Тирозинемия у детей. Гомоцистинурия

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Гомоцистинурия - наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

1.2 Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом фермента цистатион-?-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно - рецессивный.

При классической гомоцистинурии вследствие недостаточности цистатион-?-синтазы нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) серосодержащей аминокислоты метионина.

Эти изменения выражаются в повышении уровня метионина и гомоцистеина в сыворотке крови, появлении гомоцистина (не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшении содержания цистина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина, гомоцистина и низкие - цистина.

Изучение влияния высоких концентраций метионина и особенно гомоцистина выявило их патологическое воздействие на органы и ткани больных, что особенно ярко продемонстрировано при исследовании аутопсийного материала и в экспериментах на животных. Установлено, что появление и увеличение концентрации гомоцистина в сыворотке крови способствует образованию некротически-дегенеративных участков в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка и кровеносных сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов.

Известно, что гомоцистин активирует фактор Хагемана, способствуя процессу тромбообразования, обладает низкой растворимостью и может оседать в патологически измененной интиме сосуда, предрасполагая к образованию тромбов.

Энзим цистатион-?-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В₆) зависимым ферментом, поэтому в классической гомоцистинурии выделяют В₆-зависимую и В₆-резистентную формы заболевания (метаболический блок 1 на рисунке 1: В₆ - зависимая форма). Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи - цистатионазы, который обусловливает В₆-резистентную форму заболевания (метаболический блок 2),

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы(4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией [1,2,11, 14].

1.3 Эпидемиология

Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Е72.1 - нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

1.5 Классификация

Выделяют следующие клинико-генетические формы классической гомоцистинурии:

В₆-зависимая и В₆-резистентная (метаболические блоки 1 и 2)

гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (метаболический блок 3)
гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (метаболический блок 4)

Примеры формулировки диагнозов:

Гомоцистинурия;
Классическая гомоцистинурия (В6 зависимая форма);
Классическая гомоцистинурия (В6 резистентная форма);
Нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Задержка психомоторного развития, умственная отсталость, снижение зрения, скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки), кардиоваскулярная патология, частые переломы у детей старшего возраста.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками, наличие у близких родственников ранних инфарктов/инсультов.

2.2 Физикальное обследование

Фенотипические черты больных: мягкие слегка вьющиеся светло-русые волосы, нежный румянец на щеках, голубой цвет радужной оболочки, высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп. Часто обнаруживается вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки. Наряду с этим, встречаются формы болезни, при которых изменения опорно-двигательного аппарата минимальны или полностью отсутствуют.

Характерна патология глазного аппарата: сублюксация (люксация) хрусталиков, часто осложняющийся вторичной глаукомой, нередко имеющей злокачественное течение, миопия, атрофия зрительных нервов, катаракта и отслойка сетчатки.

Сердечно-сосудистые нарушения обусловлены развитием тромбоэмболий в артериальных сосудах среднего и мелкого калибра.

Тромбозы возникают преимущественно у пациентов подросткового и молодого возраста, являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики. Интеллект больных с гомоцистинурией чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В₆ - зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным.

Тяжесть клинических проявлений болезни при В₆ - резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой.

2.3 Лабораторная диагностика

Для диагностики заболевания в качестве скринингового теста рекомендовано использовать пробу на серосодержащие аминокислоты - качественная реакция с цианиднитропруссидом: при окрашивании мочи в интенсивный свекольный цвет проба считается положительной [2].

(Сила рекомендации С; уровень доказательств II)

Для диагностики классической гомоцистинурии рекомендовано количественное определение метионина, гомоцистина и цистина в сыворотке (плазме) крови и мочи методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) [3,13,15].

(Сила рекомендации В; уровень доказательств II)

Комментарии: для классической гомоцистинурии характерны повышение уровня метионина и появление гомоцистина в сыворотке крови, снижение цистина в сыворотке крови и моче (таблица 3). Важно, что концентрация гомоцистеина и гомоцистина в плазме должна быть определена у пациента, не получающего пиридоксин (в том числе в составе поливитаминов) в течение двух недель.

Таблица 3 - Основные биохимические показатели для диагностики гомоцистинурии.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия - наследственный дефект метаболизма, первичным звеном которого выступает нарушение обмена серосодержащих аминокислот, приводящее к поражению нервной, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем. Гомоцистинурия сопровождается умственной отсталостью, судорожным синдромом, подвывихом хрусталиков, катарактой, глаукомой, атрофией зрительных нервов, деформацией грудной клетки, сколиозом, арахнодактилией, артериальными и венозными тромбозами. Диагностика гомоцистинурии включает медико-генетическое консультирование, биохимическое исследование крови и мочи, офтальмологическое обследование, рентген-диагностику костной системы. Терапия гомоцистинурии проводится с учетом формы заболевания и включает диетическое питание, прием витаминов группы В.

Общие сведения

Гомоцистинурия - генетически обусловленная энзимопатия, характеризующаяся нарушением обмена незаменимой аминокислоты метионина, повышением уровня гомоцистина в биологических жидкостях и тканях, приводящим к повреждению органов и систем. Начало изучению заболевания положено в 1962 г. Частота гомоцистинурии в популяции составляет 1 случай на 200 000 новорожденных. Течение гомоцистинурии сопровождается нервно-психическими нарушениями, глазной патологией, изменениями со стороны опорно-двигательного аппарата, склонностью к тромбоэмболиям. В связи с многообразием последствий метаболических расстройств гомоцистинурия рассматривается с позиций различных медицинских дисциплин, главным образом, генетики, педиатрии, неврологии, офтальмологии, ортопедии.

Причины гомоцистинурии

Гомоцистинурия обусловлена аутосомно-рецессивным типом наследования. На сегодняшний день известны 4 типа метаболических нарушений, которые могут лежать в основе патологии, в связи с чем выделяют следующие биохимические варианты заболевания:

Гомоцистинурия I - обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионин-бета-синтазы (классическая гомоцистинурия).
Гомоцистинурия II - обусловлена отсутствием или снижением активности фермента N5, N10-метилентетрагидрофолат-редуктазы.
Гомоцистинурия III - обусловлена низкой активностью фермента N5-метилентетрагидрофолата.
Гомоцистинурия IV - обусловлена отсутствием или снижением активности фермента гомоцистеин трансметилазы, вызванным дефектом синтеза метилкобаламина.

Непосредственные патогенетические механизмы патологии связаны с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Метаболические процессы контролируются рядом ферментов, при инактивации которых происходит энзиматический блок: в крови и тканях накапливается промежуточный продукт обмена метионина - гомоцистин, который экскретируется с мочой; при этом также уменьшается содержание цистатионина и цистина. Возможной причиной нарушения метаболического пути также может служить гиповитаминоз В6 и В12, а также фолиевой кислоты.

Высокие концентрации метионина и гомоцистина оказывают повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий, что сопровождается усилением агрегации тромбоцитов и созданием условий для тромбообразования. Кроме этого, отмечается токсическое действие гомоцистина на нервную, соединительную и другие ткани. В зависимости от особенностей патогенеза различают две формы гомоцистинурии - пиридоксинзависимую (витамин B6-чувствительную) и пиридоксинрезистентную (витамин B6-нечувствительную), что определяет выбор метода лечебного воздействия на организм.

Симптомы гомоцистинурии

Проявления гомоцистинурии нарастают постепенно. Дети рождаются без каких-либо специфических отклонений. В течение первого года жизни развивается умеренно выраженная гипотрофия. Попытки устранить отставание в весе и росте за счет дополнительного введения в рацион белка в виде кефира или творога лишь усугубляют течение заболевания: нарастает дефицит массы тела, нарушается сон, ребенок становится раздражительным и плаксивым, отмечается позднее закрытие родничков, деформации конечностей, задержка психомоторного развития.

Обычно ярко выраженная клиника гомоцистинурии развивается в течение первых 10 лет жизни, однако часто диагноз становится очевидным уже в раннем детском возрасте. К этому времени у ребенка появляются высокоспецифичные глазные симптомы: подвывих хрусталиков, выраженная близорукость, дрожание радужки (иридодонез). Несколько позднее присоединяются астигматизм, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов. Часто гомоцистинурии сопутствуют умственная отсталость, нарушения мышечного тонуса, гиперкинезы, судорожный синдром, поведенческие нарушения. Поражение опорно-двигательного аппарата включает килевидную деформацию грудной клетки, арахнодактилию, кифосколиоз, остеопороз, искривление голеней, полую стопу или плоскостопие, готическое нёбо. Практически половина пациентов с гомоцистинурией сталкивается с артериальными тромбозами (окклюзией церебральных, коронарных, почечных и периферических сосудов), а также венозными тромбозами (ТЭЛА).

Лица, страдающие гомоцистинурией, имеют определенные фенотипические черты: высокий рост, диспропорциональное телосложение (тонкие удлиненные конечности и укороченное туловище), голубые глаза, редкие светлые волосы. У них часто встречаются эритематозные пятна в области скуловых дуг, телеангиэктазии. Внешние проявления гомоцистинурии обладают определенным сходством с синдромом Марфана, однако для последнего не характерно снижение интеллекта и ряд других проявлений.

Диагностика гомоцистинурии

Пациенты с подозрением на гомоцистинурию должны направляться к медицинскому генетику для анализа генеалогических данных и проведения молекулярно-генетической диагностики. Диагноз устанавливается с помощью биохимического исследования крови и мочи: при гомоцистинурии в моче, плазме крови, ликворе обнаруживаются значительные количества гомоцистина, повышение содержания метионина при сниженном уровне цистина. В биоптатах кожи и печени выявляется специфический ферментативный дефект.

Рентгенологическое исследование трубчатых костей и позвоночника обнаруживает системный остеопороз. На ЭЭГ регистрируются нарушения биоэлектрической активности головного мозга, иногда пароксизмального характера. Консультация офтальмолога позволяет подтвердить характерные для гомоцистинурии нарушения со стороны зрительной системы. Также больные дети нуждаются в наблюдении и оценке развития со стороны педиатра, невролога, ортопеда, психиатра. Дифференциальная диагностика гомоцистинурии осуществляется с синдромом Марфана, последствиями родовой травмы и внутриутробных инфекций, другими энзимопатиями.

Лечение гомоцистинурии

Лечебная тактика зависит от формы заболевания (В6-зависимой или В6-резистентной) и во многом схожа с лечением фенилкетонурии. При В6-резистентной форме гомоцистинурии необходимо соблюдение низкобелковой диеты, основанной на ограничении поступления в организм метионина. Рацион пациентов должен состоять, главным образом, из растительной пищи при исключении или значительном снижении употребления продуктов животного происхождения. Для возмещения потребности в незаменимых аминокислотах назначаются специальные аминокислотные смеси, лишенные метионина (XMET Analog, XMET Maxamum, XMET Maxamaid, XMET Homidon). При В6-зависимой гомоцистинурии активность фермента удается активизировать назначением больших доз пиридоксина гидрохлорида.

При любых формах гомоцистинурии снижению уровня гомоцистина в биологических жидкостях способствует назначение фолиевой кислоты, бетаина. Для минимизации риска тромбозов показан постоянный прием ацетилсалициловой кислоты в низкой дозировке. По показаниям больным назначаются гепатопротекторы, ноотропы, препараты кальция, железа; проводятся курсы массажа, лазерной акупунктуры и рефлексотерапии, ЛФК.

Прогноз гомоцистинурии

Выявление заболевания на доклинической стадии, раннее начало лечения и соблюдение лечебной диеты позволяют отсрочить или предотвратить инвалидизирующие осложнения (интеллектуальные нарушения, параличи, атрофию зрительных нервов, легочное сердце, тяжелую артериальную гипертонию, инсульты, инфаркты внутренних органов и др.). В семьях, где есть носители гена гомоцистинурии, необходимо проведение инвазивной пренатальной диагностики с определением активности фермента в культуре клеток ворсин хориона или амниотической жидкости. В отношении детей с гомоцистинурией актуальны вопросы специализированного обучения, профессиональной ориентации, социальной адаптации, диспансерного наблюдения специалистов.

Тирозинемия

Тирозинемия — это редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушениями свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития. Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальную визуализацию (УЗИ брюшной полости, рентгенографию костей, радиоизотопное сканирование печени). Для лечения тирозинемии используется препарат нитизинон, назначается диета с ограничением тирозина, по показаниям проводится трансплантация печени.

МКБ-10

Тирозинемия, впервые описанная британским врачом Маргарет Бабер в 1956 году, принадлежит к орфанным болезням. Распространенность заболевания I типа составляет 1 случай на 100-120 тыс. новорожденных, II типа — 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион населения. Половых различий среди заболевших не выявлено. Актуальность проблемы в педиатрической практике заключается в том, тирозинемия не имеет патогномоничных симптомов, часто протекает под разными «масками», что затрудняет постановку диагноза и своевременный подбор лечения.

Причины

Тирозинемия относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом передачи. Она обусловлена мутациями генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислоты. В современной генетике выделяют 3 варианта генных дефектов, которые сопровождаются нарушениями обмена тирозина. К ним относят следующие:

МутацияFAN. Изменяется структура белка, кодирующего фермент фумарилацетоацетазу, который необходим на финальном этапе превращения тирозина. При этом развивается 1 тип тирозинемии.
МутацияTAT. Нарушается образование энзима тирозин аминотрансферазы, участвующего в первом этапе биохимической реакции. Генная аномалия вызывает II тип тирозинемии (синдром Рихнера-Ханхарда).
МутацияPHD. Снижается выработка фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который катализирует вторую стадию превращений аминокислоты. Такой генный дефект провоцирует 3 тип тирозинемии.

Патогенез

Обмен тирозина в человеческом организме представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в результате которых из аминокислоты последовательно образуется гомотентизиновая кислота, малеилацетоацетат, фумарилацетоацетат. В норме этот путь заканчивается распадом вещества на фумарат и ацетоацетат. При тирозинемии нарушаются разные этапы превращений, вследствие чего накапливаются токсические метаболиты сукцинилацетон, сукцинилацетоацетат.

Вещества относятся к категории митохондриальных токсинов: они нарушают цикл трикарбоновых кислот в митохондриях, снижают выработку энергии. Также они накапливаются в паренхиме печени, приводя к функциональной недостаточности органа, поражают почки и миокард, нарушают процессы формирования эритроцитов. Сукцинилацетон обладает мощным нейротоксическим действием, вызывает клиническую картину, сходную с порфирией.

Симптомы тирозинемии

Тирозинемия I типа

Около 75% случаев тирозинемии I типа манифестирует у детей первых 2-7 месяцев жизни и протекают остро. Заболевание проявляется фебрильной лихорадкой, нарушениями ЖКТ (рвота, диарея, отказ от еды), обезвоживанием и медленным набором веса. Типичным признаком патологии считается затяжная желтуха, позднее присоединяется увеличение и асимметрия живота вследствие гепатомегалии. У части детей заметен специфический «капустный» запах кожи.

Остальные 25% случаев болезни приходятся на хроническую форму, которая возникает после 1 года жизни, нередко манифестируя у подростков. Она характеризуется деформациями скелета, поражениями печени, усиливающимися на фоне приема белковой пищи. Обычно дети страдают от повышенной чувствительности кожи, парестезий, длительных запоров вследствие паралитической кишечной непроходимости — все эти симптомы свидетельствуют о неврологическом кризе.

Тирозинемия II типа

Для тирозинемии II типа характерны поражения кожи и глаз, возникающие на первом году жизни ребенка. Дерматологические нарушения включают болезненные бляшки на ладонях и подошвах, язвенные дефекты, очаги гиперкератоза. Наблюдаются светобоязнь, слезотечение, кератит. Позже присоединяются разнообразные неврологические симптомы, как при патологии I типа.

Тирозинемия III типа

Заболевание манифестирует в младенческом возрасте неврологическими признаками: нарушениями мышечного тонуса, расстройствами координации движений, судорожными припадками. Затем у пациентов развивается умственная отсталость различной степени тяжести. В медицинской литературе также описаны случаи бессимптомного течения этой формы болезни.

Осложнения

Тирозинемия вызывает печеночную недостаточность, геморрагический синдром, ренальную тубулопатию, которые являются основными причинами летального исхода в первые годы жизни больного, если он не получает адекватную терапию. Заболевание нередко осложняется циррозом печени, гипертрофической кардиомиопатией, гипофосфатемическим рахитом. До 40% случаев патологии завершаются развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

Опасным последствием болезни являются тирозинемические кризы, которые протекают с лихорадкой, интоксикацией, кардиомиопатией. После манифестации тирозинемии наблюдается задержка роста и костного возраста, нарушение сроков смены зубов, отставание в психомоторном развитии. Чем раньше появляются первые симптомы, тем более тяжелый прогноз, поскольку у таких пациентов отмечаются серьезные когнитивные отклонения.

Диагностика

Первичное обследование проводится педиатром, детским гастроэнтерологом, гематологом или другими специалистами, что зависит от основных клинических проявлений у конкретного больного. При физикальном осмотре специфические признаки тирозинемии отсутствуют, поэтому назначается комплексная лабораторно-инструментальная диагностика:

УЗИ ОБП. Ультразвуковое сканирование визуализирует диффузные изменения структуры печени, проявления портальной гипертензии, спленомегалию. Реже выявляется гиперплазия поджелудочной железы, увеличение размеров почек. Для более детального осмотра УЗИ дополняется КТ или МРТ брюшных органов.
Гепатосцинтиграфия. Радиоизотопное исследование необходимо для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени, подтверждения портальной гипертензии. Для оценки функциональной активности почек выполняется реносцинтиграфия.
Рентгенография скелета. Исследование рекомендовано для обнаружения признаков рахита, а также в периоде подготовки к хирургической или ортопедической коррекции особо тяжелых костных деформаций. Чтобы определить минеральную плотность костной ткани используется неинвазивный метод денситометрия.
Специальная биохимическая диагностика. Наблюдается повышение уровня тирозина более 500 мкмоль/л, его промежуточных метаболитов (4-гидроксифенил-пировиноградной, 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилуксусной кислот). 1-й тип тирозинемии отличается высокой концентрацией сукцинилацетона.
Коагулограмма. Анализ показывает дефицит всех печеночных факторов свертывания, коагулопатию с удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени. Нарушения свертываемости крови более характеры для острой формы тирозинемии 1 типа.
Генетическое тестирование. Является наиболее достоверным методом диагностики, с помощью которого удается подтвердить наличие тирозинемии и уточнить ее тип после идентификации патогномоничной мутации. Исследование делается методом секвенирования генома.

Лечение тирозинемии

Консервативная терапия

Существует единственный специфический препарат при нарушениях тирозинового обмена — орфадин (нитизинон), который блокирует один из ферментов аминокислотного цикла, предотвращает образование токсических метаболитов. Лечение проводится непрерывно, доза подбирается индивидуально с учетом концентрации тирозина в организме, показателей коагулограммы, биохимических параметров крови.

Витаминно-минеральные смеси. Применяются для предупреждения гиповитаминозов, профилактики рахита, повышения энергопродукции. Они оказывают благотворное влияние на рост, физическое развитие.
Гепатопротекторы. Лекарства уменьшают токсические влияния тирозиновых метаболитов на печень, защищают гепатоциты, поддерживают их функциональную способность.
Факторы свертывания крови. При тяжелых коагулопатиях, сопровождающихся постоянными кровотечениями, используется заместительная терапия белковыми концентратами.

Хирургическое лечение

При отсутствии ответа на консервативную терапию, слишком быстром прогрессировании болезни, резком повышение содержания сукцинилацетона рассматривается вариант трансплантации печени. При острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией зачастую требуется экстренная пересадка органа для сохранения жизни пациента. Еще одно показание к трансплантации — наличие в печеночной паренхиме узлов более 1 см в диаметре.

Прогноз и профилактика

Благодаря усовершенствованию диетотерапии и других методов лечения тирозинемию удается успешно контролировать. Однако, при поздней диагностике, отсутствии специфической терапии около 90% больных погибает до 10 лет. Первичная профилактика включает пренатальный скрининг беременных. Вторичные превентивные меры заключаются в ранней диагностике и комплексном лечении пациентов, чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

1. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с наследственной тирозинемией I типа. — 2013.

3. Тирозинемия I типа: клиника, диагностика и лечение/ П.В. Новиков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2012. — Приложение.

4. Tyrosinemia Type III detected via neonatal screening: Management and outcome/ Heylen E., Scherer G., Vincent M.-F., Marie S., Fischer J. & Nassogne M.-C// Molecular Genetics and Metabolism. — 2012. — №107(3).

Гистидинемия

Гистидинемия - это нарушение обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия), при котором в крови происходит накопление избыточного количества гистидина. Заболевание вызвано дефектом фермента гистидазы, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь проявляется судорожным синдромом, нарушениями речевого и интеллектуального развития. Пациенты имеют характерный фенотип. Постановка диагноза базируется на определении уровня гистидина и его метаболитов в крови и моче, изучении гистидазной активности в биоптатах печени и кожи. Основной принцип лечения - диетотерапия для ограничения количества гистидина в рационе.

Клинические проявления гистидинемии были впервые описаны американским педиатром Х. Гадими в 1961 г., современное название болезнь получила спустя год благодаря его коллеге В. Ауэрбаху и соавторам. По разным данным, частота заболевания колеблется от 1:10000 до 1:100000 новорожденных, в Японии его распространенность составляет 1:9600, в канадском Квебеке - 1:8600. Существенных половых различий среди больных детей не обнаружено. Диагностика гистидинемии затруднена, что обусловлено неспецифической симптоматикой и сложностью выявления биохимических отклонений рутинными лабораторными методами.

Причины гистидинемии

Заболевание возникает при отсутствии, критическом снижении или недостаточной активности фермента гистидазы в крови. Причиной гистидинемии выступает мутация гена HAL на длинном плече 12-й хромосомы. Патология имеет наследственный характер, передается аутосомно рецессивным путем: признаки появляются у детей через поколение, половых различий среди заболевших нет. Новые данные показывают возможность Х-сцепленного наследования гистидинемии.

Гистидин относится к незаменимым аминокислотам для младенцев первого года жизни, поскольку организм ребенка не способен его синтезировать в достаточных количествах. У пациентов постарше и взрослых он считается условно заменимым веществом. В норме аминокислота подвергается трансформации до уроканиновой кислоты и имидазолпропионата, конечными продуктами метаболизма являются глутамин, аммиак и метил-ТГФК (коферментная форма витамина В9).

При гистидинемии происходит метаболический блок в начале цепи биохимических реакций, поэтому обмен гистидина протекает по другому пути с участием гистидиндекарбоксилазы. Однако большая часть аминокислоты накапливается в свободном виде в крови и моче. Также в организме повышается уровень имидазолуксусной и имидазолпировиноградной кислот, которые обладают нейротоксичностью.

Классификация

В клинической педиатрии врачи в основном сталкиваются с типичной формой заболевания, когда наблюдается дефицит фермента в печени и коже одновременно. В редких случаях заболевание протекает атипично в слудующих вариантах:

Дефицит гистидазы в печени. При этом в коже наблюдается нормальная активность энзима, что частично компенсирует его нехватку в печени. Заболевание протекает в более легкой форме.
Промежуточная форма. Наблюдается неполный блок биохимического пути превращения гистидина, который вызван умеренным снижением активности гистидазы. Симптомы возникают позже, они менее специфичны, тяжелые осложнения не развиваются.
Сочетание с гипераланинемией. Формируется при двойном дефекте ферментов, которые отвечают за преобразование гистидина и аланина. Патология наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется критическими нарушениями в периоде младенчества.

Симптомы гистидинемии

Заболевание отличается полиморфными клиническими признаками: у одних детей оно протекает бессимптомно, у других вызывает тяжелые органные и психоневрологические нарушения. Сроки появления первых симптомов варьируются от периода новорожденности до 16-летнего возраста. При полном отсутствии фермента патологические проявления наблюдаются уже в первые 3-4 месяца жизни ребенка.

Ранние признаки гистидинемии включают нарушение моторного и психического развития, потерю ранее приобретенных навыков. Дети утрачивают интерес к окружающему миру, проявляют агрессию. Поражение ЦНС манифестирует генерализованными судорогами, также родители могут замечать патологический гипер- или гипотонус мышц конечностей. Более 50% пациентов с гистидинемией имеют нарушения речи и интеллектуального развития вплоть до тяжелой умственной отсталости.

У пациентов с аминоацидопатиями наблюдаются типичные изменения внешности, вызванные патологиями пигментного обмена. Из-за сниженной выработки меланина такие дети с рождения имеют очень светлую кожу (соответствует первому фототипу по Фитцпатрику), светло-русые или практические белые волосы на голове, ресницах, бровях и других участках тела. Также у пациентов с гистидинемией светло-серые или голубые глаза.

При отсутствии своевременного и корректного лечения гистидинемия прогрессирует. Токсическое влияние на ЦНС провоцирует постепенное нарастание клиники отека мозга. При этом у ребенка есть риск сдавления ствола мозга с нарушением витальных функций, разобщения коры и подкорковых структур ЦНС. В редких случаях гистидинемия сопровождается врожденными аномалиями развития почек и костей, железодефицитной анемией, что усугубляет состояние пациента.

Первичное обследование ребенка проводит врач-неонатолог или педиатр. Для получения полной картины заболевания необходимо уточнить у родителей сроки и особенности появления симптомов, выяснить семейный анамнез, случаи генетических заболеваний у ближайших родственников. При физикальном осмотре обращают внимание на антропометрические данные, неврологический статус пациента. Для подтверждения гистидинемии назначаются следующие исследования:

Анализ крови. Основной признак заболевания - повышение уровня гистидина в крови более 120 мкмоль/л, при полном метаболическом блоке показатели достигают 290-1420 мкмоль/л. Наивысший уровень аминокислоты определяется натощак и после физической нагрузки. Одновременно с этим в крови уменьшается количество уроканиновой кислоты.
Анализ мочи. Для гистидинемии характерно повышенное содержание свободного гистидина и имидазолпирувата. Второе вещество определяется при помощи цветной реакции с хлоридом железа и дает такую же окраску, что и фенилпируват, что требует от врача особой внимательности при интерпретации результатов.
Фармакологические пробы. Для уточнения диагностической информации проводится пероральный нагрузочный тест с раствором хлорида L-гистидина. Ребенку дают выпить смесь и делают анализы уровня гистидина через 1, 2, 4, 6 и 24 часа. При гистидинемии наблюдается длительное накопление свободной аминокислоты в организме.
Исследование биоптатов. Для максимально точного подтверждения диагноза рекомендуется анализ образцов кожи и печени. В лаборатории определяется угнетение активности фермента в обоих биоптатах при типичной форме гистидинемии либо нормальный уровень энзима в коже и сниженный - в печени (при атипичной форме).

Заболевание может быть диагностировано пренатально у беременных, в семье которых встречались случи гистидинемии. С этой целью назначается амниоцентез для исследования активности гистидазы в амниотической жидкости. При генетической аминоацидопатии уровень фермента будет снижен. Ранняя диагностика позволяет выработать тактику родоразрешения и характер вскармливания новорожденного, чтобы предупредить развитие клинической симптоматики.

Дифференциальная диагностика

Практикующему педиатру необходимо отличать гистидинемию от других видов наследственных аминоацидопатий. Клиническая картина заболевания схожа с фенилкетонурией - более часто встречающейся патологией, для исключения которой требуется проведение специфических биохимических исследований. Также необходимо исключить цитруллинемию, орнитинемию, болезнь «кленового сиропа». В сложных случаях показана консультация генетика.

Лечение гистидинемии

Единственный способ коррекции патологических проявлений заболевания - ограничение поступления гистидина с пищей. Диетотерапия должна обеспечивать минимальную потребность детского организма в аминокислоте (около 16-34 мг/кг массы тела в сутки). Полное исключение гистидина невозможно, учитывая его важность для процессов роста и развития. Характер вскармливания зависит от возраста ребенка:

В первом полугодии жизни оптимальное питание - материнское молоко, при невозможности грудного вскармливания назначаются адаптированные детские смеси.
Во втором полугодии жизни вводится прикорм в те же сроки, что и для здоровых детей. При этом первым блюдом должны быть овощные пюре, а продукты животного происхождения дают в ограниченных количествах под контролем биохимических показателей крови и мочи.
На втором году жизни ребенка и позже нужно придерживаться пищевых ограничений: уменьшить количество мяса (говядина, курятина), яиц и молочных продуктов в рационе.

Диетотерапия показывает высокую эффективность в устранении судорожного синдрома при гистидинемии. Однако она не помогает устранить интеллектуальные и речевые нарушения, которые возникают из-за поздней диагностики или быстропрогрессирующего поражения головного мозга. В этом случае к лечению детей привлекают невролога, психолога, логопеда и коррекционного педагога. По показаниям назначают симптоматические медикаменты.

Вероятность регресса симптоматики зависит от формы болезни и своевременности начала диетотерапии. Наилучший прогноз для пациентов с промежуточным вариантом гистидинемии, у которых редко возникают психоневрологические осложнения. При типичной тяжелой форме болезни есть вероятность интеллектуального снижения вплоть до инвалидности. Учитывая наследственный характер патологии, эффективные меры профилактики пока не разработаны.

4. Особенности удаления гистидина из казеина/ Просеков А.Ю., Борисова Г. В., Бессонова О. В.// Молочная промышленность. - 2012. - №4.

Гомоцистинурия у детей

Гомоцистинурия - это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена метионина (незаменимой аминокислоты, которая входит в состав белков и является основой для многих веществ, необходимых организму). Результатом этого является скопление в плазме крови гомоцистеина (аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом при распаде метионина, которая в дальнейшем в норме превращается в другие необходимые аминокислоты), что оказывает пагубное влияние на организм: гомоцистеин повреждает стенки сосудов, вызывает повреждение ЦНС (центральной нервной системы).

Симптомы гомоцистинурии у ребенка

При данном заболевании дети рождаются здоровыми, симптомы появляются в 3-5 лет, а к 10 годам они становятся более выраженными.

Глазная патология:
- подвывих хрусталика (смещение хрусталика глаза с места нормального положения);
- снижение остроты зрения;
- отслоение сетчатки (отделение сетчатой оболочки глаза от сосудистой, которые в норме тесно соприкасаются);
- глаукома (повышение внутриглазного давления);
- катаракта (помутнение хрусталика глаза);
- атрофия (отмирание) зрительного нерва.
- деформация грудной клетки (сжатая с боков грудная клетка);
- укороченное туловище и удлиненные конечности;
- арахнодактилия (длинные и тонкие пальцы);
- искривление позвоночника;
- остеопороз (снижение плотности костей).
Формы гомоцистинурии у ребенка
- В6-зависимая форма: при ней в организме не хватает витамина В6. Проявления: подвывих хрусталика, умственная отсталость, короткое туловище с длинными конечностями и пальцами, искривленный позвоночник, остеопороз (снижение плотности костей), высокий риск развития инфаркта миокарда (омертвления сердечной мышцы), панкреатит (воспаление поджелудочной железы). При поступлении витамина В6 (в виде таблеток) отмечаются улучшения.
- В6-резистентная форма: при ней поступление витамина В6 не вызывает улучшений.
  Проявления такие же, как при В6-зависимой форме. Эти две формы встречаются чаще остальных. Они связаны с недостатком фермента цистатионинсинтетазы (белок, который связывает гомоцистин (промежуточный продукт при распаде метионина) с молекулой серина (аминокислота, участвующая в построении белков) и не дает ему накапливаться и оказывать токсическое влияние (повреждение сосудов, ЦНС) на организм).
- Гомоцистинурия, обусловленная нарушением метаболизма (обмена) кобаламина (витамина В12, необходимого для здоровья нервной системы и профилактики анемий (уменьшение количества гемоглобина (особого вещества эритроцитов - красных клеток крови, - переносящего кислород) в единице объема крови)). Проявления: тяжелая умственная отсталость, B₁₂-дефицитная анемия (недостаточность эритроцитов (красных кровяных телец) в крови из-за недостатка витамина В12).
- Гомоцистинурия, обусловленная недостатком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (белка, который отвечает за обмен метионина (незаменимой аминокислоты, которая входит в состав белков и является основой для многих веществ, необходимых организму)). Проявления: умственная отсталость, психические расстройства, высокий риск развития ишемической болезни сердца (группа заболеваний, которые характеризуются нарушением кровообращения в артериях, призванных обеспечивать сердечную мышцу (миокард) необходимым запасом крови), атеросклероза (сужения сосудов), мышечная слабость. Эти две формы встречаются очень редко.
Причины гомоцистинурии у ребенка

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу (проявляется, если ребенок унаследует от каждого родителя дефектный ген).
Этот ген блокирует фермент цистатионинсинтетазу (белок, с помощью которого происходит превращение метионина (незаменимой аминокислоты, которая входит в состав белков) в другие вещества, необходимых организму), в результате чего накапливается гомоцистин (аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом при распаде метионина), в норме ее практически не должно быть в крови. Это ведет к развитию вышеперечисленных симптомов.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

Читайте также: