноценности. Выделяют первичный, коренной, признак, общий для всех новообразований, как доброкачественных, так и злокачественных, — это неконтролируемый рост (см. Автономный рост). Кроме того, существуют вторичные признаки, возникающие в ходе П. о. Они подразделяются на обязательные для всех стадий развития данной малигнизированной ткани (инфильтративный и деструктивный рост, системное действие на организм) и необязательные (катаплазия, способность к метастазированию, хромосомные аномалии и др.).

Изучение гемобластозов человека позволило раскрыть некоторые механизмы, лежащие в основе П. о. и онкогенеза в целом (см. Онкогенез). Прежде всего была доказана клоповая основа гемобластозов, т. е. было установлено, что эти опухоли состоят из клеточного потомства — клона — одной первоначально измененной клетки. Клон, происходящий от первично трансформированной клетки, фенотипически гомогенен. Однако по мере развития опухолевого очага начинает сказываться повышенная генетическая изменчивость его клеток, и популяция становится гетерогенной по своим свойствам. В организме происходит естественный отбор клеток, более автономных и резистентных к регулирующим воздействиям, а также к цитостатическим препаратам. Из клеток, обладающих подобными свойствами, разрастаются новые субклоны с повышенной злокачественностью, и это многократно повторяется.

Экспериментальной моделью этого процесса являются опыты по введению в кровь мышам клеток мышиной меланомы. Часть этих клеток образовывала опухолевые узлы в легких; такие клоны отбирали, снова переводили в культуру и затем повторно вводили в кровь животным. После 10 таких пассажей отобранные клоны приобретали многократно увеличенную способность к метастазированию по сравнению с исходной культурой.

Непременным условием П. о. является пролиферация. Напр., метилкобаламин, обладающий митогенными свойствами и стимулирующий пролиферацию опухолевых клеток, повышает частоту возникновения у животных злокачественных опухолей, индуцированных n-оксифенилмолочной к-той.

Метастатические опухолевые очаги могут представлять новые качественные варианты основной опухоли, отличающиеся как по интенсивности пролиферации и агрессивности, так и по чувствительности к цитотоксическим воздействиям. Так, метастазы в оболочке головного и спинного мозга при лейкозах рассасываются после введения в спинномозговой канал метотрексата в сочетании с арабинозидцитозином. в то время как основной опухолевый процесс в костном мозге оказывается резистентным к этим препаратам.

При изучении опухолей человека установлена их гетерогенность на стадии генерализации как в отношении к цитостатическим воздействиям, так и по способности к новым изменениям, т. е. прогрессии. Изучение лимфогранулематоза, лимфосарком, лейкозов показало, что клинически определимый первичный очаг поражения является наиболее вероятным источником рецидива болезни после ее успешного лечения. Он же является очагом наиболее вероятного появления новых клонов опухолевых клеток, в то время как, напр., метастаз в оболочке мозга даже в случае повторных рецидивов годами не обнаруживает ни признаков метастазирования за пределы оболочек мозга, ни признаков прогрессии, к-рая выражалась бы в появлении устойчивости к ранее эффективным цитостатическим препаратам. Из этих наблюдений был сделан вывод о необходимости облучения первичных очагов лимфогранулематоза в более высоких дозах, чем зон видимого и предполагаемого метастазирования.

Также отмечено, что, пока сохраняется моноклоновость хронического миелолейкоза, эритремии, хронического сублейкемического миелоза, их прогрессия не обнаруживается. В этот период они морфологически стабильны и остаются чувствительными к одним и тем же препаратам. Как только появляются субклоны, выявляемые, в частности, по хромосомным маркерам, быстро нарастает резистентность к ранее эффективной терапии, нарушается клеточная дифференцировка, появляется клеточный атипизм — опухоль из доброкачественной превращается в злокачественную.

Первыми стадиями Прогрессии опухоли могут быть гиперпластические пролиферирующие очаги и доброкачественные опухоли. При экспериментальном онкогенезе в коже, молочной железе, матке, желудке и легких можно наблюдать непосредственные переходы от гиперпластических очагов к более атипическим популяциям клеток, имеющим признаки злокачественной опухоли. Они часто возникают мультицентрично, но каждый такой очаг, представляющий собой в большинстве случаев потомство одной клетки, может находиться на разных стадиях П. о. Подобные закономерные изменения можно наблюдать у больных, напр., при аденомах бронхов, пролиферативных мастопатиях с переходом в аденому и далее в инвазивный рак, а также при возникновении множественных полипов и наследственного аденоматоза толстой кишки, малигнизирующихся иногда до 100% случаев. Возможно также длительное отсутствие инфильтрирующего роста и метастазирования при уже четко выраженной атипии структуры. Известны доброкачественные опухоли, популяции клеток которых прогрессируют редко или никогда не прогрессируют или даже могут подвергаться регрессии.

Гистологические особенности опухолей тоже изменяются в процессе их роста, свидетельствуя о П. о. Так, опухоли, сохраняющие в какой-то степени строение исходного органа, напр, аденокарциномы, трансформируются в лишенные этих структур опухоли. В ходе прогрессии злокачественные новообразования могут утрачивать и биохим, характеристики, присущие гомологичной нормальной ткани.

Наряду с П. о. не исключена и возможность регрессии. Она часто наблюдается в гиперпластических пролиферативных очагах, реже при доброкачественных опухолях и в виде исключения — при злокачественных новообразованиях. Существует предположение, что причиной регрессии являются резкие изменения условий среды, в к-рой растут клоны соответствующих клеток, что приводит к стабилизирующему отбору остановке пролиферации. Описаны немногочисленные случаи реверсии злокачественных опухолей (т. е. процесса обратной Прогрессии опухоли), в частности нейробластомы у детей.

См. также Автономный рост, Опухоли.


Библиография: Боговский П. А. Морфологические проявления прогрессии опухолей, Арх. патол., т. 44, в. 2, с. 3, 1982, библиогр.; Руководство по гематологии, под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лорие, с. 120, М., 1979; Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста, М., 1975; Everson Т. С. а. Соle W. H. Spontaneous régression of cancer, Philadelphia, 1966; Foulds L. Neoplastic development, v. 1—2, L.— N. Y., 1969—1975; Rous P. a. Кidd J. G. Gonditional neoplasms and subthreshold neoplastic states, J. exp. Med., v. 73, p. 365, 1941.

О́ПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕ́ССИЯ

О́ПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕ́ССИЯ (про­грес­сия опу­хо­ли), из­ме­не­ние мор­фо­ло­ги­че­ских, био­хи­ми­че­ских, функ­цио­наль­ных и др. при­зна­ков опу­хо­ли в про­цес­се её рос­та. По­ня­тие «про­грес­сия опу­хо­ли» (tumor progression) пред­ло­жил англ. он­ко­лог Л. Фо­улдс (1902-74), раз­ра­бо­тав­ший в 1949-69 осн. по­ло­же­ния сво­ей кон­цепции О. п., со­глас­но ко­то­рой про­ис­хо­дит про­грес­си­рую­щий ста­дий­ный рост опу­хо­ли, ха­рак­те­ри­зую­щий­ся ав­то­ном­но­стью не толь­ко са­мо­го про­цес­са рос­та, но и всех др. при­зна­ков опу­хо­ли. Про­грес­сия зло­ка­честв. опу­хо­лей все­гда ба­зи­ру­ет­ся на по­яв­ле­нии но­вых кло­нов опу­хо­ле­вых кле­ток вслед­ст­вие на­ко­п­ле­ния до­пол­нит. му­та­ций ге­нов и эпи­ге­нетич. пе­ре­стро­ек и вклю­ча­ет ста­дии - пред­ра­ко­вых из­ме­не­ний; ра­ка на мес­те (carcinoma in situ, ста­дия не­ин­ва­зив­ной опу­хо­ли); ин­фильт­ри­рую­ще­го ра­ка; ме­та­ста­зи­ро­ва­ния (см. Ме­та­стаз ). Раз­ви­тию боль­шин­ст­ва зло­ка­честв. опу­хо­лей пред­ше­ст­ву­ют пре­до­пу­хо­ле­вые, или пред­ра­ко­вые (см. Пред­рак ), про­цес­сы, к ко­то­рым от­но­сят­ся дис­пла­стич. про­цес­сы, ха­рак­те­ри­зую­щие­ся дис­пла­зи­ей (не­пра­виль­ным раз­ви­ти­ем) как па­рен­хи­ма­тоз­ных, т. е. со­стоя­щих из осн. функ­цио­наль­ных эле­мен­тов внутр. ор­га­нов, так и стро­маль­ных (см. Стро­ма ) струк­тур. Осн. мор­фо­ло­гич. кри­те­рий дис­пла­стич. про­цес­сов - по­яв­ле­ние ати­пич­ных кле­ток в па­рен­хи­ме ор­га­на при со­хран­ной струк­ту­ре его тка­ни. В боль­шин­ст­ве ор­га­нов дис­пла­стич. про­цесс раз­ви­ва­ет­ся при на­ли­чии про­ли­фе­ра­ции кле­точ­ных эле­мен­тов на фо­не пред­ше­ст­вую­щей ги­пер­пла­зии в свя­зи с хро­нич. вос­па­ле­ни­ем и на­ру­ше­ни­ем ре­ге­не­ра­ции тка­ни. На ста­дии пред­ра­ко­вых из­ме­не­ний воз­ни­ка­ют пе­ре­строй­ки в функ­ции он­ко­бел­ков, фак­то­ров рос­та и др. мо­ле­кул и ге­нов, при­чём ге­не­тич. пе­ре­строй­ки мо­гут опе­ре­жать мор­фо­ло­гич. из­ме­не­ния, спо­соб­ст­вуя та­ким об­ра­зом ран­не­му вы­яв­ле­нию опу­хо­ле­во­го про­цес­са. В ре­зуль­та­те про­грес­си­ро­ва­ния дис­пла­зии воз­ни­ка­ет т. н. транс­фор­ми­ро­ван­ная (ма­лиг­ни­зи­ро­ван­ная, под­верг­шая­ся оз­ло­ка­че­ст­в­ле­нию) клет­ка, ко­то­рая не­ко­то­рое вре­мя про­ли­фе­ри­ру­ет, фор­ми­руя клон из се­бе по­доб­ных кле­ток, пи­та­ясь за счёт диф­фу­зии ве­ществ из тка­не­вой жид­ко­сти ок­ру­жаю­щих нор­маль­ных тка­ней (собств. со­су­дов опу­хо­ле­вый узел на этой ста­дии не име­ет), но не про­рас­тая в них. Cледующая ста­дия О. п. при эпи­те­ли­аль­ных зло­ка­честв. опу­хо­лях, вы­де­ляе­мая в са­мо­сто­ят. мор­фо­ге­не­тич. cтадию ра­ка на мес­те (cancer in situ), про­те­ка­ет без раз­ру­ше­ния ба­заль­ной мем­бра­ны и без об­ра­зо­ва­ния стро­мы и со­су­дов. Дли­тель­ность её мо­жет дос­ти­гать 10 и бо­лее лет. На ста­дии ин­фильт­ри­рую­ще­го ра­ка, или ста­дии ин­ва­зив­ной опу­хо­ли, ха­рак­те­ри­зую­щей­ся её ин­фильт­ри­рую­щим рос­том, раз­ви­ва­ют­ся со­су­ди­стая сеть и стро­ма опу­хо­ле­во­го уз­ла, чёт­кие гра­ни­цы с нор­маль­ной тка­нью ут­ра­чи­ва­ют­ся за счёт про­рас­та­ния в неё опу­хо­ле­вых кле­ток. Вы­де­ля­ют 3 фа­зы ин­ва­зии опу­хо­ли: 1) ос­лаб­ле­ние свя­зей ме­ж­ду клет­ка­ми опу­хо­ли и уси­ле­ние экс­прес­сии (об­ра­зо­ва­ния) др. кле­ток, обес­пе­чи­ваю­щих мо­биль­ность опу­хо­ле­вых кле­ток и их кон­такт с меж­кле­точ­ным мат­рик­сом (вне­кле­точ­ны­ми струк­ту­ра­ми тка­ни), а так­же уси­ле­ние экс­прес­сии бел­ков ин­тег­ри­нов, спо­соб­ст­вую­щих при­кре­п­ле­нию клет­ки к его ком­по­нен­там мат­рик­са (ла­ми­ни­ну, фиб­ро­нек­ти­ну, кол­ла­ге­нам); 2) вы­де­ле­ние опу­хо­ле­вой клет­кой про­те­о­ли­тич. фер­мен­тов и их ак­ти­ва­то­ров, ко­то­рые обес­пе­чи­ва­ют де­гра­да­цию меж­кле­точ­но­го мат­рик­са, ос­во­бо­ж­дая путь клет­ке для ин­ва­зии; 3) ми­гра­ция опу­хо­ле­вых кле­ток в зо­ну де­гра­да­ции с по­мо­щью хе­мо­ат­трак­тан­тов, ко­то­ры­ми яв­ля­ют­ся про­дук­ты де­гра­да­ции ла­ми­ни­на и фиб­ро­нек­ти­на. За­клю­чит. ста­дия О. п. - ме­та­ста­зи­ро­ва­ние - со­про­во­ж­дает­ся ге­но- и фе­но­ти­пи­че­ски­ми пе­ре­строй­ка­ми опу­хо­ли и объ­яс­ня­ет­ся тео­ри­ей т. н. ме­та­ста­тич. кас­ка­да, со­глас­но ко­то­рой опу­хо­ле­вая клет­ка пре­тер­пе­ва­ет цепь (кас­кад) пе­ре­стро­ек, обес­пе­чи­ваю­щих рас­про­стра­не­ние её в от­да­лён­ные ор­га­ны, где она мо­жет рас­ти в но­вом ок­ру­же­нии. В ме­та­ста­тич. кас­ка­де ус­лов­но вы­де­ля­ют 4 эта­па - фор­ми­ро­ва­ние ме­та­ста­тич. опу­хо­ле­во­го суб­кло­на; ин­ва­зия в про­свет со­су­да; цир­ку­ля­ция опу­хо­ле­во­го суб­стра­та в кро­во­то­ке (лим­фо­то­ке); осе­да­ние на но­вом мес­те с фор­ми­ро­ва­ни­ем вто­рич­ной опу­хо­ли. Ок. 30% па­ци­ен­тов с пер­вич­но ди­аг­но­сти­ро­ван­ны­ми опу­хо­ля­ми (за ис­клю­че­ни­ем ра­ка ко­жи) име­ют кли­ни­че­ски вы­яв­ляе­мые ме­та­ста­зы, а у 20% су­ще­ст­ву­ют т. н. ок­культ­ные (скры­тые) ме­та­ста­зы на мо­мент ус­та­нов­ле­ния ди­аг­но­за.

Прогрессия и морфогенез опухолей

Согласно теории прогрессии опухолей (1969 г.), происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением качественно разных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и других признаков опухоли, как полагал автор теории. Последнее утверждение спорно, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную основу (активный синтез онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов). Это меняет проявления морфологического атипизма опухоли, что используют в прогнозировании продолжительности жизни пациентов.

При изучении морфогенеза опухолей необходим ответ на следующие вопросы:

 Возникает ли опухоль без предшествующих изменений или стадийно?

 В случае стадийного развития опухоли, какова сущность стадий, в том числе процесса метастазирования?

 Возникает ли опухоль из одной трансформированной клетки (тогда все опухолевые клетки принадлежат к одному клону) или опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток?

 Каково взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя?

Теории опухолевой трансформации

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают теории скачкообразной и стадийной трансформации.

 Теория скачкообразной трансформации. Развитие опухоли возможно без предшествующих изменений тканей, о чём свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза и клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждает одноступенчатая модель вирусного канцерогенеза. Однако в большинстве экспериментальных моделей опухолей представлено их многоступенчатое развитие.

 Теория стадийной трансформации при опухолевом росте разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М. Шабадом. Он одним из первых предположил роль мутаций соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В 1960-х годах он предложил выделять в морфогенезе злокачественных опухолей следующие стадии: очаговая гиперплазия, диффузная гиперплазия, доброкачественная опухоль, злокачественная опухоль.

В настоящее время в морфогенезе злокачественных опухолей выделяют стадию предопухоли (гиперплазии и предопухолевой дисплазии), стадию неинвазивной опухоли (рак in situ), стадию инвазивного роста опухоли и стадию метастазирования.

Взаимоотношение доброкачественных и злокачественных опухолей сложно. Существуют доброкачественные опухоли, способные к трансформации в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы, папилломы с фокусами малигнизации и рака). Однако часть доброкачественных опухолей почти никогда не переходит в злокачественные.

Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено для эпителиальных опухолей, опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идёт о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам относят дисплазии с развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основные морфологические критерии диспластических процессов — появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии находят изменения состава межклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическую реакцию и др. При дисплазии эпителия обнаруживают полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов не только в базальных отделах, утолщение базальной мембраны, накопление определённых типов коллагенов, появление лимфоидных инфильтратов. При предлейкозе относительное содержание бластных клеток увеличено до 9%. Помимо общих проявлений дисплазии как предопухолевого процесса, в разных органах и тканях есть специфические признаки.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии, связанной с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако возможно сочетание дисплазии с атрофией ткани (при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, циррозе печени). Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как оба процесса имеют общие генетические механизмы, в них участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор p53 и др. Активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии, иногда — к пролиферации. Те и другие процессы могут протекать в сочетании с дисплазией или без неё.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии выявляют перестройки в работе онкопротеинов, факторов роста, интегринов и других молекул адгезии. Генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения, это важно для ранней диагностики предопухолевых процессов (рис. 7-7).

Стадия неинвазивной опухоли

Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка. Она делится, формируя узел (клон) подобных ей клеток, питаясь за счёт диффузии веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел ещё не имеет своих сосудов. Причина последнего неизвестна. Предполагают, что это связано с малой массой опухоли и недостаточной продукцией факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в опухоли. Однако более вероятна другая точка зрения — об отсутствии в неинвазивной опухоли определённых генных перестроек, необходимых для инвазивного роста.

При эпителиальных злокачественных новообразованиях стадию роста опухоли без разрушения базальной мембраны, без образования стромы и сосудов называют раком на месте (cancer in situ) и выделяют в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может превышать 10 лет.

Стадия инвазивной опухоли

Характерно появление инфильтрирующего роста. В опухоли возникает развитая сосудистая сеть, выраженная в различной степени строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счёт прорастания в неё опухолевых клеток. Инвазия опухоли имеет три фазы.

 Первая фаза. Происходит ослабление связей между клетками, о чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов,

Рис. 7-7. Генетические перестройки при предраке и раке толстой кишки

снижение концентрации молекул адгезии и др. Активизированы факторы, обеспечивающие мобильность опухолевых клеток и их контакт с межклеточным матриксом. Усилена экспрессия интегринов, способствующих прикреплению клетки к компонентам межклеточного матрикса: ламинину, фибронектину, коллагенам.

 Вторая фаза. Опухолевая клетка выделяет протеолитические ферменты и их активаторы. Они обеспечивают деградацию межклеточного матрикса, освобождая путь для инвазии. Продукты деградации фибронектина и ламинина — хемоаттрактанты для опухолевых клеток.

 Третья фаза инвазии — миграция опухолевых клеток в зону деградации.

Стадия метастазирования — заключительная стадия морфогенеза опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада. В соответствии с ней опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдалённые органы. При метастазировании опухолевая клетка должна иметь определённые качества, позволяющие ей проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов), отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде клеток или небольших групп клеток, сохранять жизнеспособность после контакта со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определённых органах, проникать в микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

В метастатическом каскаде условно можно выделить следующие этапы:

 формирование метастатического опухолевого субклона;

 инвазия в просвет сосуда;

 циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

 оседание на новом месте с развитием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с изменённой плазмолеммой. Эти клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при помощи интегринов к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют её протеолиз за счёт выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул), отделяться от опухолевого пласта и эндотелия сосуда.

Следующий этап — формирование опухолевых эмболов, состоящих только из опухолевых клеток или в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от уничтожения клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

Заключительный этап — взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счёт хоминга рецепторов и молекул CD44, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, проникновение в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Автономный рост и прогрессия опухолей

Автономный рост и прогрессия опухолей

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организма-опухоленосителя. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, которая связана с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что явилось основой выделения видов метастазирования.

Автономный рост опухоли

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток организмом-опухоленосителем. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста.

При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, при мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками.

Яркий пример паракринной стимуляции опухоли - продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. Фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен значительно, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен крайне слабо. Некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая в соседние ткани.

Прогрессия опухоли

Теория прогрессии опухолей разработана L. Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий. Проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории.

С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов. Это обстоятельство откладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании жизни онкологических больных.

Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом.

На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.

Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.

В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами:

  • проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);
  • отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;
  • сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;
  • мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;
  • инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

  1. формирование метастатического опухолевого субклона;
    инвазия в просвет сосуда;
  2. циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
  3. оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с возникновения метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего теряются межклеточные контакты и появляется способность к передвижению.

Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства cell adhesiv molecules - CAM), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда.

На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

На заключительном этапе происходят взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счет -рецепторов и CD44 молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Доброкачественные опухоли характеризуются доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачественных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особенно в низкодифференцированных высокозлокачественных вариантах.

Теория клональной эволюции может помочь в объяснении не только прогрессии злокачественной опухоли и метастазирования, но и дать ответы на такие вопросы:

  • почему в опухолях может возникать феномен метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках);
  • как может усиливаться злокачественность опухоли со временем или особенно после противоопухолевой терапии;
  • почему возникают устойчивые к противоопухолевым воздействиям новообразования спонтанно и после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).

Роль стромы опухоли и процессов ангиогенеза в ее автономном росте и прогрессии

Важный структурный компонент опухоли - ее строма. Строма в опухоли, как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции.

Стромальные элементы опухоли представлены клетками и экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом.
В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран сульфат и др.). Интерстициальный соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.

Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные экспериментальные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из предсуществующих нормальных соединительнотканных предшественников окружающей опухоль тканей. В 1971 г.

J. Folkman показал, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы назвали фактором Фолькмана.

Как впоследствии было установлено, фактор Фолькмана представлеяет собой группу факторов роста фибробластов, которых уже известно более 11. Фолькман первым убедительно показал, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.

Важную роль в стромообразовании в неоплазме выполняют соединительнотканные клетки как местного, гистиогенного, так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (факторы роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли a, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (c-sis, c-myc). Одновременно экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути.

Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации экстрацеллюлярного матрикса.

Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы.

Во-первых, трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкопротеины.

Во-вторых, они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

В-третьих, сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Причем тип таких компонентов имеет характерный состав в некоторых опухолях, что можно использовать при их дифференциальной диагностике.

В-четвертых, опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, препятствующие ифильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между активаторами коллагеназ и их ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.

Злокачественые опухоли часто формируют строму, в которой доминирует тип коллагена стромы соответствующего органа на стадии эмбрионального развития. Так, например, в строме рака легкого преобладающим типом коллагена является коллаген III, характерный для эмбрионального легкого.

Разные опухоли могут отличаться по составу коллагенов стромы. В карциномах, как правило, доминируют коллагены III типа (рак легкого), IV типа (почечно-клеточный рак и нефробластомы), в саркомах - интерстициальные коллагены, но в хондросаркоме - коллаген II. В синовиальной саркоме много коллагена IV.

Описанные различия в композиции стромы особенно важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.

Ангиогенез в опухоли. Рост опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1-2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляризация их ткани.

Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из них могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. В группу ангиогенных факторов опухоли входят факторы роста фибробластов, эндотелия, сосудов глиомы, кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, ангиогенин, некоторые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран - ламинина, фибронектина и коллагена IV типа.

Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенетической стимуляции и измененного экстрацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать.

Роль стромы для опухоли не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее воздействие на поведение опухолевых клеток, то есть регуляторно влияет на пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее влияние стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, способных передавать сигналы на элементы цитоскелета и дальше в ядро опухолевой клетки.

Интегриновые рецепторы - класс гликопротеидов, расположенных трансмембранно, внутренние концы которых связаны с элементами цитоскелета, а наружный, внеклеточный, способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg-Gly-Asp.

Каждый рецептор состоит из двух субъединиц a и b, имеющих множество разновидностей. Различные сочетания субъединиц обеспечивают разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов.

В опухолях интегриновые рецепторы подразделяются на межклеточные и интегриновые рецепторы между опухолевыми клетками и компонентами экстрацеллюлярного матрикса - ламининовые, фибронектиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, к адгезивным молекулам семейства CD44.

Интегриновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и экстрацеллюлярным матриксом стромы. В конечном итоге они определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.

Адгезивные молекулы САМ - другой важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и со стромальными компонентами. Они представлены семействами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44.

При опухолевой трансформации изменяются структура и экспрессия адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, в результате чего нарушаются взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, начинаются инвазивный рост и метастазирование.

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяются на органоидные и гистиоидные.

В органоидных опухолях имеются паренхима и развитая строма. Пример органоидных опухолей - различные опухоли из эпителия. Степень развитости стромы может также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки едва бывают различимыми, в фиброзном раке или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Итак, можно заключить, что образование стромы в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными ступенями которого можно считать:

Читайте также: