Свободные жирные кислоты. Транспорт свободных жирных кислот

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

обеспечивают белки плазмы крови альбумины, образующие с ними комплексы. Такие комплексы образуются путем формирования слабых типов связей: гидрофобного взаимодействия радикалов жирных кислот и ионных связей СООН-групп жирных кислот с радикалами лизина молекулы альбумина. Следовательно, жирные кислоты в составе комплекса являются химически свободными.Жирные кислоты, находящиеся в комплексе с альбуминами, обозначаются термином неэстерифицированные жирные кислоты(НЭЖК). Уровень НЭЖК в крови - показатель степени мобилизации жира: чем больше в плазме крови НЭЖК, тем интенсивнее идет липолиз.

18)Биосинтез жиров в печени

Синтез жиров происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Непосредственными субстратами в синтезе жиров являются ацил-КоА и глицерол-3-фосфат. Метаболический путь синтеза жиров в печени и жировой ткани одинаков, за исключением разных путей образования глицерол-3-фосфата.

Предшественник фосфатидной кислоты - глицерол-3-фосфат, образующийся в печени двумя путями:

восстановлением дигидроксиацетонфосфата - промежуточного метаболита гликолиза;

фосфорилированием глицеролкиназой свободного глицерола, поступающего в печень из крови (продукт действия ЛП-липазы на жиры ХМ и ЛПОНП).

19)Липопротеины как транспортная форма липидов крови. Типы, состав и строение транспортных липопротеинов.

- фосфолипидами и холестеролом. Гидрофильные группы этих молекул обращены к водной фазе, а гидрофобные части - к гидрофобному ядру липопротеина, в котором находятся транспортируемые липиды. Некоторые апопротеины интегральные и не могут быть отделены от липопротеина, а другие могут свободно переноситься от одного типа липопротеина к другому. Апопротеины выполняют несколько функций:

формируют структуру липопротеинов;

взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и таким образом определяют, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов;

служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины.

Каждый из типов ЛП образуется в разных тканях и транспортирует определённые липиды. Например, ХМ транспортируют экзогенные (пищевые жиры) из кишечника в ткани, поэтому триацилглицеролы составляют до 85% массы этих частиц.

ЛП хорошо растворимы в крови, не коалесцируют, так как имеют небольшой размер и отрицательный заряд на поверхности. Некоторые ЛП легко проходят через стенки капилляров кровеносных сосудов и доставляют липиды к клеткам.

Большой размер ХМ не позволяет им проникать через стенки капилляров, поэтому из клеток кишечника они сначала попадают в лимфатическую систему и потом через главный грудной проток вливаются в кровь вместе с лимфой.

Медицинская биохимия, принципы измерительных технологий в биохимии, патохимия, диагностика, биохимия злокачественного роста. Часть 2.

Метаболизм липидов в норме и при патологии. Дисфункция жировой ткани. Ожирение

В 1680 году Juan Carreno de Miranda была изображена девочка-"монстр", страдающая синдромом Prader-Willi (1954)

1. Метаболизм липидов

Термин «липиды» объединяет вещества, обладающие общим физическим свойством — гидрофобностью, то есть нерастворимостью в воде. Однако такое определение в настоящее время является не совсем корректным ввиду, того, что некоторые группы (триацилглицерины, фосфолипиды, сфинголипиды и др.) проявляют себя как амфифильные или дифильные соединения, т.е. способные растворяться как в полярных веществах (гидрофильность), так и в неполярных (гидрофобность). По структуре липиды настолько разнообразны, что у них отсутствует общий признак химического строения. Липиды разделяют на классы, в которые объединяют молекулы, имеющие сходное химическое строение и общие биологические свойства.

Основную массу липидов в организме составляют жиры — триацилглицеролы, служащие формой депонирования энергии. Жиры располагаются преимущественно в подкожной жировой ткани и выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты. Триацилглицеролы практически не растворимы в воде, поэтому их депонирование не сопровождается появлением осмотических проблем.

Фосфолипиды — большой класс липидов, получивший своё название из-за остатка фосфорной кислоты, придающего им свойства амфифильности. Благодаря этому свойству фосфолипиды формируют бислойную структуру мембран, в которую погружены белки. Клетки или отделы клеток, окружённые мембранами, отличаются по составу и набору молекул от окружающей среды, поэтому химические процессы в клетке разделены и ориентированы в пространстве, что необходимо для регуляции метаболизма.

Стероиды, представленные в животном мире холестеролом и его производными, выполняют разнообразные функции. Холестерол — важный компонент мембран и регулятор свойств гидрофобного слоя. Производные холестерола (жёлчные кислоты) необходимы для переваривания жиров. Стероидные гормоны, синтезируемые из холестерола, участвуют в регуляции энергетического, водно-солевого обменов, половых функций. Кроме стероидных гормонов, многие производные липидов выполняют регуляторные функции и действуют, как и гормоны, в очень низких концентрациях. Например, тромбоцитактивирующий фактор — фосфолипид особой структуры — оказывает сильное влияние на агрегацию тромбоцитов в концентрации 10 -12 М; эйкозаноиды, производные полиеновых жирных кислот, вырабатываемые почти всеми типами клеток, вызывают разнообразные биологические эффекты в концентрациях не более 10 -9 М. Из приведённых примеров следует, что липиды обладают широким спектром биологических функций.

В тканях человека количество разных классов липидов существенно различается. В жировой ткани жиры составляют до 75 % сухого веса. В нервной ткани липидов содержится до 50 % сухого веса, основные из них фосфолипиды и сфингомиелины (30 %), холестерол (10 %), ганглиозиды и цереброзиды (7 %). В печени общее количество липидов в норме не превышает 10-13 %.

Нарушения обмена липидов приводят к развитию многих заболеваний, но среди людей наиболее распространены два из них — ожирение и атеросклероз.

Липидный обмен включает в себя следующие процессы:

Расщепление, переваривание и всасывание липидов в пищеварительном тракте, поступающих вместе с пищей.
Транспорт жиров из кишечника с помощью хиломикронов.
Обмен триацилглицеролов.
Обмен фосфолипидов.
Обмен холестерола.
Взаимопревращения жирных кислот и кетоновых тел.
Липогенез.
Катаболизм липидов — липолиз.
Катаболизм жирных кислот.

Печень является главным местом синтеза жирных кислот, жиров, кетоновых тел и холестерина. Жиры могут также синтезироваться в жировой ткани, однако её основной функцией остаётся депонирование липидов.

Свободные жирные кислоты. Транспорт свободных жирных кислот

Для переноса в крови (водной среде) гидрофобных, т. е. водонерастворимых веществ, сформированы транспортные системы. Несмотря на существенное различие гидрофобных веществ (кислород, билирубин, стероиды, ти реоидные гормоны, жирорастворимые витамины, ионы двухвалентных металлов), транспорт их к клеткам основан на единых принципах.
1. Основу каждой транспортной системы составляет транспортный белок.
2. Все транспортные белки переносят в крови простые вещества.
3. Каждая транспортная система специфична и переносит к клеткам одно простое вещество.

Система липопротеинов (ЛП) переносит в кровотоке жирные кислоты (ЖК). При этом аполипопротеином (апо) является белок, который формирует белок-липидный комплекс (БЛК) из одного класса липидов, определяет функциональные свойства БЛК и вызывает гиперлипопротеинемию (ГЛП) при генетическом дефекте или отсутствии синтеза апобелка.

Структурно ЖК подразделяют на насыщенные и ненасыщенные (Табл. 1 ). Насыщенные кислоты и мононенасыщенная олеиновая кислота, окисляясь в митохондриях, поставляют клетке основное количество АТФ. Полиненасыщенные или полиеновые ЖК выполняют структурную функцию, определяют специфичность клеточных мембран высокодифференцированных клеток и являются предшественниками синтеза эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены).

Физико-химическая индивидуальность ЖК настолько велика, что транспортировать разные свободные ЖК в одном ЛП невозможно. Индивидуальность ЖК можно снизить, если ковалентно связать несколько ЖК с одной матрицей. В качестве матрицы служат спирты с разной степенью гидрофобности (глицерол, холестерол, сфингозин). Однако, и после этого насыщенные и ненасыщенные ЖК оказываются в разных сложных липидах. Триглицериды являются транспортной формой преимущественно насыщенных, а фосфолипиды - преимущественно ненасыщенных ЖК.

Табл. 1 Жирные кислоты эукариот.

Липидами являются ЖК и все сложные липиды-производные Ж . К (триглицериды, фосфолипиды, гликолипиды, цереброзиды, ганглиозиды). Холестерин является спиртом, но после взаимодействия с ЖК образованные эфиры холестерина являются сложными липидами.

Простые и сложные липиды делятся на полярные (свободные ЖК, моно- и диглицериды, фосфолипиды; полярным является и холестерин). К неполярным липидам относятся триглицериды и эфиры холестерина. Полярные липиды формируют монослойные структуры. Неполярные липиды образуют гидрофобную массу. Между неполярными липидами и водной средой всегда формируется монослой полярных липидов.

Табл.2 Перенос простых и сложных липидов транспортными белками.

Липиды

Транспортный белок 1
Свободные насыщенные ЖК	Альбумин 1
Свободные нен а сыщенные ЖК	Альфа-фетопротеин
Холестерин	АпоА-1 У
Моно-, диглицериды	БПЭХ
Фосфолипиды	АпоА-1 -
Триглицериды	Апо-В-48, апоВ-100 третий домен :
Эфиры холестерина	Апо-В-100 пятый домен :

Стационарными апобелками, которые формируют ЛП, являются апоА-1, изобелки апоВ-48 и апоВ-100. Транспортную функцию выполняют также белок, переносящий эфиры холестерина (БПЭХ), альбумин и альфа-фетопротеин (Табл. 2). В превращении в крови полярных липидов в неполярные задействованы функциональные апоЛП (апоА-11, апоС-11 и апоС-111) и ферменты - постгепариновая липопротеидлипаза и печеночная глицеролгидролаза. В свою очередь, в превращении в крови полярных липидов в неполярные участвуют апоА-1, апоА-11, апоА-1 У и лецитин-холестерин ацилтрансфераза. Динамичным апобелком с уникальной функцией лиганда является апоЕ. Филогенетически ранними являются ЛП высокой плотности (ЛПВП) и перенос ЖК в полярных липидах. Более поздним и совершенным является транспорт ЖК в неполярных липидах. Каждый апобелок формирует БЛК из одного класса простых или сложных липидов. АпоА-1 связывает только полярные фосфолипиды. АпоВ-100, имея два разных липидсвязывающих домена, формирует два БЛК - один из триглицеридов, второй из эфиров холестерина (Табл. 3). Несмотря на название, БПЭХ связывает только моно- и диацилглицериды.

Табл. 3. Функция белок-липидных комплексов в транспорте жирных кислот.

В крови циркулируют как БЛК, так и ЛП. БЛК являются первичные хиломикроны (ХМ), апоВ-48 БЛК; первичные ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), апоВ-100 БЛК из триглицеридов; ЛП низкой плотности (ЛПНП) апоВ-100 БЛК из эфиров холестерина; ЛП высокой плотности 2а (ЛПВП-2а, апоА-1 БЛК). В ассоциации БЛК формируют ЛП, в которых проходят биохимические превращения липидов (Табл. 4). Липопротеинами являются зрелые ХМ, зрелые ЛПОНП, ЛП промежуточной плотности (ЛППП), ЛПВП-26, ЛПВП-З, ЛП очень высокой плотности (ЛПОВП). Каждый БЛК в ЛП выполняет специфичную функцию. По окончанию биохимических превращений липидов ЛП диссоциируют на отдельные БЛК.

В энтероцитах синтезированные фосфолипиды связывает апоА-1 и формирует первичные ЛПВП. ЛПВП в фосфолипидах переносят ко всем клеткам полиеновые ЖК. АпоА-1 связывается с белками мембраны клеток и при действии фосфолипаз проходит транеэтерификация ЖК: более полиеновая ЖК из фосфолипидов ЛПВП переходит в фосфолипиды мембраны, а менее ненасыщенная ЖК - в обратном направлении; поглощения ЛПВП при этом не происходит. Это - пассивный транспорт в клетки полиеновых омега-6 ЖК. Более длинные и более ненасыщенные омега-З Ж . К так в клетки поступать не могут. В энтероцитах триглицериды связывает апоВ-48 и формирует первичные ХМ, В крови первичные ХМ ассоциируются с апоЕ БЛК и формируют зрелые ХМ. Последние переносят насыщенные ЖК. только в гепатоциты, которые поглощают ХМ путем апоЕ/В-48 рецепторного эндоцитоза. Врожденное нарушение структуры апоЕ и апоЕ/В-48 эндоцитоза приводит к ГЛП типа III.

Функциональное отличие апоА-1 ЛП от апоВ ЛП (ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП) состоит в том, что первые переносят ЖК только в полярных (простых и сложных) липидах, а вторые - в неполярных сложных липидах . Поэтому, когда в ходе транспорта в апоВ ЛП образуются полярные (простые или сложные) липиды, они переходят в ЛПВП. Когда же в ЛПВП синтезируются неполярные сложные липиды, они переходят в более гидрофобные ЛПНП или ЛПОВП.

ХМ транспортируют в гепатоциты экзогенные насыщенные ЖК с длиной 4-24 атомов углерода. Гепатоциты оптимизируют . ЖК по длине и в секретруемых ими триглицеридах содержатся только С 1биС 18 ЖК. АпоВ-100 связывает триглицериды и формирует первичные ЛПОНП, которые гепатоциты секретируют в кровь. В крови первичные ЛПОНП ассоциируются с апоЕ БЛК и формируют зрелые ЛПОНП. Постгепариновая липопротеидлипаза гидролизует часть триглицеридов ЛПОНП и образуемые полярные свободные ЖК, моно- и диацилглицериды покидают ЛПОНП; насыщенные ЖК связывает альбумин, а моно- и диацилглицериды переходят в ЛПВП-2а, превращаясь при этом в глицерид-содержащие ЛПВП-26. Акцептором моно -, диглицеридов является БПЭХ, В ходе липолиза ЛПОНП превращаются в ЛППП. При генетическом дефекте постгепариновой липопротеидлипазы и нарушении гидролиза триглицеридов в ХМ и ЛПОНП, форми- руется ГЛП типа 1.

Поскольку ЛППП являются ассоцитатом апоВ-100 и апоЕ БЛК, дальнейший их транспорт может быть разным . При дефиците насыщенных ЖК клетки синтезируют апоЕ, который инициирует поток в клетки насыщенных ЖК в состав ЛППП. Клетки поглощают ЛППП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Так происходит активный транспорт в клетки насыщенных ЖК. При врожденном изменении структуры апоЕ и нарушении апоЕ/В-100 лиганд-рецепторного взаимодействия фор мируется ГЛП типа III.

По второму пути липолиз в ЛППП продолжается и освобождаемые свободные С 1биС 18 ЖК связывает альбумин. Альбумин переносит ЖК к миоцитам и адипоцитам, взаимодействует с мембраной клеток, ЖК переходят на мембрану и далее путем диффузии поступают в клетки. Альбумин не связывает полиеновые ЖК, поэтому альбумин формирует пассивны ) транспорт в клетки только насыщенных ЖК.

При раздельном транспорте в клетки насыщенных и полиеновых Ж.К и те, и другие поступают в клетки как пассивным, так и активным путем (Рис. 1). Существенное отличие состоит в том, что пассивно в клетки поступают ЖК из полярных липидов без поглощения клетками ЛП. При активном транспорте ЖК поступают в клетку в составе неполярных липидов и при этом клетки поглощают ЛП посредством рецепторного эндоцитоза. Пассивный путь филогенетически более древний; активный транспорт более молодой и более совершенный.

Точечн а я линия - тр а нспорт полиеновых ЖК в эфирах холестерина.
Пунктирн а я линия - транспорт насыщенных ЖК.

Пассивным путем насыщенные ЖК поступают в клетки в связи с альбумином; активным путем насыщенные ЖК поступают в клетки при апоЕ/В-100 рецепторном эндоцитозе ЛППП. Пассивно транспорт омега-6 полиеновых ЖК проходит при транеэтерификации ЖК между фосфолипидами ЛПВП и фосфолипидами мембраны. Однако, омега-З ЖК поступать в клетки пассивным путем не могут. Как же омега-З ЖК посту пают в клетки?

Потребность в омега-З ЖК продиктована тем, что клетки рыхлой соединительной ткани используют их для синтеза эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены). Эйкозаноиды локально регулируют кровоток в капиллярах, агрегаци и тромбоцитов, экскрецию электролитов, реакцию воспалени я. Эйкозаноиды, синтезированные клеткой из арахидоновой омега- 6 и эйкозапентаеновой омега-З ЖК, существенно различаются по активности, Эйкозаноиды действуют всего несколько мин.; депонировать их клетки не могут, поэтому их синтез и действие происходят одновременно. Это требует рецепторного поступления в клетки омега-З ЖК. Однако, рецепторным эндоцитозом клетки поступают только неполярные сложные липиды.

Первым этапом активного транспорта в клетки омега-З ЖК является тран е этерификация ЖК из полярных фосфолипидов в неполярные эфиры холестерина (ЭХ); реакция проходит в ЛПВП. На втором этапе ЭХ переходят в ЛППП при действии БПЭХ. Замещая триглицериды, более гидрофобные ЭХ инициируют превращение ЛППП в ЛПНП. Если ЛПОНП и ЛППП транспортируют в клетки насыщенные ЖК, то ЛПН П переносит только полиеновые, преимущественно омега-З ЖК. Третий этап - поглощение клетками ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза. Мы полагаем, что апоВ-100 эндоцитоз является ключевым этапом поступления в клетки омега-З ЖК. Генетический дефект структуры апоВ-100 лиганда или отсутствие на мембране апоВ-100 рецепторов приводят к ГЛП типа IIа. Функциональный дефект апоВ-100 лиганда, вызванный неполным замещением триглицеридов на эфиры холестерина и нару шением превращения ЛППП в ЛПНП, составляет основу ГЛП II б типа (Рис. 2).

Рис. 2. Кругооборот холестерина в тр а нспорт е в кл е тки полиеновых ЖК и места блокады транспорта ЖК с формированием ГЛП разных типов по Д. Фредриксону.

В лизосомах гидролиз ЭХ освобождает полиеновые ЖК, кото рые использ у ет клетка. Холестерин же транспортные белки цитозоля переносят на мембран у , с которой он диффундирует в кровь. В крови холестерин связывает апоА-1 У и в ЛПВП его опять используют для этерификации следующей полиеновой ЖК. Так происходит кругооборот холестерина в транспорте полиеновых ЖК. Определяя в крови содержание холестерина, мы на самом деле оцениваем уровень ЭХ, которые являются транспортной формой полиеновых ЖК и которые клетки не могут поглотить. Следовательно, холестерин крови отражает дефицит в клетках полиеновых ЖК.

Однако, апоВ-100 рецептор является ключевым этапом транспорта полиеновых ЖК только у части видов млекопитающих (морские свинки, свиньи, кролики, приматы), в том числе и у человека; все они имеют в крови высокий уровень БПЭХ. У животных, которые в крови имеют следовые количества этого белка (мыши, крысы, собаки), ЭХ не переходят из ЛПВП в ЛПНП и транспорт полиеновых ЖК в клетку проходит без участия апоВ-100 рецепторов. У этих животных ЭХ из ЛПВП переходят не в ЛПНП, а в ЛПОНП (апоА-1 + апоЕ БЛК); клетки активно поглощают ЛПОВП путем апоЕ/А-1 эндоцитоза. Активный транспорт полиеновых ЖК через апоЕ/А-1 рецепторы филогенетически более поздний и более резистентный к эндогенной блокаде. Мы полагаем, транспорт в клетки полиеновых ЖК путем апоВ-100 эндоцитоза обуславливает чувствительность животных к атеросклерозу, а апоЕ/А-1 эндоцитоз резистентность к атеросклерозу (Рис. 3).

Рис. 3. Два в а ри а нт а а ктивного тр а нспорта в клетки попиеноаых ЖК, которые определяют чувствительность (верх) и резистентность (низ ) мл е копитающих к а теросклерозу. Обо з начения в тексте.

Атеросклероз, мы полагаем, является синдромом дефицита в клетках полиеновых ЖК. Симптомами атеросклероза являются ГЛП, гипертония, гиперагрегация тромбоцитов, гиперинсулинемия и диабет 11 типа, гиперкоагуляция, активация гуморального и клеточного звеньев иммунной системы и воспаление. Существенное различие транспорта в клетки ЖК дает основание дифференцировать два вида патологии - патологию транспорта полиеновых и патологию транспорта насыщенных ЖК. К первой относится атеросклероз, ко второй - эссенциальная гипертония.

Мертвая петля свободных жирных кислот

Глупый пингвин робко прячет тело жирное в утесах. Прошло то время, когда он прятал. Теперь не прячет. Теперь все по-другому.

Над седой равниной моря
Гордо реет жирный пингвин.
Он и сам уже не помнит,
Как он смог с земли подняться.

Он не помнит - мы напомним. Из утесов жирный пингвин поднялся вверх вместе с мировой статистикой ожирения.

Статистика ожирения в разных странах на рубеже тысячелетия
(по данным Организации экономического сотрудничества и развития ООН).
Здесь и далее ожирением считается индекс массы тела, превышающий 30.
Он рассчитывается по формуле:
ИМТ = m/h 2 ,
где m - масса тела в килограммах, h - рост в метрах.
В России начала XXI века, по различным данным, ожирение встречается у 23-36% взрослых людей.

А вот «победная поступь» ожирения в Англии (данные британского Медицинского исследовательского совета).

Риск ожирения зависит от многих факторов (женщин просят не смотреть).

Процент лиц, страдающих ожирением, в зависимости от страны проживания, пола и этнической принадлежности
(по данным Международного общества нутрициологов за 1990-е годы)

Всех остальных просят дальше не читать. Потому что ожирение - главная причина чумы 21 века, метаболического синдрома (МС). Это комплекс биохимических, гормональных и клинических патологий, приводящих к инсулинорезистености (ИР), или сахарному диабету второго типа, когда инсулин в организме хотя и вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны (резистентны). Глюкоза в такие клетки не поступает и накапливается в крови (гипергликемия). Напомним, что при сахарном диабете первого типа в организме нет или мало активного инсулина. У метаболического синдрома есть пять диагностических признаков, которые иногда называют «смертельным квинтетом»:

Отношение объемов талии и бёдер: более 0,8 у женщин и 1,0 у мужчин;
Артериальное давление: равно или более 130/85 мм. рт. ст.;
Глюкоза крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л;
Уровень триглицеридов крови: равен или более 1,7 ммоль/л;
Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПНП): более 1 ммоль/л у мужчин, более 1,3 ммоль/л у женщин.

Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно трио из любых пяти «музыкантов». Обратите внимание на четвертую и пятую скрипки. То, что они играют, называется гиперлипидемией (повышение уровней триглицеридов, снижение «хорошего» Х-ЛПВП, повышение «плохого» холестерина - липопротеинов низкой плотности, Х-ЛПНП). Кода этого квинтета - ишемическая болезнь сердца (ИБС), а финал - острый инфаркт миокарда (ОИМ) или ишемический инсульт. А «жизнеутверждающей» прелюдией было оно. Ожирение.

Ожирение - чума XXI века, связанная с низким социально-экономическим статусом. Можно было бы предположить, что ожирение чаще всего бывает у людей со сравнительно высоким экономическим статусом, который позволяет избыточное потребление пищи. Увы. По крайней мере, в индустриальных странах. Вот факты. В США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него метаболического синдрома. Вывод: развитие МС - это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении сердечно-сосудистых рисков среди людей. И здесь справедливости нет, чтобы каждому поровну. Согласно статистике, у лиц с высоким социально-экономическим статусом такие риски значительно ниже.

Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, уже в зрелые годы приводит к ожирению. Это обнаружилось, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953 гг. Сначала было найдено, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) сильнее связаны с низким социально-экономическим статусом уже во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Потом, однако, выяснилось, что избыточный вес в зрелые годы наблюдался преимущественно у тех людей, отцы которых принадлежали к более низким социальным классам. Полагается, что низкий социоэкономический статус начинает повышать коронарные риски начиная с детства, которые резко возрастают при снижении социоэкономического статуса в зрелом возрасте.

Курение убивает. Ожирение тоже. В США МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением.

Не до жиру - быть бы живу

Жиры - это триглицериды, полные сложные эфиры глицерина и одноосновных жирных кислот.

Как оказалось, многочисленные патологии, связанные с ожирением, вызываются повышенными уровнями свободных жирных кислот (СЖК) в крови, не связанных с белками (альбумином). СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. И пословица «не до жиру, быть бы живу» к действительности отношения не имеет. Еще как «до жиру»! Ведь СЖК, которые образуются из него - один из наших главнейших «топливо-энергетических ресурсов». В плазме крови жирные кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. Именно о них и речь. В плазме свободные жирные кислоты обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 микромоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает. Действительно, если мы только что поели, зачем тратить то, что запасено на случай, когда придется поститься? В норме после каждого приема пищи концентрация инсулина повышается, а он, в свою очередь, наряду с тем, что обеспечивает нормальный метаболизм глюкозы, подавляет липолиз (образование СЖК из триглицеридов) в жировых клетках. А в ночное время (если ночью не есть) уровень СЖК в плазме возрастает, поскольку инсулин в крови падает, а это включает синтез СЖК из триглицеридов. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК в крови «подстраиваются» почти все ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату называют хорошим «метаболическим здоровьем», или «метаболической гибкостью», которая связана с нормальной чувствительностью клеток (в частности, клеток жировой ткани) к инсулину. Но есть одна ткань, которая «работает» на топливе СЖК и днем и ночью. Это - сердце. Свободные жирные кислоты - основной метаболический ресурс для миокарда.

В сердце СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях, что обеспечивает от 65 до 70% необходимого сердцу АТФ. Остальные 20-25% АТФ сердце получает за счет гликолиза. «Сжигание» СЖК - весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются.

Многократно и достоверно показано, что большинство людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, имеют повышенные уровни СЖК в плазме крови.

Нарушение метаболизма свободных жирных кислот - ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности. При ожирении в кровоток поступает избыток СЖК. Дальнейшее зависит от того, в каких именно тканях, не предназначенных для хранения избытка СЖК, они будут накапливаться. Если в скелетных мышцах - это приведет к ИР. Если в печени - к дислипидемии, т.е. к нарушению метаболизма холестерина, затем к атеросклерозу, затем к ИБС. Сначала, как правило, развивается инсулинорезистентность, а потом, с ее утяжелением - ИБС.

Уровни СЖК - «вопрос жизни и смерти» для бета-клеток поджелудочной железы. Именно эти клетки синтезируют инсулин. Именно их убивают избыточные уровни свободных жирных кислот. Это называется «липотоксическим эффектом». В результате уровень глюкозы в крови повышается, однако, когда повышенные уровни СЖК попадают в печень, они стимулируют там синтез эндогенной глюкозы. Глюкоза (на которой преимущественно работает мозг) нам нужна постоянно. В норме слегка повышенные ночные уровни СЖК стимулируют ее синтез в печени. Но патологически повышенные уровни СЖК стимулируют повышенный эндогенный синтез глюкозы круглые сутки. Таким образом, избыток СЖК ведет к гипергликемии по двум разным путям. Отравленные избытком СЖК бета-клетки снижают синтез инсулина, а печень, перегруженная СЖК, начинает синтезировать глюкозу. Но есть и третья дорога, ведущая к гипергликемии. Она идет через нечувствительность (резистентность) клеток к инсулину.

К чему ведет патологический метаболизм избытка СЖК? К инсулинорезистентности. И двумя разными путями. Во-первых, из-за нарушения пути передачи инсулинового сигнала, вызванного патологическим метаболизмом СЖК в скелетных мышцах, не справляющихся с окислением избытка СЖК. Локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамид, диаглицерол или Ацил КоА нарушает передачу инсулинового сигнала и, тем самым, транспорт глюкозы в клетки. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина,) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью.

Церамид - промежуточное соединение в биосинтезе сфингомиелина - образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Церамид - вторичный мессенджер в т.н. сигнальном пути сфингомиелина, он участвует в регуляции таких клеточных процессах как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация, апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Как оказалось, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими уровнями СЖК в крови и со снижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt, участвующей в передаче инсулинового сигнала. Опыты с животными и фармакологическими агентами показали, что снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) действительно улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и диабет.

Второй механизм возникновения ИР, вызываемой избытком СЖК: большая масса адипоцитов (клеток жировой ткани) синтезирует повышенные количества т.н. провоспалительных цитокинов (адипоцитокинов) - белков, стимулирующих воспалительный процесс. Это приводит к хроническому воспалительному процессу, который, в свою очередь: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и б) повреждает функции митохондрий, что, в итоге, нарушает гомеостаз глюкозы. Таким образом, как только в крови повышается уровень СЖК - жди беды. Через несколько лет.

Повышение уровня свободных жирных кислот предсказывает развитие инсулинорезистентности. В частности - нарушение толерантности к глюкозе. В чем сущность теста на толерантность к глюкозе? После первого определения уровня глюкозы крови натощак пациент принимает 75 г глюкозы, разведенной в 200 мл воды. Раствор медленно выпивается в течение 10 минут. Следующее измерение уровня глюкозы в крови производятся через 2 ч от начала приема сиропа. Если в капиллярной цельной крови, взятой натощак, содержание сахара превышает 120 мг%, а через 2 часа после сахарной нагрузки - выше 200 мг% (11,0 ммоль/л), то это подтверждает наличие сахарного диабета. О нарушении толерантности к глюкозе говорят в том случае, если содержание сахара в крови, взятой натощак, находится ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа - между 140 и 200 мг% (7,8 и 11,0 ммоль/л). Отрицательным (т.е. не подтверждающим диагноза диабета) глюкозотолерантный тест считается, если сахар в крови, взятой натощак, будет ниже 120 мг% (7,0 ммоль/л), а сахар в крови, взятой через 2 часа, - ниже 140 мг% (7,8 ммоль/л). В одном из исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 человек с исходно нормальной толерантностью к глюкозе. За это время у 418 лиц развилась нарушенная толерантность к глюкозе. Именно у этих лиц были высокие уровни СЖК натощак еще тогда, когда нарушения толерантности к глюкозе еще не было. В другом исследовании целых 9 лет наблюдали 580 лиц с СД2 и 556 здоровых лиц (контрольная группа). Обнаружили, что уровни СЖК прямо пропорционально связаны: 1) со степенью ожирения, 2) с объемом талии, 3) с частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов (жиров) в плазме, 5) с показателями воспаления и 6) с наличием СД2.

Таким образом, своевременно измеренные уровни СЖК в крови могут заблаговременно предупредить о наступающей ИР. А предупрежден - значит вооружен. А вооружаться надо против избытка СЖК. Потому что «чем их больше, тем их еще больше».

Инсулинорезистентность еще больше повышает уровень свободных жирных кислот. Вы не забыли, что в норме инсулин подавляет образование СЖК из триглицеридов, хранящихся в жировых тканях? А если жировые клетки не чувствительны к инсулину? Да. Вы поняли правильно. Многократно показано: инсулинорезистентные адипоциты секретируют повышенные уровни СЖК. СЖК при ИР просто «текут» из жира в кровь. И уровень СЖК в крови повышается все больше и больше. Следствие стимулирует свою причину - между ИР и концентрацией СЖК в крови существует положительная обратная связь. Это и заставляет считать, что повышенные уровни СЖК в крови - это диагностический маркер ИР. Существенно, что ИР жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток как при ожирении, так и без него. Все это имеет самые тяжкие последствия.

Повышенные уровни свободных жирных кислот приводят к атеросклерозу. СЖК попадают в печень, а там, как известно, происходят главные реакции метаболизма холестерина: синтез и утилизация Х-ЛПНП и Х-ЛПВП. В печени избыток СЖК превращается в избыток триглицеридов, а это приводит к эффекту «падающего домино» в цепи реакций метаболизма холестерина. В итоге повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня хорошего «антиатерогенного» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и к повышению плазменных уровней триглицеридов. Более того, повышенный при инсулинорезистентности уровень СЖК вызывает в митохондриях сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что, в свою очередь, индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, ведет к образованию и накоплению холестериновых бляшек и к ишемии (кислородному голоданию сердца). Кстати, вы не забыли, что для окисления СЖК надо много О 2 ? Вы уже все поняли? Что ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую ситуацию? Ведь при ней СЖК плохо окисляются и их уровень возрастает.

Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК. При ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают серьезные проблемы:

В ишемических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК.
Метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода.
Это ведет:

а) к деградации сократительной способности миокарда,
б) диастолической дисфункции и
в) снижению аритмогенного порога кардиомиоцитов.

В целом повышенные плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка и приводят к т.н. диабетической кардиомиопатии . Таким образом, повышенные уровни СЖК - это и самый ранний диагностический маркер ишемии. Пример: из 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, в течение 5 лет наблюдения у 144 развилась ИБС. Оказалось, что повышенные натощак уровни СЖК были связаны с повышением риска развития ИБС в 2 раза. Более того, показано, что повышенные уровни СЖК пропорциональны степени тяжести ишемии и указывают на приближение острого инфаркта миокарда (ОИМ). Один из важнейших диагностических маркеров ОИМ - появление в крови особых кардиальных белков (тропонинов). Они выходят в кровь при некрозе миокарда. А повышение уровней СЖК происходит и в отсутствии некроза миокарда. В общем, повышенные уровни СЖК - показатель тяжести ишемии у т.н. тропонин-отрицательных пациентов, у которых ОИМ еще не произошел.

Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в мертвую петлю патологических событий, из которой есть два выхода: вернуться в горизонтальный полёт, в первую очередь за счет изменения пищевого поведения, или рано или поздно сорваться в пике или штопор.

В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом - об инсулинорезистентности. А потом - о диабетической кардиомиопатии.

Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко - об ишемической болезни сердца. А дальше эта лампочка может перегореть и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка невозврата» уже пройдена, что последствия ишемии уже практически необратимы.

А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки. Когда время изменить курс еще есть.

Свободные жирные кислоты - новый маркер инсулинорезистентности и ишемии

Ожирение - одна из главных причин, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома (МС), инсулинорезистентности (ИР), приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и, как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). МС иногда даже называют «чумой ХХI века». В США, например, МС присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением (1).

Можно было бы предположить, что метаболический синдром развивается у людей, экономический статус которых позволяет избыточное потребление пищи. В действительности же в США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин, возрастом от 39 до 63 лет) была обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него МС. Авторы пришли к выводу, что «развитие МС - это биологический механизм, который приводит к «социальному неравенству» в распределении коронарного риска среди людей». Как известно, у людей с высоким социально-экономическим статусом такой риск, согласно статистике, значительно ниже (2,3).

Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, в зрелые годы приводит к ожирению. Это было установлено, когда исследовались 4774 мужчины и 2206 женщин, родившиеся в 1930-1953 гг. Оказалось, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) в большой степени связаны с низким социо-экономическим статусом, который имел место во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Тем не менее, именно у тех лиц, отцы которых принадлежали к более низким классам, во взрослом возрасте преимущественно наблюдался избыточный вес. Предолагается, что «низкий социо-экономический статус начинает повышать коронарные риски с детства и резко возрастает при его снижении в зрелом возрасте» (4).

Определение у конкретных лиц рисков, связанных с ожирением и приводящих к тяжелым сосудистым осложнениям, является весьма актуальной задачей. В данный момент наилучшее решение этой задачи - измерение в крови концентрации свободных жирных кислот.

Свободные (или не этерифицированные) жирные кислоты (СЖК) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. Плазменные жирные кислоты или этерифицированы и в этом случае большей частью связаны с альбумином или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет в жировых клетках липолиз, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время концентрация СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).

Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату принято называть «хорошим метаболическим здоровьем» или «метаболической гибкостью». Понятно, что хорошее «метаболическое здоровье» связано с нормальной чувствительностью к инсулину (5). Но есть одна ткань, которая «работает на топливе» СЖК и днем и ночью.

Свободные жирные кислоты - основной метаболический ресурс для миокарда

В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет бета-окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу от 65 до 70% АТФ. Остальные 20-25% АТФ миокард получает за счет гликолиза. Несмотря на то, что именно СЖК - самое предпочтительное «топливо» для сердца, его «сжигание» - весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются, при его дефиците (ишемия) потребление СЖК падает, их уровень в плазме практически сразу возрастает, что ведет к самым серьезным патологическим последствиям (6,7). Но об этом позже.

Нарушение метаболизма СЖК - ключевое событие, ведущее к ИР

При ожирении в кровоток поступают избыточные количества СЖК. Дальнейшее будет зависеть от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их хранения, будут накапливаться СЖК. Если они накапливаются в скелетных мышцах - это приведет к ИР, если в печени - к дислипидемии. Сначала, как правило, развивается ИР, потом, с ее утяжелением - ишемическая болезнь сердца - ИБС (10).

Развитие ИР при избыточных концентрациях СЖК, происходит, по крайней мере, по двум разным путям.

1. Повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни СЖК оказывают т.н. липотоксический эффект на бета-клетки поджелудочной железы (11). Это усугубляется тем, чем повышенный поток СЖК в печень, в особенности за счет липолиза висцерального жира, повышает в печени эндогенный синтез глюкозы (12).

2. Развивается собственно ИР. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б) повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы. В частности, секретируемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют ИР, а секретируемый ангиотензин II, повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза (8,12,13).

Однако согласно недавним исследованиям, нарушение пути передачи инсулинового сигнала связано, в основном, с патологическим метаболизмом СЖК в клетках скелетных мышц, «не справляющихся» с их утилизацией, когда СЖК в избытке. Действительно, локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамиды, диаглицерол или ацил-КоА ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и, тем самым, к нарушению транспорта глюкозы.

Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамид - интермедиат в биосинтезе сфинголмиелина - образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Важнейшая роль церамида - участие в качестве мессенджера в сигнальном пути сфингомиелина и в регуляции таких клеточных процессов, как дифференцировка, пролиферация и апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Избыточные количества церамида тормозят путь трансдукции инсулинового сигнала за счет ингибрования фосфорилирования протеинкиназы Akt/PKB и блокируют транслокацию Akt/PKB из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что затем инактивирует путь трансдукции инсулинового сигнала. Действительно, у лиц с ожирением, страдающих ИР, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза. Это повышение связано с высокими концентрациями СЖК в плазме и с понижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt (14).

Для доказательства, того, что именно повышенные уровни церамида приводят к нарушению гомеостаза глюкозы, проведены опыты с животными и фармакологическими агентами. Действительно, снижение уровней церамида (за счет ингибирования его синтеза) улучшает гомеостаз глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имеющих ожирение и СД (15,16).

Но что могут дать эти важные открытия для сегодняшней рутинной лабораторной практики?

СЖК - независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе

В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (ТГ). За это время у 418 лиц развилось нарушение ТГ. Обнаружено, что нарушение ТГ было связано с высокими уровнями СЖК натощак у лиц с исходно нормальной ТГ. Авторы полагают, что «повышенные уровни СЖК - предикторы развития нарушения ТГ, независимые от ИР или нарушений секреции глюкозы» (17).

Повышенные натощак уровни СЖК - фактор риска СД 2

В другом проспективном исследовании 9 лет наблюдали 580 лиц с диагностированным СД 2 и 556 лиц контрольной группы. Как оказалось, уровни СЖК были прямо пропорционально связаны с: 1) индексом массы тела, 2) объемом талии, 3) частотой пульса, 4) уровнями триглицеридов в плазме и 5) показателями воспаления, определявшимся по 6 маркерам воспаления (18).

ИР, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает концентрацию СЖК в плазме

Как обнаружилось, инсулинорезистентные жировые клетки секретируют повышенные уровни СЖК. Это, собственно, и позволяет считать повышенные уровни СЖК маркером ИР. Действительно, при ИР уровень СЖК в гепатоцитах повышается, т.к., в них: 1) повышается липогенез de novo, 2) этерификиця СЖК превышает их окисление, 3) этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), 4) понижается регулируемая инсулином мобилизация триглицеридов.

Инсулинорезистентные адипоциты интенсивно расщепляют содержащиеся в них триглицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него). Поток СЖК из жировых клеток повышается и, более того, СЖК также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично - обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами. Это имеет самые тяжкие последствия (7,8,19).

Повышенные уровни СЖК приводят к дислипидемии и атерогенезу

Вот как это происходит.

1) Из печени высокие уровни Х-ЛПОНП секретируются в плазму, где из-за липолиза из Х-ЛПОНП образуются СЖК и высокоатерогенные ремнантные (остаточные) частицы липопротеинов, богатых триглицеридами.

2) Из плазмы СЖК и ремнантные частицы снова поглощаются печенью, что еще больше повышает уровень СЖК в гепатоцитах и еще больше стимулирует синтез Х-ЛПОНП.

3) В печени, при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка CETP (cholesteryl ester transfer protein) - переносчика эфира холестерина, триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: а) богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП и б) Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина.

4) Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (под действием печеночной липазы) и свой основной аполипопротеин Апо А1. В итоге уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается.

5) При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП, а холестерин - из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП.

6) Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности печеночной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными частицами Х-ЛПНП.

Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенного» Х-ЛПВП, образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП и повышению плазменных уровней триглицеридов (19).

Но есть еще один путь, которым высокие уровни СЖК вызывают атерогенез. Этот путь более прямой и короткий. Повышенный при ИР уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и модификации Х-ЛПВП. Это индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, образование и накопление холестериновых бляшек и, в результате - ишемию (20).

Ишемия еще больше ухудшает и без того тяжелую патологическую ситуацию

Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК в плазме крови. Как говорилось, в миокарде СЖК за счет бета-окисления в митохондриях быстро метаболизируются и дают 65-70% АТФ (гликолиз - 20-25% АТФ). Принципиально, что окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают тяжелые патологические изменения, которые ведут уже к самым серьезным последствиям, а именно:

- в ишемических и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК,
- при ишемии метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода,
- это ведет: а) к деградации контрактильности миокарда, б) диастолической дисфункции и, в) снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов (7,21).

В целом, плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка (22).

Повышенные уровни СЖК - самый ранний маркер ишемии

В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС. За этот период у 144 из них развилась ИБС. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК (3-я тертиль) были связаны с повышением риска ИБС в 2 раза (по сравнению с нижней тертилью) (23).

В другом исследовании наблюдали 30 пациентов, поступивших в отделение неотложной терапии с острым коронарным синдромом (сердечная боль в течение 12 часов), у которых измеряли уровни тропонина I (TnI ) и СЖК. У 9 лиц был диагностирован инфаркт миокарда (ИМ). В течение 24 часов после поступления у всех 9 лиц с ИМ уровни TnI повысились. При этом в каждом из 9 случаев повышения TnI были повышенными и уровни СЖК. При поступлении высокие концентрации СЖК были у 28 из 30 пациентов (93%).У всех 9, у которых был диагностирован ИМ, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). Авторы делают вывод: «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по TnI» (24).

Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором уровни СЖК измеряли после коронарной ангиопластики. Как известно, сразу после такой операции происходит транзиторное повышение тяжести ишемии. Можно ли его зарегистрировать и количественно оценить по изменению уровней СЖК? 22 пациентам, подвергшимся чрезкожной транслюминальной ангиопластике, плазменные уровни СЖК измеряли за 5 мин до и через 30 мин после операции. У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше, чем предоперационные. Так, после операции уровень СЖК достигал 103 нМ (в 14 раз выше, чем в норме - 7,5 нМ). И хотя высокие уровни СЖК были у всех 22 пациентов, только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение сегмента ST кардиограммы. У таких больных уровни СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема сегмента ST (47 нМ). Авторы считают, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК - более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение» (25).

У пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что, в конечном счете, повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК резко повышается и имеет проаритмический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков). В целом, повышенные уровни СЖК - показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов (23-25). Однако повышенные уровни СЖК - не только индикатор ишемии.

Повышенные уровни СЖК предсказывают внезапную смерть

3315 лиц подвергавшихся коронарной ангиографии наблюдали в течение 6,85 лет. Заболевания коронарных артерий были диагностированы у 2231 пациента. Внезапная смерть произошла у 165 больных. Повышенные уровни СЖК были связаны с повышенным риском внезапной смерти (26).

Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий:

1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается.
2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для хранения СЖК,
ведет к патологическому метаболизму СЖК, интермедиаты которого вызывают ИР.
3. ИР еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени.
4. Повышение концентрации СЖК в печени нарушает метаболизм холестерина и приводит к ишемической болезни сердца.
5. Ишемия еще больше повышает уровень СЖК.
6. См. № 1.

Своевременное определение концентрации СЖК в крови и проведение соответствующей терапии может стать началом выхода из этого порочного круга.

Читайте также: