Синдром Германского-Пудлака (Hermansky-Pudlak) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Ген HPS1 (HOMOLOG OF PALE EAR MOUSE) расположен на хромосоме 10 в регионе 10q24.2. Содержит 20 экзонов. Синдром характеризуется генетической гетерогенностью и разные типы этого заболевания могут быть обусловлены мутациями в ряде других генов: AP3B1, HPS3, HPS5, HPS6, DTNBP,1 BLOC1S3, PLDN.

Синдром Германски-Пудлака - наследственное заболевание, характеризующееся нарушением агрегации тромбоцитов (тромбоцитопатия с развитием геморрагического диатеза), а также альбинизмом (обесцвечивание кожи, волос и глаз) и отложением пигмента в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Ген HPS1 кодирует трансмембранный белок, который считается компонентом нескольких цитоплазматических органелл (меланосом, тробоцитов и лизосом) и, очевидно, имеет решающее значение для их нормального развития и функционирования.

Цвет кожи и волос больных зависит от расы и степени пигментации кожи и волос родителей. Окраска волос - от белой до рыжевато-коричневой, окраска радужки от светло-серой до желто-зеленой. Часто встречаются пигментные невусы. Отмечаются умеренная светобоязнь, нистагм, снижение остроты зрения и косоглазие (30%). Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями и повторными кровотечениями после экстракции зубов и после родов. Время кровотечения увеличено; прием аспирина может еще больше удлинять его (до 30 мин). При этом отсутствуют выраженные изменения свертываемости и тромбопения. У больных на фоне геморрагического диатеза развивается поражение внутренних органов за счет накопления цероид-подобного материала с развитием легочного фиброза, гранулематозного колита, кардиомиопатии. При рентгенографии грудной клетки отмечаются тяжистость легочного рисунка и уплотнение лимфоузлов. Гистологически выявляют отложение желтой гранулированной субстанции, флуоресцирующей в ультрафиолетовых лучах, в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга, легких, печени, селезенки, почек; циркулирующих макрофагах; мочевом осадке.

Частота встречаемости: широко варьирует в разных популяциях - очень редко встречается в Великобритании, однако им страдает 1 из 2000 человек в Пуэрто-Рико.

Германски-Пудлака синдром

Альбинизм глазо-кожный с геморрагическим диатезом и пигментацией ретикуло-эндотелиальных клеток, синдром Германски-Пудлака (ALBINISM WITH HEMORRHAGIC DIATHESIS AND PIGMENTED RETICULOENDOTHELIAL CELLS, HERMANSKY-PUDLAK SYNDROME 1, HPS1; 203300) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором основные клинические симптомы являются следствием дефектов различных клеточных органелл: меланомсом, тробоцитов и лизосом. У больных синдром Германски-Пудлака на фоне геморрагического диатеза развивается поражение внутренних органов за счет накопления цероид-подобного материала с развитием легочного фиброза, гранулематозного колита, кардиомиопатии. Определенные виды альбинизма могут чаще проявляться в конкретных странах или у конкретных народов. Так, синдром Германски-Пудлака очень редко встречается в Великобритании, однако им страдает 1 из 2000 человек в Пуэрто-Рико.

Клиническая характеристика. Цвет кожи и волос больных зависит от расы и степени пигментации кожи и волос родителей. Окраска волос - от белой до рыжевато-коричневой, окраска радужки от светло-серой до желто-зеленой. Часто встречаются пигментные невусы. Отмечаются умеренная светобоязнь, нистагм, снижение остроты зрения и косоглазие (30%). Геморрагический синдром проявляется кровоизлияниями и повторными кровотечениями после экстракции зубов и после родов. Время кровотечения увеличено; прием аспирина может еще больше удлинять его (до 30 мин). При рентгенографии грудной клетки отмечаются тяжистость легочного рисунка и уплотнение лимфоузлов.

Молекулярно-генетическая причина заболевания - мутации в гене HPS1. Ген HPS1 состоит из 20 экзонов и кодирует трансмембранный белок, который считается компонентом нескольких цитоплазматических органелл и, очевидно, имеет решающее значение для их нормального развития и функционирования.

Синдром Германски-Пудлака характеризуется генетической гетерогенностью и может быть обусловлен мутациями в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в ряде других генов: HPS2 (608233), характеризующийся также иммунодефицитом, обусловлен мутациями в гене AP3B1 (603401) на хромосоме 5q14.1; HPS3 (614072) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 3q24 (606118); HPS4 (614073) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 22q11.2-q12 (606682); HPS5 (614074) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 11p14 (607521); HPS6 (614075) обусловлен мутациями в гене на хромосоме 10q24 (607522); HPS7 (614076) обусловлен мутациями в гене DTNBP1(607145) на хромосоме 6p22; HPS8 (614077) обусловлен мутациями в гене BLOC1S3 (609762) на хромосоме 19q13.32; HPS9 (614171) обусловлен мутациями в гене PLDN gene (604310) на хромосоме 15q21.1.

В Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-диагностика синдром Германски-Пудлака тип 1 (HPS1) методом прямого автоматического секвенирования экзонов 11, 15-16 гена HPS1, в которых, по литературным данным, находятся две часто встречающиеся мутации при данном типе заболевания: c.972insC и c.1472_1487dup16.

Синдром Германски-Пудлака

Синдром Германски-Пудлака — это наследственное заболевание, обусловленное точечными мутациями генов HPS1, HPS4, AP3B1 и др. Патология характеризуется врожденным клеточным иммунодефицитом, нарушениями агрегации тромбоцитов, депигментацией. Также у страдающих синдромом Германски-Пудлака наблюдаются рецидивирующие инфекции, легочной фиброз, гранулематозный колит. Диагностика болезни предполагает иммунологические и генетические тесты, офтальмологическое обследование, разнообразные методы инструментальной визуализации. Лечение симптоматическое: антибактериальная, антифиброзная, иммунокорригирующая терапия.

МКБ-10


Общие сведения

Заболевание у двух неродственных пациентов было впервые описано в 1959 году в работах чешских терапевтов Ф. Германски и П. Пудлака, в честь которых получило свое название. Данные о распространенности болезни противоречивы: наивысший показатель отмечается в Пуэрто-Рико (1:1800, с учетом носительства у 5% населения), а в среднем по миру синдром встречается с частотой 1 случай на 500 тыс. человек. Несмотря на редкость, патология не теряет своей актуальности, активно изучается генетиками и молекулярными биологами.

Причины

Заболевание возникает при генных мутациях, в основном появляется спорадически во всех этнических группах, однако описаны случаи наследования по аутосомно-рецессивному типу. Благодаря развитию современной генетики ученым удалось выделить 9 разных молекулярных вариантов болезни, вызванных мутациями конкретных генов. Наиболее часто встречаются 1 тип (HPS1), 2 тип (AP3B1), 4 тип (HPS4).

Патогенез

Наиболее изучен синдром Германски-Пудлака 1 типа, связанный с повреждением гена HPS1. Он кодирует образование трансмембранного белка, который содержится во внутриклеточных органеллах (лизосомах, меланосомах, плотных гранулах тромбоцитов), способствует их правильному функционированию. Поскольку при генном дефекте нарушается работа меланосом, у пациентов возникает альбинизм, сопровождающийся снижением зрения, светобоязнью, косоглазием.

При болезни Германски-Пудлака происходит накопление цероид-липофусциновых комплексов в иммунных клетках фагоцитарного звена, в результате чего нарушается их активность. При гистологическом исследовании в паренхиме внутренних органов и костном мозге определяется специфическая желтая гранулированная субстанция. Геморрагические проявления заболевания связаны с патологией жизнедеятельности мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов).

Синдром Германски-Пудлака 2 типа характеризуется нарушением структуры трансмембранного протеина адаптина бета-3А, который повсеместно распространен в организме. Он необходим для работы большой субъединицы протеинового комплекса, доставляющей белок в лизосомы, меланосомы, плотные гранулы. При дефиците этого протеина снижается агрегация тромбоцитов, нарастает иммунодефицит.

Симптомы

Типичным признаком заболевания является геморрагический диатез, вызванный нарушением функций тромбоцитов. Он проявляется мелкими точечными кровоизлияниями на коже и слизистых. В большинстве случаев геморрагический синдром представлен в легкой форме, не угрожает здоровью пациентов. При более тяжелом варианте открываются спонтанные кровотечения из носа, ЖКТ (рвота с кровью, мелена), легких (кашель с примесью крови). У женщин возможны маточные геморрагии.

Второй патогномоничный признак синдрома Германски-Пудлака — глазокожный альбинизм. С рождения у ребенка чрезмерно бледная кожа с розоватым оттенком из-за просвечивающих сосудов. Глаза светло-голубого оттенка, но при определенном освещении приобретают красный цвет. Волосы на голове и на теле белого или бледно-желтого оттенка. Больные обычно жалуются на снижение зрения, косоглазие, неприятные ощущения при пребывании на ярком солнце.

При 1-м, 2-м, 4-м и, возможно, 9-м типах синдрома Германски-Пудлака наблюдается первичный клеточный иммунодефицит, вызванный недостаточностью фагоцитарного звена иммунитета. Пациенты предрасположены к частым вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, которые зачастую имеют рецидивирующее течение, устойчивы к стандартному этиопатогенетическому лечению.

Осложнения

Учитывая тяжелый дефицит клеточного иммунитета, основной проблемой для пациентов с синдромом Германски-Пудлака является генерализация инфекций. Чаще всего процесс начинается с затяжной пневмонии, которая при неблагоприятном течении завершается сепсисом, септическим шоком. При отсутствии своевременной комплексной терапии наблюдается высокий риск летального исхода.

Вследствие отложения специфических молекул в лизосомах у 68% больных со временем появляются симптомы легочного фиброза с дыхательной недостаточностью рестриктивного типа, при этом у 45% пациентов выявляются нарушения при рентгенографии грудной клетки. При синдроме Германски-Пудлака сохраняется повышенный риск развития кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности. У 15% больных проявляется клиника гранулематозного колита.

Вследствие недостаточной пигментации кожа пациентов крайне чувствительна к ультрафиолету, даже кратковременное пребывание на солнце чревато обширными ожогами, фотодерматитами. В связи с отсутствием защитного слоя меланоцитов в пигментном эпителии сетчатки глаз беспокоит светобоязнь, иногда переходящая в дневную слепоту. Частые кровотечения могут стать причиной хронической железодефицитной анемии.

Диагностика

Обследование больного осуществляет мультидисциплинарная команда специалистов, которая включает врача-дерматолога, гематолога, иммунолога, генетика. По клиническим проявлениям крайне сложно установить диагноз, что обусловлено редкостью синдрома Германски-Пудлака, его схожестью с болезнью Чедиака-Хигаси. План диагностических мероприятий включает следующие методы исследования:

  • Офтальмологический осмотр. Чтобы уточнить наличие и степень выраженности поражения глаз, назначается стандартная визометрия, периметрия. Также выполняется офтальмоскопия для изучения состояния глазного дна, осмотр со щелевой лампой для обнаружения поражений хрусталика.
  • Инструментальные методы. Учитывая высокую частоту респираторных инфекций и фиброза, пациентам требуется рентгенография органов ГК в 2-х проекциях, КТ легких, спирография. Чтобы исключить органические причины желудочно-кишечных кровотечений, используются ЭФГДС, колоноскопия.
  • Анализы крови. Для уточнения природы геморрагических явлений показана стандартная гемограмма, коагулограмма. Для исключения опухолевых патологий костного мозга может применяться биопсия. Чтобы оценить характер иммунологических нарушений, делается иммунограмма.
  • Генетическое тестирование. Поскольку генетические предпосылки всех типов синдрома Германски-Пудлака точно известны, для верификации диагноза целесообразно проводить секвенирование генома. В рамках медико-генетического консультация тест также рекомендуется ближайшим родственникам больного.

Лечение синдрома Германски-Пудлака

Схемы этиопатогенетической терапии синдрома Германски-Пудлака не предложены. Суть медицинской помощи сводится к коррекции имеющихся нарушений здоровья, предупреждению инфекционных и геморрагических осложнений. Соответственно клинической картине заболевания могут рекомендоваться следующие варианты лечения:

  • Антибактериальная терапия. Учитывая тяжесть течения большинства инфекций, при первых их признаках назначается массивная этиотропная терапия. Как правило, используются комбинации препаратов, антибиотики резерва. При вирусных или микотических инфекциях применяются соответствующие лекарства.
  • Иммунокоррекция. Чтобы улучшить иммунный статус пациентов, предупредить жизнеугрожающие генерализованные инфекции вводятся колониестимулирующие факторы. Перспективным вариантом лечения считается иммунотерапия (Т-клеточная терапия, пересадка гемопоэтических стволовых клеток).
  • Лечение фиброза легких. Высоким терапевтическим потенциалом обладает кислородотерапия, которая уменьшает одышку, повышает переносимость физических нагрузок. Из медикаментозных средств показаны глюкокортикостероиды, антифиброзные препараты, бронхолитики.
  • Защита органа зрения. Чтобы предотвратить разрушительное влияние ультрафиолетовых лучей на сетчатку, больным необходимом пожизненно носить очки с качественными светозащитными стеклами или специальные затененные контактные линзы. При наличии соответствующей симптоматики проводится коррекция миопии, астигматизма.

Прогноз и профилактика

Многие пациенты при условии комплексной и своевременной помощи доживают до зрелого возраста, однако при выраженном иммунодефиците смертность может наступить еще в младенчестве. Прогноз определяется генетическим вариантом синдрома Германски-Пудлака, степенью соблюдения врачебных рекомендаций. Специфические меры профилактики не разработаны, членам семьи больного необходима консультация генетика.

1. Клинический случай синдрома Германского-Пудлака/ А.А. Базарбаева// Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования. — 2020.

2. Синдром Германского-Пудлака: особенности дифференциальной диагностики редкой формы наследственной тромбоцитопатии/ И.А. Демина// Гематология и трансфузиология. — 2015. — №4.

3. Hermansky—Pudlak syndrome: a disease of protein trafficking and organelle function/ Maria L. Wei// Pigment Cell Research. — 2006. — №1.

4. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике/ Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков. — 2004.

ХЕРЖМАНСКОГО-ПУДЛАКА БОЛЕЗНЬ

ХЕРЖМАНСКОГО — ПУДЛАКА БОЛЕЗНЬ (F. Hermansky, 1916—1980, чешский терапевт; P. Pudlak, совр. чешский терапевт) — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением структуры и функции тромбоцитов, а также альбинизмом (как правило, кожи и глаз) и отложением цероидоподобного пигмента в костном мозге. Хержманского — Пудлака болезнь относится к группе тромбоцитопатий (см.).

Болезнь описана Ф. Хержманским и Пудлаком в 1959 году.

Патология тромбоцитов, а также мегакариоцитов обусловлена отсутствием или резким уменьшением содержания в них плотных (осмофильных небелковых) гранул, что приводит к нарушению агрегации тромбоцитов и образованию клеточных тромбов в поврежденных кровеносных сосудах, развитию повышенной кровоточивости — петехиям, синякам, кровотечениям, при этом время кровотечения (см.), как правило, удлинено, тогда как время свертывания крови (см.) и результаты других коагуляционных тестов нормальны (см. Коагулограмма).

Хержманского — Пудлака болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сцепление дисфункции тромбоцитов с нарушениями пигментного обмена неполное, поэтому в одних и тех же семьях наблюдаются больные, у к-рых дисфункция тромбоцитов сочетается с полным или неполным альбинизмом (см.), а также с нормальной пигментацией кожи. С другой стороны, у ряда членов семьи может наблюдаться альбинизм без кровоточивости. Вследствие альбинизма у больных легко возникают солнечные ожоги наблюдаются светобоязнь, дневная слепота, иногда резь в глазах, слезоточивость.

В ряде случаев Хержманского — Пудлака болезнь сочетается с дефицитом фактора Виллебранда (см. Ангиогемофилия), а также с мезенхимальными дисплазиями — нарушением строения скелета, повышенной растяжимостью связок (частые вывихи, повышенная подвижность суставов), гиперэластозом кожи (растяжимая, или «резиновая» кожа), а также с лейкопенией (см.) и: спленомегалией (см.).

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины и данных лабораторного исследования морфологии и функции тромбоцитов (напр., выявление пониженного содержания в тромбоцитах небелковых плотных гранул и накопления АДФ, серотонина, адреналина; нарушения агрегации тромбоцитов).

Дифференциальную диагностику проводят с другими тромбоцитопатиями (см.), в первую очередь с формами, при которых также нарушено-хранение плотных гранул, напр, болезнью серых тромбоцитов, при которой альбинизм не наблюдается, а в самих тромбоцитах снижено содержание альфа-гранул, поэтому в процессе агрегации тромбоцитов из них не секретируются белковые компоненты — фактор тромбоцитов 4, тромбоглобулин, ростовой фактор (см. Тромбоциты). Хержманского — Пудлака болезнь дифференцируют также с болезнью Чедиака— Хигаси, характеризующейся неполным альбинизмом, лейкопенией, гранулоцитопенией, предрасположенностью к инфекциям, нарушением хемотаксиса лейкоцитов и наличием в клетках гранулоцитарного ряда гигантских атипичных азурофильных гранул, относящихся к лизосомам, волнообразным течением с глубокими нейтропеническими кризами.

Лечение Хержманского — Пудлака болезни проводится лишь при выраженной кровоточивости и угрозе развития послеоперационных геморрагий. При этом применяют умеренные дозы аминокапроновой к-ты, или амбена, синтетические гормональные противозачаточные препараты (местранол, микрофоллин и др.), дицинон, адроксон. Значительные кровотечения иногда купируются криопреципитатом (см. Кровь, препараты крови), трансфузиями тромбоцитной массы (см.).

Библиогр.: Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы, М., 1980; Шитикова А. С. Классификация функциональных нарушений тромбоцитов, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 26, № 3, с. 49, 1981; Fuкаml М. H. a. Sаlganiсоff L. Human platelet storage organelles, Throm-bos. a. Haemostas., v. 38, p. 963, 1977; Hermansky F. a. Pudlak P. Albinism associated with hemorrhagic diathesis and unusual pigmented reticular cells in the bone marrow, Blood, v. 14, p. 162, 1959; Mackie I. a. o. Hermansky — Pudlak syndrome and factor VIII ristocetin cofactor, Brit. J. Haemat., v. 41, p. 449, 1979; Pham Huu Т., Buriot D. et Griscelli C. Phagocytose des plaquettes autologues par les granulocytes dans la maladie de Chediak — Higashi, Nouv. Rev. franQ. Hemat., t. 22, p. 59, 1980; Rendu F. a. o. Evidence that dense bodies are involved in the alpha-granule liberation from normal and Hermansky — Pudlak syndrome platelets, Thrombos. a. Haemostas., v. 50, № 1, p. 213, 1983.

Синдром Германски-Пудлака HPS1 ч.м.

Читайте также: