Трансплантат-против-хозяина. Диагностика болезни трансплантат-против-хозяина

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997

ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия, 117997

Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(1): 85‑87

В статье представлены особенности клинической картины, диагностики и лечения кожных проявлений хронической реакции трансплантат против хозяина.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом и поражением внутренних органов.

Актуальность темы обусловлена тем, что РТПХ — частое осложнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По данным зарубежных коллег [1], РТПХ возникает у половины больных после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток и является одной из основных причин смертности этих пациентов.

Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК. Через 2 года после ТГСК РТПХ регистрируется у 25—80% пациентов. Лимитированная кожная форма составляет 30—50%, по данным разных авторов, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Биологические механизмы формирования хронической РТПХ не столь очевидны по сравнению с острой РТПХ. В основе патогенеза данного состояния лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [2]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Хроническая РТПХ в коже представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы. Помимо этого, происходит деструкция слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков. Повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования, т. е. подготовке к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния, приводит к стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням. Затем образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины [2].

К факторам риска возникновения хронической РТПХ относят наличие острой РТПХ, возраст пациента (риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом), женский пол донора (для реципиента мужского пола) и периферическую кровь, как источник стволовых клеток. Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используются периферические стволовые клетки крови здорового человека, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста — гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ) — риск развития РТПХ возрастает [3].

Клиническая картина хронической РТПХ может быть представлена как изолированно кожными поражениями, так и экстенсивными формами, с вовлечением в патологический процесс внутренних органов. У 50% пациентов с хронической РТПХ в патологический процесс включено несколько систем внутренних органов. Кожный процесс при хронической РТПХ может имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго. Хроническая РТПХ, имитирующая витилиго или атопический дерматит, развивается редко (5,3 и 4,9% случаев соответственно). Склеродермоподобная форма хронической РТПХ представляет особый фенотип хронической РТПХ, который часто связан с тяжелой формой инвалидности после аллогенной ТГСК [4, 5]. Склероз слезных каналов может приводить к формированию синдрома Шегрена. Тяжесть течения хронической РТПХ определяется степенью вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Снижение массы тела, диарея, диспноэ, сухость глаз, быстрая утомляемость являются неблагоприятными прогностическими признаками [3].

Эффлоресценции при хронической РТПХ могут быть как истинно, так и ложно полиморфными. Первичные элементы представлены папулами, бляшками, розеолой; вторичные — атрофией, гиперпигментацией, депигментацией, лихенификацией, рубцовыми изменениями. Кожные высыпания, сопряженные с нарушением целостности кожного покрова (экскориации, трещины, эрозии и язвы), наиболее опасны для пациентов с хронической РТПХ, так как на фоне иммуносупрессивной терапии могут приводить к инфекционным осложнениям. Хроническая РТПХ может сопровождаться алопецией и ониходистрофией (онихогрифоз, онихолизис).

Дифференциальную диагностику проводят с системной склеродермией, токсидермией, вирусными экзантемами и фототоксическими реакциями [6].

В общем и биохимическом анализах крови при хронической РТПХ определяется лимфоцитопения, эозинофилия, гипер-, гипогаммаглобулинемия [3].

Диагностика кожной формы хронической РТПХ методами патоморфологического исследования сложна в силу неоднозначности интерпретации. Так, в ходе многоцентрового исследования, в котором из 72 центров, занимающихся аллогенной трансплантацией костного мозга, лишь 25 центров участвовали в описании клинической картины и только 17 центров участвовали в интерпретации гистологической картины. При этом только 88% опрошенных согласились, что гистологическая картина при кожной форме РТПХ специфична и может быть использована для постановки диагноза [7]. Для патоморфологической картины склеродермоподобной формы хронической РТПХ характерны утолщение, гомогенизация и уплотнение коллагена в дерме [3, 8]. Для кожной формы хронической РТПХ описаны критерии гистологической диагностики, однако, по мнению ряда авторов [8—11], они являются неспецифичными и их интерпретация субъективна.

Для контроля эффективности лечения кожной формы РТПХ методом экстракорпоральной фотохимиотерапии используются цитологические тесты (оцениваются апоптоз мононуклеарных клеток и пролиферация лимфоцитов) [12]. Имеется единичное описание использования ультразвукового метода исследования (20 MHz) с акцентом на плотность и толщину очагов поражения [13].

На сегодняшний день не существует валидизированной шкалы, позволяющей оценивать кожные проявления хронической РТПХ, с этой целью используется шкала NIH (0—3). Эта шкала эффективна в определении степени тяжести хронической РТПХ с кожными проявлениями, но не достаточно чувствительна для динамического наблюдения [7, 14].

Патогенетическое лечение проводится гематологами, однако пациенты с кожными проявлениями хронической РТПХ нуждаются также и в симптоматическом лечении кожных проявлений. Пациенты с хронической РТПХ получают стандартную системную иммуносупрессивную терапию. Эффективными являются фототерапия и фотоферез. Так, в исследовании F. Taverna и соавт. [12] показано, что при проведении фототерапии отмечается общая тенденция снижения интенсивности кожных проявлений РТПХ, благодаря чему может быть ограничено использование системных ГКС. Местное лечение подразумевает применение топических ГКС, нестероидных топических иммуномодуляторов, топических ингибиторов кальциневрина [3].

Вышесказанное диктует необходимость разработки методов местного лечения и ухода за пораженной кожей больных с хронической РТПХ.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение трансплантации гемопоэтических клеток (часто называемой трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).

РТПХ может возникать после аллогенной трансплантации. В зависимости от источника гемопоэтических (кроветворных) клеток различают два типа трансплантации — аллогенную и аутологичную. При аллогенной трансплантации клетки берут у другого человека. При аутологичной трансплантации клетки берут у самого пациента.

РТПХ возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) воспринимают обычные клетки тела реципиента (хозяина) как инородные и атакуют их. Симптомы иммунной реакции зависят от того, какая часть организма будет повреждена донорскими клетками.

РТПХ возникает примерно у 20-50% пациентов, перенесших трансплантацию. Она может возникнуть в любое время после трансплантации. РТПХ может с трудом поддаваться лечению и в тяжелых случаях угрожать жизни пациента.

РТПХ может быть двух типов:

Острая РТПХ

Под острой РТПХ обычно понимают заболевание, развивающееся в первые 100 дней после трансплантации. Но она может развиться в любое время. Признаки и симптомы обычно включают поражение кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени . Участвующие в реакции иммунные клетки донора — это в основном T-клетки .

Признаки и симптомы острой РТПХ

Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:

  • Тошнота
  • Рвота
  • Потеря аппетита
  • Водянистая или кровавая диарея
  • Боль в области живота
  • Низкий уровень альбумина
  • Желтуха

Печень

  • Повышение уровня билирубина
  • Нарушения в работе печени

Хроническая РТПХ

Хроническая РТПХ обычно определяется как заболевание, развивающееся спустя более чем 100 дней с момента трансплантации. Но она может развиться и раньше. Она напоминает аутоиммунные заболевания и может влиять на многие органы и системы органов. В основном за ее развитие отвечают T-клетки и B-клетки донора.

Признаки и симптомы хронической РТПХ

  • Кожные симптомы — сыпь и зуд, шелушение кожи, утрата части кожного покрова, потемнение кожи, уплотнение текстуры кожи, рубцевание, ограничивающее подвижность суставов, например пальцев
  • Повреждение или выпадение ногтей
  • Выпадение волос
  • Тугоподвижность суставов
  • Сухость и язвы во рту и пищеводе
  • Сухость и покраснение глаз
  • У женщин — сухость влагалища и других слизистых оболочек
  • У мужчин — укорочение и изменения пениса
  • Кашель, одышка, хрипы
  • Иссыхание и рубцевание легких
  • Поражение или недостаточность печени
  • Желтуха

Факторы риска

Факторы риска возникновения РТПХ указаны ниже.

  • Степень расхождения между донором и пациентом (HLA-типирование)

Донорами при трансплантации могут быть братья или сестры, другие члены семьи или люди из Национального реестра доноров костного мозга, не являющиеся родственниками пациентов.

При выборе наилучшего донора лечащая группа ищет человека, с которым было бы максимальное совпадение по HLA. HLA означает «лейкоцитарные антигены человека». Это белки, то есть маркеры, которые имеются на большинстве клеток организма. Иммунная система использует HLA для распознавания того, относятся ли клетки к ее собственному организму или нет.

Маркеров HLA много. Половина из них наследуется от матери, вторая половина — от отца. У каждого из братьев и сестер, имеющих общих родителей, есть 25%-ный шанс (1 из 4) иметь похожий набор HLA. Вероятность совпадения HLA у других членов семьи совсем низкая. Для примерно 70% пациентов, нуждающихся в трансплантации, в семье не находится полностью совместимого донора.

Если степень совместимости донора высокая, то шансы на развитие РТПХ снижаются по сравнению с теми пациентами, у которых нет совпадения с донорами.

Исследования показывают, что клетки от более молодых доноров обеспечивают несколько лучшую долговременную выживаемость пациентов. В 85% случаев врачи заказывают клетки от доноров в возрасте 18-44 лет. В Национальном реестре доноров костного мозга учитываются доноры в возрасте от 18 до 60 лет.

  • Источник гемопоэтических (кроветворных) клеток

Некоторые исследования показывают, что при наличии большого количества Т-клеток в трансплантате риск РТПХ повышается.

  • Интенсивность режима подготовки к трансплантации

Некоторые исследования показывают, что при менее интенсивной химиотерапии риск ниже по сравнению с более интенсивной.

Профилактика

Лечащая группа примет меры для профилактики РТПХ.

  • Выбор донора — врачи подберут для пациента наиболее близкого по HLA донора.
  • Обработка донорских клеток — донорские клетки (трансплантат) подвергают обработке для того, чтобы сократить количество Т-клеток в попытке предотвратить иммунную реакцию, вызывающую РТПХ. Эта обработка может проводиться в специальной лаборатории подготовки клеток до введения клеток пациенту или путем назначения специальных лекарственных препаратов, которые дают пациенту после введения клеток.
  • Иммуносупрессивные препараты — пациентам могут давать лекарства, снижающие активность донорских иммунных клеток. Чаще всего используются циклоспорин, такролимус, сиролимус, метотрексат, микофенолата мофетил, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и алемтузумаб.

Что могут сделать пациенты и члены их семей

Важно, чтобы сами пациенты и члены их сетей принимали активное участие в профилактике РТПХ.

  • Соблюдайте указания по приему препаратов. Крайне важно, чтобы пациенты принимали лекарства в точности так, как предписано врачами.
  • Следите за ранними симптомами. Сообщайте врачам о любых изменениях. Они могут указывать на РТПХ. Как правило, РТПХ лучше лечится на ранних стадиях. Быстрое реагирование может положительно сказаться на здоровье пациента в долгосрочной перспективе.
  • Защищайте кожу от солнца. Пребывание на солнце может вызвать или усугубить РТПХ. Пациентам, выходящим на улицу, нужно носить шляпу, одежду с длинными рукавами, брюки и наносить солнцезащитный крем с SPF 30 или выше. Лучше всего стараться вообще не бывать на солнце.

Диагностика и наблюдение

Пациентов тщательно наблюдают для выявления признаков РТПХ. Наблюдение может включать в себя медицинские осмотры, изучение истории болезни, лабораторные анализы и процедуры диагностической визуализации.

Дальнейшие исследования зависят от симптомов. Исследования могут включать получение образца тканей путем биопсии, в том числе кожи, эндоскопию верхних отделов ЖКТ и (или) колоноскопию , лабораторные анализы и визуализирующие методы исследования.

Лечение

Лечение направлено на подавление гиперактивности донорского иммунного ответа и на переобучение иммунной системы, чтобы она не атаковала нормальные ткани хозяина. Пациентов лечат по-разному в зависимости от выраженности их симптомов.

Лекарственные препараты

Кортикостероиды , такие как метилпреднизолон , дексаметазон и преднизон, — основной метод лечения РТПХ. Эти препараты могут приниматься перорально, внутривенно, в виде крема или мази, капель для глаз или полоскания для рта.

Другие лекарства — это иммуносупрессивные препараты (как те, что перечислены выше, в разделе о профилактике), а также препараты иммунотерапии и таргетной терапии.

Светолечение

Для лечения РТПХ используются фототерапия узкополосным ультрафиолетовым излучением (ультрафиолет В) и экстракорпоральный фотофорез (ЭКФ).

Облучение ультрафиолетом B используется для лечения кожных проблем, вызванных РТПХ.

ЭКФ предполагает взятие крови и разделение ее на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Лейкоциты затем обрабатывают препаратами и облучают ультрафиолетом. Затем эти клетки вместе с остальными возвращают в организм. Обработанные клетки могут стимулировать иммунную систему для борьбы с РТПХ.

Примечание. Существует распространенное ошибочное мнение о том, что РТПХ — необходимое явление для успешной трансплантации. Это не так. Для успеха трансплантации пациенту не нужно переносить РТПХ.

Реакция «трансплантат против хозяина»

РТПХ — частое и опасное осложнение, которое встречается после проведения пересадки костного мозга. Есть разные степени тяжести этой реакции. Её наблюдают почти в 50% случаев трансплантаций от доноров-родственников и примерно в 80% случаев пересадки, если донор не является родственником больного.

Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?

Речь идёт о тяжёлом осложнении, имеющем клиническую значимость. Если это хроническая устойчивая реакция организма, в процесс вовлекаются почти все органы и системы с риском развития инфекционных заболеваний и иммунных дисфункций. Бывают и острые формы отторжения пересаженных клеток, которые представляют серьёзную опасность для жизни пациента.

Причины

Главная причина РТПХ — иммунологическая несовместимость (конфликт), в который вступают зрелые донорские Т-лимфоциты и клетки пациента, презентирующие антиген. Патогенетический механизм реакции выглядит таким образом:

  • Т-клетки созревают из клеток донора в тимусе пациента;
  • в процессе их созревания возникает селективный дефект;
  • Т-клетки распознают неполноценные структуры и начинают их атаку;
  • на фоне подавления иммунитета образуются аутореактивные клоны клеток;
  • происходит постоянная стимуляция антигенными структурами с усугублением патологических реакций.

Не менее существенная роль в процессе отторжения отводится В-лимфоцитам. Вместе с Т-лимфоцитами они доставляют антигенные структуры в Т-клетки.
Затронутые группы населения

РТПХ в хронической форме встречается от 25 до 80% клинических случаев после первых двух лет в течение времени, когда была проведена трансплантация костного мозга. Даже если речь идёт о трансплантации от близнеца, в 40% случаев наступает отторжение. Что касается общей выживаемости, она составляет около 40%.

РТПХ чаще возникает:

  • у пациентов старшего возраста;
  • если у больного уже была такая реакция в острой форме.

Также риск хронической реакции является более высоким у людей, которым были пересажены стволовые клетки из периферического кровяного русла. При трансплантации клеток, взятых из костномозговых структур, такое осложнение встречается немного реже, в соотношении примерно 67 к 54%.

пожилые пациенты

Признаки и симптомы

  • острой (время развития — первичные 100 дней после пересадки);
  • хронической (для неё характерно более позднее развитие).

Как уже было отмечено, тяжёлые острые реакции могут закончиться летальным исходом. Хронические РТПХ менее опасны, но качество жизни пациента становится хуже, а инвалидность при них довольно часта.

На основании принятой классификации различают несколько форм РТПХ с разным клиническим течением. При локализованной форме в процесс вовлечены кожные покровы и печень. При экстенсивной форме затронуты другие системы и органы (вместе с печенью и кожей). Возникают поражения слизистой оболочки рта, склер, мышц, суставов, половых органов и желудочно-кишечного тракта.

Вначале больной жалуется на то, что у него начинает шелушиться кожа, а волосы становятся сухими и ломкими, также они могут становиться седыми. Возрастает уровень чувствительности к кислому и острому. В глазах - сухость, с ощущением песка и постоянным зудом. Если поражён желудочно-кишечный тракт, больные быстро теряют вес, их тошнит и рвёт. При поражении лёгких они быстро утомляются, возникает одышка при любых физнагрузках.

При вовлечении в процесс суставов они болят, становятся тугоподвижными, с ограничением движений. У женщин часто наблюдаются проблемы с мочеполовой системой в виде сухости и болей внутри влагалища.

Жалобы могут быть разными и при их предъявлении врачи должны проявлять особую настороженность, чтобы своевременно назначить правильное лечение.

Близкие по симптомам расстройства

Поскольку в патологический процесс вовлечены почти все системы и органы, РТПХ может «замаскироваться» под женские болезни, хронические патологии желудка и кишечника, пневмонию или бронхит. Здесь важна корректная диагностика с результатами лабораторных исследований, помогающих подтвердить или исключить реакцию, присоединение сопутствующих заболеваний.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Диагностика

Данные осмотра предоставляют первичную информацию — прежде всего, масса тела больного. Если она сильно снижена, это является причиной для обязательного проведения глубокого обследования.

Кожные покровы пациента часто шелушатся, с недостатком пигмента. Иногда такие образования напоминают проявления плоского лишая. Они могут иметь плоскую форму или выступать над поверхностью кожи в виде папулёзных образований. Поздняя стадия подобной реакцией характеризуется пойкилодермой или склеродермой, приводящих к суставным контрактурам и ограничениям двигательной амплитуды. Выпадение волос и пластинок ногтей — тоже, к сожалению, не редкость.

Если на коже наблюдаются сильные склеротические изменения, больные не могут широко открыть рот. В ротовой полости, как правило, у них обнаруживают:

  • много гиперкератоидных бляшек;
  • лихеноидит;
  • стоматит;
  • в тяжёлых случаях — язвы.

При осмотре глаз часто выявляют блефариты с эритемой и отёком век. В такой ситуации необходим осмотр окулиста с назначением соответствующего лечения.

Если поражены бронхи или лёгкие, это показывает аускультация. С её помощью также обнаруживают плевральные выпоты и приглушённые тоны сердца, а также скопление жидкости в области брюшины. Гинекологический осмотр показывает атрофические изменения слизистой оболочки влагалища с рубцовыми образованиями.

Биохимический анализ крови определяет, в каком состоянии находится печень. Определяют билирубин и его фракции (как прямой, так и непрямой), фосфатазу, АСТ, АЛТ и т. д. Клинический анализ крови помогает оценить процессы кроветворения, в частности, наличие или отсутствие тромбоцитопении. Также из исследований назначают:

  • фиброгастроскопию, во время которой забирают биоптат из желудка и верхних отделов кишечника. Материал отправляют на гистологию, чтобы подтвердить или исключить диагноз и оценить, насколько тяжело поражён ЖКТ;
  • колоноскопию (также с забором биоптата). Гистология может показать дегенеретивные процессы в железах, субмукозные и субсерозные явления;
  • тест на ФВД, позволяющий оценить уровень поражения лёгочной системы;
  • томографию. С её помощью можно выявить бронхиолиты и фиброзные изменения в лёгких.

Иногда требуется обследовать и глазное дно на предмет зернистости роговицы. Этот симптом является типичным для РТПХ.

иммуносупрессоры и гормоны

Стандартные методы лечения

Таким больным требуется постоянное лечение в течение всей жизни. При этом, иммуносупрессоры и гормоны должны быть назначены в минимальных количествах.

Первую терапевтическую линию составляют:

  • ингибиторы кальциневрина в виде циклоспорина А или такролимуса;
  • гормоны (например, преднизолон).

Циклоспорин назначают в дозировке от 3 мг/кг 2 раза в день. Максимальная доза — 6 мг. Его можно вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг. При назначении такролимуса дозу устанавливают 0,03 мг/кг 2 раза в день (максимум — тоже 6 мг). Для внутривенного введения используют дозировку 0,015 мг.

Дозировка преднизолона составляет 1 мг/кг, срок приёма — 14 дней. При улучшении состояния пациента его следует постепенно отменять.

При приёме кальциневриновых блокаторов нужен постоянный контроль их концентрации в крови с анализом биохимии, так как терапия не должна быть слишком токсичной. Максимальная концентрация препаратов составляет не более 400 нг/мл.

Вторую линию лечения назначают в случае неэффективности первой. Состояние больного может ухудшиться либо в манифестацию «вступает» другой орган. Также вторая линия лечения может быть целесообразной, если спустя 30 дней первая линия не дала существенных улучшений. В качестве препаратов назначают микофенолат (ММФ), доза — 40 мг/кг в день, её делят на два или три приёма.

Есть ещё один метод лечения - экстракорпоральный фотофорез. Его проводят только в стационарах специального профиля. При этом, специалисты должны быть высокой квалификации и иметь большой опыт лечения больных с РТПХ. Минимальное количество процедур в таких случаях — восемь. Только после такого количества можно оценить, насколько они оказались эффективными. Суть технологии заключается в том, что пациента подвергают экстракорпоральному УФ-облучению, целенаправленно воздействующим на мононуклеарную клеточную фракцию крови.

Частое последствие РТПХ — ограниченность деятельности больных. Физические нагрузки им противопоказаны, но необходима лечебная физкультура по специальной программе. Прежде всего, она направлена на профилактику суставных контрактур. Также необходимо и назначение дыхательной гимнастики. Оптимальный вариант проведения таких упражнений — в условиях санаторно-курортного учреждения.

Трансплантат-против-хозяина. Диагностика болезни трансплантат-против-хозяина

Кожные болезни:

Популярные разделы сайта:

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) - диагностика, лечение

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является иммунным процессом, вызванным реакцией несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных донорских клеток против имму-нонекомпетентных клеток хозяина.

Классификация реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (острая РТПХ):
1. Пятнисто-папулезные высыпания, поражаются менее 25% кожных покровов, уровень билирубина крови 2-3 мг/100 мл, диарея объемом 500-1000 мл/день.
2. Пятнисто-папулезные высыпания, поражаются от 25 до 50% кожных покровов, уровень билирубина крови 3-6 мг/100 мл, диарея объемом 1000-1500 мл/день.
3. Эритродермия, уровень билирубина крови 6-15 мг/100 мл, диарея объемом 1500-2000 мл/день.
4. Образование пузырей, уровень билирубина крови превышает 15 мг/100 мл, объем диареи превышает 2000 мл/день, может развиться кишечная непроходимость.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хроническая РТПХ):
1. Лихеноидная форма.
2. Склеродермоподобная форма.

Эпидемиология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Возраст: любой, риск развития РТПХ увеличивается с возрастом донора или реципиента.
Пол: риск реакции возрастает если донор-женщина, а реципиент - мужчина.
Заболеваемость: острая форма развивается в 25-50% случаев. Хроническая форма развивается в 50% случаев при пересадке стволовых клеток или костного мозга.
Этиология: иммуноопосредованная реакция, развивающаяся у реципиента в ответ на введение иммунокомпетентных донорских клеток.

Патофизиология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

РТПХ - иммунологическая реакция, индуцированная введением аллогенных лим-фоидных клеток реципиенту с антигенами, отсутствующими у донора. Это одно из самых тяжелых осложнений при аллогенной трансплантации костного мозга и стволовых клеток крови. Клинически эта реакция проявляется в виде поражения кожи, печени (холестатический гепатит) и/или ЖКТ (диарея). Тяжесть РТПХ зависит от гистосовместимости между клетками донора и реципиента, а также от условий проведения подготовительного этапа.

Анамнез реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Острая РТПХ: высыпания и зуд возникают через 14-21 день (до 3 месяцев) после трансплантации костного мозга или стволовых клеток.
Хроническая РТПХ: высыпания появляются через 40 дней и позже (в среднем через 4 месяца) после пересадки костного мозга или стволовых клеток, при этом хроническая реакция может быть как продолжением острой реакции, так и развиться de novo.

Клиника реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Кожные проявления (острая РТПХ):
Тип: пятнисто-папулезные, папулы, бляшки.
Цвет: красный.
Локализация: акральные зоны - ладони, подошвы, ушные раковины, щеки, шея, верхняя часть спины. Могут наблюдаться генерализованные высыпания.

Общие проявления (острая РТПХ): высокая температура, гепатит, желтуха, диарея, полисерозит, легочная недостаточность.

реакция трансплантат против хозяина - РТПХ

Кожные проявления (хроническая РТПХ):
Тип: папулы, бляшки, язвы.
Цвет: синюшный, гипопигментированные элементы.
Пальпация: склеротические изменения.
Локализация: тыльная поверхность кистей, предплечий. Склеротические изменения на коже туловища, ягодиц и бедер.

Общие проявления (хроническая РТПХ). Выпадение волос, ангидроз, изменения на слизистой полости рта по типу красного плоского лишая, эрозивный стоматит, «сухой синдром» (глаза, полость рта), эзофагит, полисерозит, фасцииты, облитерирующий бронхиолит, хронические заболевания печени, кахексия.

Дифференциальная диагностика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

При острой РТПХ дифференциальный диагноз проводится с экзантематозной реакцией на лекарственные препараты, вирусной экзантемой или токсическим эпидермальным некролизом.
При хронической РТПХ дифференциальный диагноз проводится с красным плоским лишаем, лихеноидными реакциями на лекарственные средства, хроническим лихеноидным питириазом, склеродермией или пойкилодермией.

токсический эпидермальный некролиз при РТПХ

Патогистология реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Острая РТПХ: вакуолизация базальных клеток и некроз единичных кератиноцитов, сопровождающиеся умеренной мононуклеарной инфильтрацией. При некрозе кератиноцитов могут обнаруживаться лимфоциты и вакуоли и/или полное отделение эпидермиса от дермы.

Хроническая РТПХ: гиперкератоз, умеренный гранулез, умеренная вакуолизация клеток базального слоя, лимфоцитарный инфильтрат в области эпидермиса, отсутствие меланина, потеря волосяных фолликулов, ущемление выводного протока потовых желез, выраженный склероз дермы.

Течение и прогноз реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Острая РТПХ: в целом, выживаемость после пересадки костного мозга и стволовых клеток невысока. Лечению поддаются легкая и средняя по тяжести течения острые реакции. Пациенты с тяжелой острой РТПХ, очень восприимчивы к инфекциям (бактериальным, грибковым или вирусным). При появлении высыпаний, подобных высыпаниям при токсическом эпидермальном некролизе, прогноз очень плохой. При трансплантации костного мозга и стволовых клеток летальность составляет 45%.

Хроническая РТПХ: склеродермоподобные изменения, плотная кожа и деформации суставов могут привести к нарушениям функции опорно-двигательного аппарата и образованию язв. Также наблюдается выпадение волос, ксеростомия и ксерофтальмия, приводящая к изъязвлению роговицы и слепоте. Со стороны ЖКТ отмечается мальаб-сорбция. Хронические кожные проявления РТПХ легкой степени тяжести могут спонтанно регрессировать.

Тяжелые поражения обычно имеют перманентное течение и сопровождаются выраженной общей слабостью. Выживаемость пациентов с хронической формой РТПХ к концу первого десятилетия после проведения операции составляет 42%, что обусловлено развитием инфекционных поражений и иммуносупрессии.

Лечение реакции трансплантат против хозяина (РТПХ)

Острая РТПХ

после пересадки костного мозга и стволовых клеток современной стратегией является лечение циклоспорином или такролимусом, а также метотрек-сатом в течение 180 дней после трансплантации с постепенным снижением дозы для предотвращения развития острой реакции. Если, несмотря на проводимую терапию, РТПХ все же развилась, назначается системная кортикостероидная терапия. Также применяется талидомид, гидроксихлороквин, клофазимин, азатиоприн или микрофенолата мофетил.

Хроническая РТПХ: лечение хронической формы представляет собой трудную задачу, при этом назначаются системные глюкокортикостероиды, иногда в комбинации с циклоспорином или такролимусом. Среди других методов лечения выделяют ПУВА-терапию, фотофорез, применение этретината, ацитретина, инфликсимаба и даклизумаба.

Посттрансфузионная РТПХ


Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в первую очередь связана с трансплантацией гемопоэтических клеток костного мозга, но также она может наблюдаться при трансфузии крови и ее компонентов, трансплантации солидных органов и трансплацентарном переливании.

В 1966 г. Биллингемом были сформированы следующие условия для ее развития:

  • трансплантат должен содержать иммунокомпетентные клетки;
  • антигены реципиента должны быть признаны чужеродными для донора из-за несоответствия по аллоантигенам;
  • реципиент не способен к иммунному ответу против клеток трансплантата.

Посттрансфузионная РТПХ (ПТ-РТПХ) является редким осложнением переливания крови и более чем в 90 % случаях приводит к полиорганной недостаточности и смерти.

Она возникает как результат проникновения иммунокомпетентных лимфоцитов при переливании крови и ее компонентов реципиенту, который находится в состоянии иммуносупрессии и/или не способен к иммунному ответу из-за гомологичности по HLA антигенам с донором, что позволяет донорским лимфоцитам избежать иммунного ответа и затем начать уничтожать клетки реципиента из-за иммунологических различий.

Точная частота ПТ-РТПХ неизвестна, так как этот диагноз зачастую упускается из-за схожей клинической картины с вирусной инфекцией или реакцией на проводимую терапию.

Хотя автор не проводил анализ трансфузионного анамнеза каждого пациента, он отметил, что переливание было проведено до и после операции свежей кровью. В то время переливание каждому пациенту неконсервированной цельной крови было обычной практикой среди хирургов. Это наблюдение и более поздние клинические случаи привели к выводу (Aoki с соавт.), что ПОЭ и ПТ-РТПХ являются одним и тем же заболеванием.

Факторы риска развития ПТ-РТПХ полностью не определены, но чаще данное осложнение наблюдается при трансфузии лицам с врожденным или приобретенным иммунодефицитом от кровных родственников, среди популяций с относительно гомогенными фенотипами HLA (например, в Японии), при внутриутробных переливаниях.

Развитие ПТ-РТПХ у иммунокомпетентных лиц наблюдается, если реципиент «не способен установить эффективную иммунологическую реакцию против трансплантата». Это происходит при трансфузии продуктов крови от донора, гомозиготного по одному или нескольким локусам HLA, для которых реципиент был гетерозиготным по одному из локусов, в таком случае перелитые донорские клетки не признаются как чужеродные и избегают уничтожения иммунной системой.

Любой незамороженный гемокомпонент, содержащий жизнеспособные лимфоциты, может потенциально вызвать ПТ-РТПХ (даже свежая плазма). При использовании замороженных компонентов крови ПТ-РТПХ возникает гораздо реже, предположительно из-за снижения жизнеспособности лимфоцитов в холодильном хранилище. Подсчитано, что данное осложнение может возникать при переливании более чем 80 тыс. лимфоцитов (Carey PM, Sacher RA: Transfusion-associated graft versus host disease).

Развитие ПТ-РТПХ проходит в две фазы. Первая, или «афферентная», фаза характеризуется представлением антигенов реципиента донорским лимфоцитам с последующей Т-клеточной активацией, пролиферацией и клональной дифференцировкой. Во вторую, или «эфферентную», фазу эффекторные клетки донора повреждают ткани хозяина.

При ПТ-РТПХ донорские лимфоциты не элиминируются иммунной системой реципиента, и HLA-антигены хозяина предоставляются донорским Т-лимфоцитам с помощью антигенпредставляющих клеток, таких как дендритные клетки или макрофаги. Интерлейкин-1 (IL-1), продуцируемый макрофагами, стимулирует Т-хелперные клетки. Т-хелперные клетки в свою очередь высвобождают интерлейкин-2 (IL-2), который стимулирует цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, а они в свою очередь уничтожают клетки реципиента, несущие молекулы HLA I класса (то есть все клетки, за исключением эритроцитов), где также принимают участие NK.

Под влиянием воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и фактор некроза опухолей (TNF-a), высвобождаемых поврежденной тканью хозяина после лучевой терапии, химиотерапии или инфекционного заболевания, повышается экспрессия антигенов гистосовместимости хозяина и других молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), что приводит к распознаванию ткани хозяина донорскими Т-лимфоцитами, тем самым усиливая процесс.

Так как клетки костного мозга и иммунной системы имеют донорское происхождение при трансплантации стволовых клеток, то костный мозг не поражается при данной ситуации. Однако при ПТ-РТПХ он имеет реципиентное происхождение, и это приводит к его поражению, что проявляется панцитопенией, глубокой нейтропенией, частыми инфекционными осложнениями и/или кровотечениями и высокой смертностью.

В клинической картине при РТПХ в первую очередь поражается кожа, желудочно-кишечный тракт и печень. Лихорадка и проявления со стороны кожных покровов обычно являются первичными показателями. Изменения кожи могут различаться от эритематозных пятен до геморрагических булл, при этом поражается большая поверхность, что может имитировать вирусные экзантемы и аллергические реакции. Желудочно-кишечные проявления включают тошноту, диарею, которая может быть профузной. Печеночная дисфункция, связанная с РТПХ, обычно оценивается лабораторными показателями, часто отмечается повышение щелочной фосфатазы, трансаминаз и прямого билирубина наряду с определяемой желтухой.

При появлении лихорадки, сыпи, изъязвлений на коже, дисфункции печени и жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта следует заподозрить ПТ-РТПХ. Установить диагноз ПТ-РТПХ можно при помощи биопсии кожи (чаще всего), печени или кишечника. Гистологические изменения, подтверждающие РТПХ, представлены эпидермальными мононуклеарными инфильтратами, дегенерацией базальной мембраны и образованием булл в отсутствие эозинофилов.

Присутствие эозинофилов более характерно для лекарственной реакции, что помогает при дифференциальном диагнозе с ПТ-РТПХ. В печени обнаруживается лимфоцитарный инфильтрат в портальной триаде без клеток острого воспаления, однако эти гистопатологические данные не являются специфическими для РТПХ и рассматриваются при анализе полученных результатов.

Аналогично, результаты биопсии желудочно-кишечного тракта (кишечника) включают лимфоцитарные инфильтраты с апоптотическими эпителиальными клетками. При биопсии костного мозга — аплазия, гипоклеточность с лимфогистиоцитарными инфильтратами.

Поскольку в патогенезе ПТ-РТПХ играют большую роль сходства и различия по HLA-антигенам, определение генетического химеризма (то есть сосуществование в одном организме клеток и донора, и реципиента) может быть легко осуществлено с помощью полимеразной цепной реакции периферической крови (сравнительный анализ коротких тандемных повторов), что также подтверждает данный диагноз.

В редких случаях лимфоциты из переливаемой крови могут существовать в тканях реципиента, какое-то время не вызывая патологического процесса (так называемый «микрохимеризм»), что чаще наблюдается при трансфузиях лицам с травмами, беременным и женщинам в послеродовом периоде, однако впоследствии такое сосуществование впоследствие может привести к аутоиммунным заболеваниям.

Нафамостат мезилат (nafamostat mesilate) — ингибитор сериновой протеазы, воздействующий на цитотоксические Т-клетки, — приводит к временному улучшению. Также как форма терапии рассматривается хлорохин —другой ингибитор сериновой протеазы, подавляющий цитолитические Т-клетки in vitro. Некоторые из новых анти-GVHD-реагентов, таких как даклизумаб, антитело рецептора к интерлейкину-2, который показал свою перспективность в лечении стойких к стероидам острых РТПХ, могут быть рассмотрены при лечении этого заболевания.

Поскольку лечение данного осложнения очень редко приводит к положительному результату, необходима профилактика его возникновения, основой которой является облучение любых компонентов крови с помощью гамма- или рентгеновских лучей. Фактически, вплоть до настоящего времени, это единственный метод, демонстрирующий постоянное и надежное предотвращение ПТ-РТПХ у людей.

Дозы радиации отличаются по разным протоколам, но обычно составляют от 15 до 50 Гр (FDA рекомендовано 25 Гр). Срок хранения компонентов также варьирует, от 14 до 38 дней с момента облучения.

Лейкодеплеция (то есть применение лейкоцитарных фильтров) сама по себе не может использоваться в качестве единственного метода для предотвращения ПТ-РТПХ, так как клетки, оставшиеся в продукте крови, остаются жизнеспособны, а определить их количество не представляется возможным. Поэтому данный метод используется в комбинации с облучением.

Клинический случай

Девочка 5-ти лет доставлена ​​в больницу с лихорадкой, петехиальной сыпью на туловище и нижних конечностях, кровянистыми выделениями из прямой кишки в течение 5-ти дней. За месяц до госпитализации в связи с тромбоцитопенией получала курс стероидной терапии в течение 2 недель.

При объективном осмотре на момент поступления кожные покровы бледные с множественными петехиями, преимущественно на туловище и нижних конечностях. Также выявлена умеренная гепатоспленомегалия (печень на 5 см ниже правого края и селезенка на 3 см ниже левого берегового края), увеличение паховых и шейных лимфоузлов.

В гемограмме — панцитопения (общее количество лейкоцитов 2,8 × 10 9 /л и количество тромбоцитов 1 × 10 9 /л), анемия (гемоглобином 44 г/л). Высказано предположение об остром лейкозе: в периферической крови — лейкоэритробластическая картина крови, 66 % — крупные гранулированные лимфоциты.

Костный мозг гипоклеточный с относительным преобладанием гранулоцитов и множественными интерстициальными агрегатами зрелых лимфоцитов, миелоидный гемопоэз, уменьшение мегакариоцитарного ростка. Сывороточная биохимия, включая исследования функции печени и почек, находилась в пределах нормы.

Жаропонижающая терапия не привела к желаемому результату, при посеве крови роста бактерий нет. Ввиду цитопении пациентке перелита одна доза необлученной эритроцитарной массы от неродственного донора.

На девятый день после переливания крови лихорадка поднялась до более высоких цифр, появилась пурпурная сыпь по всему телу, постоянная диарея и повышение ферментов печени. Был рассмотрен вариант ПТ- РТПХ, выполнена биопсия кожи: некротические кератиноциты и экзоцитоз нейтрофилами в эпидермисе, что соответствует РТПХ II степени; панцитопения по гемограмме.

В костном мозге при биопсии — гипоклеточные пространства с множественными междоузельными агрегатами лимфоцитов. Полученные результаты согласуются с ПТ-РТПХ. Пациентке введен метилпреднизолон 30 мг/кг парентерально в течение 3 дней с последующим переходом на преднизолон 2 мг/кг/день перорально вместе с Г-КСФ.

Отмечен положительный ответ на проведенное лечение: сыпь на коже исчезла, повышенные ферменты печени нормализовались, лихорадка исчезла. Панцитопения сохранялась, клинически пациентка стабильна и выписана на амбулаторное наблюдение.

Читайте также: