Влияние эстрогенов на сосуды. Применение эстрогенов для лечения атеросклероза

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

До сих пор нет четких данных в пользу того, что заметсительная гормональная терапия (ЗГТ) во время менопаузы обладает протективным свойством в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Целью проведенного рандомизированного контролируемого исследования(ClinicalTrials.gov: NCT00154180)стала оценка степени прогрессирования атеросклероза и фактров риска ССЗ после начала ЗГТ в раннем периоде менопаузы. Исследование осуществлялось на базе 9 академических центров в США.

Когорту пациентов составили женщины в периоде менопаузы возрастом от 42 до 58 лет. Критерии включения: прошедший интервал времени от последней менструации от 6 до 36 месяцев; отсутствие сердечно-сосудистых катастроф в анамнезе , значения коронарного кальциевого индекса менее 50 (coronary artery calcium, CAC) и не принимавшие эстрогены или липидснижающие средства в течение не менее 90 дней.

Пациентки были разделены на 3 группы: получавшие конъюгированные эквинные эстрогены 0,45 мг в сутки совместно с 200 мг перорального прогестерона; группу терапии трансдермальной формой 17β-эстрадиола 50мкг/сут совместно с 200 мг перорального прогестерона ( прогестерон в обеих группах назначался на 12 дней каждого месяца) и группу плацебо. Исследование длилось 48 месяцев.

Первичная конечная точка оценивалась по ежегодному изменению толщины интима-медиа сонной артерии. В качестве вторичной конечной точки определялись изменения маркеров сердечно-сосудистого риска.

Результаты показали, что из 727 включенных в исследование женщин, 89,3% имели по меньшей мере хоть 1 измерение ТИМ и 79,8% измеряли ТИМ в течение 48мес. Среднее значение ТИМ повысилось на 0,007 мм\год и было схожим у различных групп вмешательства. Процентное соотношение пациентов, у которых наблюдалось увеличение по шкале CAC статистически не различалось между группами. В отношении изменений уровня артериального давления также не отмечено различий в группах приема конъюгированных эквинных эстрогенов и трансдермальной формы. В группе лечения конъюгированными эквинными эстрогенами наблюдалась тенденция к нормализации уровня ЛПНП и ЛПВП, уровня С-РБ ; инсулинорезистентность уменьшилась на фоне приема трансдермальной формы ЗГТ. Частота развития серьезных нежелательных явлений не различалась между группами.

Таким образом, 4 года проводимой ранней ЗГТ не влияют на прогрессирование атеросклероза. Отмечена тенденция к нормализации некоторых маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Источник: S. Mitchell Harman, Dennis M. Black? Frederick Naftolin, Arterial Imaging Outcomes and Cardiovascular Risk Factors in Recently Menopausal Women: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2014;161(4):249-260. doi:10.7326/M14-0353

Кардиоваскулярные аспекты действия половых гормонов и их клиническое значение в постменопаузе

Постменопауза у женщин ассоциирована с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эстрогены оказывают многофакторное протективное влияние на разные компоненты сердечно-сосудистой системы, при возрастном снижении уровня эстрогенов процессы формирования ССЗ ускоряются. Этот обзор посвящен современным представлениям о механизмах влияния эндогенных и экзогенных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, а также участию прогестагенного компонента в формировании кардиоваску-лярных рисков.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, постменопауза, заместительная гормональная терапия.

Cardiovascular aspects of sexual hormones action and their clinical value In a postmenopause
IAJlovayskaya
Summary
The postmenopause at women is associated with of increasedfrequency of cardiovascular diseases (CVD). Estrogens make multifactorial protective impact on various components of cardiovascular system, and age-dependent estrogen levels depression accelerate the pathogenesis of CVD. This review is devoted to modern ideas of mechanisms of endogenous and exogenous estrogens influence on cardiovascular system, and also to participation of a pro-gestagene component in formation of cardiovascular risks.

Key words: cardiovascular diseases,postmenopause, hormonal replacement therapy.

Внастоящее время широко известно, что изменения уровней половых гормонов, которые происходят в течение жизни женщины, модулируют разные заболевания в том или ином возрастном периоде. Это касается в первую очередь уровня эстрогенов и их влияния на сердечно-сосудистую, центральную нервную и костную системы. В репродуктивном возрасте у женщин отмечается невысокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако во многих исследованиях было показано, что после прекращения овари-альной функции частота ССЗ значительно повышается, и именно эти заболевания становятся ведущей причиной смертности у женщин после 50-55 лет. Framingham Study -20-летнее когортное исследование продемонстрировало в рамках одной возрастной группы 2-кратное повышение относительного риска (ОР) ССЗ у женщин в постменопаузе по сравнению с пременопаузой [1]. Менопауза в возрасте до 45 лет (в том числе хирургическая) ассоциирована с еще большим риском развития ССЗ по сравнению с естественной менопаузой [2, 3]. В шведском исследовании у испытуемых одного и того же возраста ОР инфаркта миокарда был выше в постменопаузе по сравнению с пременопаузой и составлял 2,2 для женщин 4 5 лет и менее и 1,4 для женщин 50 лет и менее [4]. В проспективном исследовании Framingham Heart Study у женщин с менопаузой в возрасте до 42 лет, не получавших гормональную терапию, риск инфаркта миокарда был в 2 раза выше по сравнению с женщинами с менопаузой в возрасте после 51 года, при этом повышение риска отмечалось и для естественной, и хирургической менопаузы [5].

В чем же заключается протективное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (ССС) и каковы механизмы, определяющие кардиоваскулярные риски? Одной из мишеней эстрогенов является эндотелий сосудов, на который они оказывают прямое влияние [6, 7]. Основным эффектом эстрогенов является выработка эндотелиальными клетками оксида азота, который обладает выраженным ва-зодилатирующим эффектом на периферические сосуды, в том числе и коронарные артерии [8].

Эстрогены контролируют массу жировой ткани в организме и ее распределение, влияют на адипоциты, предотвращая ожирение, стимулируют метаболизм свободных жирных кислот в печени. Известно, что даже в рамках одной возрастной группы содержание общей жировой ткани и висцерального жира больше в постменопаузе по сравнению с пременопаузальным периодом [9]. В ходе 5-летнего наблюдения за 102 женщинами в пременопаузе (средний возраст при включении в исследование 49,9±1,9 года; индекс массы тела - ИМТ - 23,3±2,2 кг/м 2 ) было отмечено статистически значимое увеличение массы жировой ткани и ее процентного содержания, относительного содержания висцерального жира, гликемии натощак [10]. Увеличение ИМТ в ранней постменопаузе рассматривается как один из первых этапов формирования «метаболического синдрома», развитие которого приводит к повышению кардио-васкулярных рисков [11].

Снижение содержания эстрогенов в постменопаузе ассоциировано также с нарушениями липидного спектра: повышением концентрации холестерина, триглицеридов, ли-попротеинов низкой плотности, снижением концентрации липопротеинов высокой плотности 14. Даже в рамках одной возрастной группы у женщин в постменопаузе показатели концентрации липидов значимо выше, чем в перименопаузе [13].

Эстрогены также оказывают влияние на обмен глюкозы и инсулина. Оба вида эстрогеновых рецепторов (ЭР) присутствуют на р-клетках поджелудочной железы, активация ЭРа регулирует биосинтез инсулина, его секрецию и пролифе-ративные процессы клеток островков Лангерганса. Роль ЭРр до сих пор не ясна [15]. Эстрогены подавляют печеночный глюконеогенез, а также оказывают протективное действие на панкреатические р-клетки в условиях оксидатив-ного стресса [16], а в условиях гипоэстрогении снижается чувствительность к инсулину [17], повышается гликемия натощак, запускаются механизмы формирования сахарного диабета типа 2 [18].

Эстрогены оказывают влияние на систему гемостаза. У овариоэктомированных животных в 1,5 раза усиливается адгезивная активность тромбоцитов, и введение эстрогенов снижает агрегацию тромбоцитов [19]. Положительное влияние эстрогенов на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз заключается в усилении эндотелиальной продукции простациклина и оксида азота, ингибирующих агрегацию тромбоцитов [20].

Таким образом, эстрогены оказывают непосредственное и опосредованное влияние на разные компоненты ССС через геномные и негеномные эффекты. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе сопровождается липидными нарушениями и эндотелиальной дисфункцией, ускорением процессов атеросклероза, что клинически проявляется увеличением частоты ССЗ. Логично предположить, что восполнение уровня эстрогенов может снижать частоту ССЗ.

Действительно, применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в пери- и постменопаузе положительно влияет на многие звенья патогенеза ССЗ. В разных исследованиях применение эстрогенов сопровождалось снижением концентраций атерогенных липидов в сыворотке крови [12, 13, 22], а также приводило к увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови [22] и уменьшению количества абдоминального жира [13]. Метаанализ 107 исследований, посвященных метаболическим изменениями на фоне ЗГТ, показал, что в ходе ЗГТ отмечаются положительные изменения в виде снижения содержания холестерина и атерогенных фракций ли-пидов (в среднем на 16%), а также снижения содержания липопротеина А (в среднем на 25%) [21]. Применение ЗГТ в постменопаузе статистически значимо снижает риск развития сахарного диабета типа 2 [21].

Неужели данные исследований так противоречивы?
При сравнении характеристик пациенток, участвовавших в разных исследованиях (см. таблицу), можно заметить различия в возрасте и вазомоторных проявлениях. Пациентки, у которых отмечено снижение риска ССЗ, были моложе и имели вазомоторные проявления. Женщины, включенные в исследования HERS и WHI, были гораздо старше, и наличие вазомоторных проявлений стало критерием исключения из исследования. Кроме того, в испытание WHI, посвященное первичной профилактике ССЗ, включили 66% женщин старше 60 лет, 56% курили, только у 20% ИМТ был 25 кг/м 2 и менее (34% имели ИМТ>30 кг/м 2 ), 36% получали антигипертензивную терапию, у 13% обнаружен повышенный уровень холестерина, требующий медикаментозной коррекции, и 19% принимали аспирин, т.е. трудно говорить об отсутствии ССЗ в такой когорте пациенток. Данные WHI подвергли более тщательному пересмотру.

Сравнительная характеристика женщин, участвовавших в исследованиях, целью изучения которых стали риски ССЗ на фоне применения ЗГТ

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования

Средний возраст, лет

Время после менопаузы, лет

Есть (HERS)/нет* (WHI)

*См. пояснения в тексте.

При более внимательном анализе результатов WHI оказалось, что частота ССЗ на фоне ЗГТ зависит от возраста женщин и времени, прошедшего после менопаузы: при начале терапии в 50-59 лет в период до 10 лет после менопаузы отмечается уменьшение случаев ССЗ (из расчета на 10 тыс. женщин в год на фоне комбинированной эстроген-гестагенной терапии на 4 события и монотерапии эстрогенами на 14 случаев), но число случаев возрастает при назначении ЗГТ через 10 лет и более после менопаузы [27, 28]. В отношении венозных тромбозов также отмечено минимальное повышение риска в этой группе пациенток, помимо возраста и времени после менопаузы на частоту венозных тромбозов негативно влияли избыточная масса тела и наличие Лейденовской мутации [29]. Таким образом, даже в исследовании WHI был подтвержден кардиопротективный эффект ЗГТ у женщин в возрасте 50-59 лет с длительностью менопаузы не более 10 лет, который ранее отмечался в когортных исследованиях с менее высоким уровнем доказательности.

Косвенным подтверждением защитного действия эстрогенов на ССС могут служить данные недавно опубликованного когортного исследования, проведенного в Дании с участием 3322 женщин в возрасте старше 40 лет, принимавших ЗГТ и перенесших инфаркт миокарда. У женщин, прекративших прием ЗГТ после инфаркта, по сравнению с женщинами, продолжавшими прием, не изменялась частота повторных инфарктов, однако отмечалась тенденция к повышению кардиоваскулярной и общей смертности (коэффициент риска 1,21; 95% ДИ 0,90-1,62 и 1,22; 95% ДИ 0,97-1,53 соответственно, разница статистически не значима) [30].

Интересным аспектом оценки частоты ССЗ оказалась их связь с вазомоторными нарушениями. В ретроспективном перекрестном исследовании с участием 951 женщины с хирургической или естественной менопаузой было показано, что 10-летний риск ССЗ, подсчитанный по Фремингейм-ской формуле, прямо коррелирует с ИМТ и количеством баллов по шкале Грина, которую используют для оценки тяжести климактерических нарушений [31]. Данные последних исследований показали, что легкие и преходящие вазомоторные нарушения, отмечающиеся в ранний перимено-паузальный период, не ассоциированы с повышением риска ССЗ, в то время как вазомоторные симптомы, возникающие и персистирующие в постменопаузе, могут являться предиктором повышения риска ССЗ, инсульта, инфаркта и общей смертности [32, 33].

В настоящее время на базе результатов WHI и других современных исследований было сделано несколько заключений. Первый вывод говорит о том, что применение эстрогенов сопровождается антиатерогенным и ангио-протективным действием в случаях, когда еще нет распространенного атеросклероза, однако ассоциировано с повышением риска осложнений ССЗ, если атеросклеротиче-ское поражение уже существует [34]. Поэтому раннее начало терапии (не более 5-10 лет после менопаузы) считается одним из ключевых факторов защитного действия ЗГТ на ССС [35].

Второй вывод: все риски, отмеченные в исследовании WHI, имеют отношение в первую очередь к тем препаратам, которые применялись в ходе исследования, т.е. перо-ральному приему конъюгированных конских эстрогенов или их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом. По данным метаанализа результатов применения ЗГТ за период около 40 лет, на фоне приема пероральных форм эстрогенов отмечено некоторое повышение концентрации С-реактивного белка [21], что может быть независимым фактором риска ССЗ. Интересно, что этот эффект частично нивелируется при комбинированной эстроген-ге-стагенной терапии [14, 36]. При трансдермальном введении эстрогенов изменения концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина или интерлейкина-6 отмечено не было [14], применение трансдермальных эстрогенов не ассоциировано с повышением риска венозных тромбозов [37]. Поэтому при высоком индивидуальном риске нужно не отказываться от ЗГТ, а назначать трансдермальные эстрогены.

Кроме того, эффект эстрогенов во многом обусловлен дополнительным воздействием прогестагенного компонента. Было показано, что некоторые виды прогестинов, особенно с андрогенной активностью, могут нивелировать положительные влияния эстрогенов на показатели липид-ного спектра 41. Некоторые прогестагены могут уменьшать антиагрегаторный эффект эндотелиальных клеток, снижая активность синтеза оксида азота через активацию глюкокортикоидных рецепторов [37, 42]. В исследовании, посвященном оценке риска венозных тромбозов, также были отмечены роль прогестинов и повышение риска тромбозов на фоне применения непрегнановых производных [37]. Поэтому для длительной терапии особенно важно выбирать гестаген без дополнительных негативных воздействий на липидный профиль, систему гемостаза, жировой и углеводный обмены. Таким гестагеном является, например, дидрогестерон [43]. Исследования показателей липидного спектра и углеводного обмена продемонстрировали, что добавление дидрогестерона к 17р-эстрадиолу скорее усиливает, чем ослабляет положительные эффекты эстрогенов [44]. Благоприятное действие ЗГТ на показатели липидного спектра отмечается при циклическом применении дидрогестерона как с 2 мг, так и 1 мг 17р-эстрадиола (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10), что свидетельствует о возможности минимизации дозы эстрогенов даже в пременопаузе [22].

Влияние половых стероидов на организм крайне важно и многофакторно и не ограничивается ССС. Поэтому вопросы применения половых стероидов с целью регресса и/или профилактики неблагоприятных проявлений, ассоциированных с менопаузой, являются крайне актуальными. Особенно остро эта проблема встает в связи с общим увеличением числа женщин постменопаузального возраста. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что эффекты ЗГТ во многом зависят от типа препарата, дозы, пути введения, времени начала лечения и особенностей ге-стагенного компонента [46]. Условиями успеха ЗГТ являются выбор препарата с учетом особенностей данной конкретной пациентки и начало терапии в перименопаузе или не позднее 5 лет после физиологической менопаузы. В случае преждевременного или раннего наступления менопаузы существуют клинические рекомендации, указывающие на необходимость назначения эстроген-гестаген-ной терапии в циклическом режиме до физиологического возраста прекращения менструального функции (т.е. до 50-51 года) с последующим решением вопроса о продолжении ЗГТ в монофазном режиме [47]. Широкие возможности выбора безопасного режима приема половых стероидов, доступность лекарственных средств с доказанными положительными эффектами у женщин в пре- и постменопаузе, возможности индивидуализации терапии составляют яркий контраст крайне низкой частоте приема ЗГТ в России. Это свидетельствует о том, что до сих пор клиницисты не используют возможности ЗГТ, в том числе и для профилактики ССЗ в постменопаузе.

Эстрогены и вес

В средствах массовой информации и в литературе по вопросам женского здоровья проходит очень много негативной, неверной и вводящей в заблуждение информации об эстрогенах и полноте.

Три типа эстрогенов у женщин. Их действие

В организме женщины три типа эстрогенов: эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстрол (ЕЗ). Относительное количество каждого из них зависит от многих факторов: генетического состава, возраста, количества жира, беременности, структуры питания, а также наличия клинических состояний или привычек, которые нарушают нормальное производство гормонов. В среднем возрасте наш организм теряет эстрадиол, и в силу ряда причин, о которых речь пойдет позже, мы становимся склонными к полноте. Поскольку существует три абсолютно различных типа, действующих совершенно по-разному, применение одного термина ко всем трем гормонам может вызвать путаницу.

17-бета-эстрадиол (Е2; «Хороший»)

Это первичный биологически активный эстроген, главный эстроген, функционирующий с момента полового созревания до менопаузы; он несет ответственность более чем за четыреста функций в организме женщины - за все, начиная от хорошего зрения, молодо выглядящей кожи, крепких костей и мышц и заканчивая нормальными сексуальными реакциями и репродукцией. После климакса, когда в яичниках больше не образуются фолликулы, вырабатывающие гормоны, мы теряем источник 17-бета-эстрадиола. Потеря Е2 вызывает постклимактерические изменения кожи, костей, волос, сердца и кровеносных сосудов, мозга и других органов. Другие гормонообразующие ткани тела не могут восполнить потерю Е2, поэтому остается лишь эстрон (Е1), который синтезируется в жировой ткани. Е1 не может в той же степени заменить Е2. Если вы решили начать принимать эстроген после климакса, самый лучший вариант - выбрать 17-бета-эстрадиол, чтобы в организм попадали те же химические молекулы, которые ваши яичники вырабатывали с момента полового созревания.

Эстрон (Е1; «Плохой»)

Это эстроген, главенствующий в организме женщины постклимактерического возраста, т. к он может синтезироваться в жировой ткани даже тогда, когда яичники перестают создавать Е2. Эстрон (Е1) - это форма эстрогена, которую многие исследователи называют возможной причиной возникновения рака шейки матки и рака груди у женщин среднего возраста, страдающих ожирением. Перед менопаузой эстрон образуется в яичниках, надпочечниках и печени, а также в жировой ткани. Эстрон используется организмом как материал для синтеза эстрадиола, но большая часть этого преобразования происходит в яичниках до климакса. После менопаузы очень небольшое количество эстрона преобразуется в эстрадиол, поскольку яичники работать перестают. Эстрон все же продолжает синтезироваться в жировой ткани, а также совсем немного его производят печень и надпочечники. Чем больше жировой ткани в организме женщины (до или после менопаузы), тем больше в организме и эстрона.

Эстриол - самый слабый из эстрогенов человека - производится плацентой во время беременности, поэтому обычно у небеременных женщин его очень мало. Несколько тысяч исследований, проведенных за последние 30-40 лет, подтвердили, что он не отвечает за сохранение здоровья костей; он не улучшает память, не влияет на познавательную функцию мозга, настроение или сон; в отличие от эстрадиола он не улучшает работу сердечно-сосудистой системы. Даже если вы и прочитали в других книгах, что эстриол решит все проблемы, существуют сотни точных научных исследований, которые показывают, что при использовании эстриола вы не достигнете тех же положительных результатов, что и при приеме эстрадиола. Звучит разумно, поскольку эстрадиол - подарок матушки-природы, который помогает нашему организму работать так, как было задумано.

Основные понятия об эстрогеновых рецепторах

Эстрогены и ваше тело

Эстрогены воздействуют на четыреста функций организма, поэтому вы видите, что он играет жизненно важную роль во всем, что делает наше тело. Недавно проведенные исследования, слишком, однако, сложные, чтобы приводить их здесь, указывают, что эстрадиол принимает активное участие в поддержании нормального веса и нормального обмена веществ. Что же происходит, когда в те периоды доклимактерический эстроген перестает синтезироваться? Давайте посмотрим:

Потеря Е2 означает, что в брюшной полости и внутренних органах образуется больше жира. Эта «токсическая» жировая ткань производит больше эстрона, больше андрогенов и повышает уровень кортизола, которые, в свою очередь, увеличивают риск возникновения диабета, болезней сердечно-сосудистой системы и рака груди.

Снижение Е2 означает уменьшение жира на боках и бедрах, наиболее обычных участках его образования. Потеря Е2 означает, что мышечная ткань, которая подвергается ежедневному износу, не восстанавливается.

Снижение уровня Е2 - это стрессовая ситуация, при которой повышается уровень кортизола, а это приводит к увеличению запасов жира.

Потеря Е2 уменьшает эффективность действия инсулина на снижение уровня глюкозы, повышает его жирообразовательное свойство, что приводит к усилению инсулиновой невосприимчивости.

Увеличение инсулина вызывает больший синтез андрогенов, что, в свою очередь, увеличивает количество жира вокруг талии.

Снижение уровня Е2 нарушает наш сон, что приводит к пониженной секреции гормона роста во время сна и к увеличению выброса кортизола, а это сказывается на увеличении запаса жира.

Сильное расстройство сна и малое количество эстрадиола в организме приводят к недостаточному восстановлению мышц по ночам, в добавление к потере мышечной массы.

Но это не полный список, а всего лишь некоторые наиболее важные последствия сочетания действия обмена веществ во время потери этого столь важного гормона. А так как сегодня продолжительность жизни увеличилась, очень важно поддерживать нормальный уровень эстрадиола, поскольку он влияет на многие функции, важные для поддержания крепкого здоровья.

Эстрогены, телосложение и тело

Уже много лет известен тот факт, что эстрадиол положительно влияет на мышцы сердца и гладкие мышцы (такие, как в кишечнике и мочевом пузыре), увеличивая силу сокращения, тонус и помогая наращивать новую мышечную массу. Эффект, оказываемый эстрадиолом на скелетные мышцы, более полно исследовался в течение двух последних десятилетий как в лабораториях по изучению климакса, так и в центрах спортивной медицины. Выяснилось, что эстрадиол улучшает функционирование скелетных мышц у женщин в нескольких аспектах: силе сокращения, большей неутомимости и скорости расслабления.

Например, группа исследователей во главе с Коли сравнивала силу сжатия руки, физическую деятельность, применение эстрогенов и параметры телосложения у женщин, которые применяли гормональную терапию во время климакса, и у тех, которые не применяли ее. Это исследование показало, что сила сжатия руки уменьшалась по мере того, как снижался уровень эстрадиола. Нотеловитц (1991) еще раз подтвердил эту связь: у женщин, занимающихся на тренажерах с разными нагрузками и принимающих эстрогены, наблюдалось более значительное увеличение мышечной силы, нежели у тех, которые работали по таким же программам, но эстрогены не принимали. Йенсен (1986) и Киллонен (1991) выяснили, что прием гормональных препаратов в больших количествах после климакса улучшал телосложение, поскольку увеличивалась мышечная и, соответственно, уменьшалась жировая ткань. В целом вес тела оставался неизменным (это объясняется тем, что мышечная ткань весит в шесть раз больше, чем жир). В добавление к увеличению мышечной силы у женщин, сочетающих эстрогены с занятиями на тренажерах, наблюдался прирост костной ткани, чего не было у женщин, использующих лишь силовую нагрузку. Эти исследования также показали, что у женщин с большим весом тела (а следовательно, и с мышцами и жиром, в которых происходит более интенсивный обмен гормонов) мышечная сила и плотность костей выше. Это еще несколько причин того, что с возрастом мы не худеем.

Гормональные изменения во время менструального цикла также влияют на мышечную силу и способность мышц сокращаться. Группа исследователей во главе с Филлипсом (1993) выявила, что у молодых женщин 20-30 лет наивысшая мышечная сила наблюдалась во время овуляции, когда уровень эстрадиола находился на высшей отметке. В другие периоды менструального цикла, например, во время кровотечения или в неделю доминирования прогестерона, когда уровень эстрадиола падал, мышечная сила снижалась. В другом исследовании эта же группа проследила, что при климаксе мышечная сила снижалась, однако при гормональной терапии увеличения не наблюдалось. Саруэр (1996) выяснил, что у молодых женщин изменения во время менструального цикла вызывали значительные изменения в мышечной силе, времени уставания и расслабления мышц предплечья и бедра (квадрицепса). Наивысшая мышечная сила и наименьшее уставание отмечались в фазе с наивысшим уровнем эстрадиола. У женщин же, принимающих оральные контрацептивы и имеющих стабильный гормональный уровень, подобные изменения на протяжении менструального цикла не отмечались.

Таким образом, различные исследования показывают, что с уменьшением уровня эстрадиола мы теряем мышечную ткань, но, когда он восполняется до нормы, мышечная сила и масса увеличиваются. Другие исследования отмечают добавочное действие эстрадиола на мышцы: он действует как стабилизатор мембран и антиоксидант, т. е. предотвращает разрушение мышц вследствие образования свободных радикалов во время занятий спортом или последующего воспаления. Значит, если мы теряем эстрадиол, наши мышцы более уязвимы во время ежедневной деятельности или занятий спортом, и они не восстанавливаются столь же быстро, как если бы уровень эстрадиола в организме был оптимальным.

Помните, мышцы потребляют больше калорий, чем остальные ткани. Если мы теряем мышечную массу, мы теряем самый эффективный механизм по сжиганию жира, а обмен веществ еще более замедляется. Для сохранения нормального веса очень важно поддерживать мышечную массу через оптимальный уровень гормонов и занятия спортом.

Другие метаболические действия эстрогенов

Группа исследователей во главе с Алойа (1991) выявила превышение потери калия в организме при достижении климактерического возраста, когда уровень эстрадиола в организме снижается. До климакса эстрадиол находится в норме, поэтому калий теряется в очень незначительных количествах.. Как известно, калиевый баланс очень важен для нормального функционирования мышц, а также для различных обменных процессов. Эстрадиол стимулирует поглощение калия, магния и цинка. Эти элементы необходимы как для нормального участия энзимов в метаболизме, так и для строения костей без патологий и правильной работы мышц.

Эстрадиол также увеличивает уровень «хорошего» холестерина, ЛПВП, и уменьшает как уровень «плохого» холестерина (ЛПНП), так и уровень холестерина в целом. Высокое содержание общего холестерина и ЛПНП наблюдается обычно у людей, страдающих избыточным весом, поэтому вот еще одна причина, по которой следует восстановить уровень эстрадиола до нормы. Эстрадиол снижает количество триглицеридов, жиров крови, содержание которых у чрезмерно полных женщин повышается, что увеличивает риск заболевания диабетом. Эстрадиол улучшает деятельность тромбоцитов, снижая их «вязкость», а следовательно, и вероятность образования тромбов, еще одной часто встречающейся проблемы женщин с избыточным весом. Эти патологии обмена веществ, характерные для женщин данной категории, приводят к увеличению числа случаев возникновения диабета и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Следовательно, если вы достигли среднего возраста и боретесь с избыточным весом, то вот вам еще несколько причин, чтобы привести уровень эстрадиола в порядок

Эстрадиол способствует выработке гормона роста во время четвертой стадии сна. Прогестерон же, напротив, подавляет секрецию этого гормона. Почему же это так важно для тех, кто пытается сбросить лишний вес? Гормон роста стимулирует наращивание мышечной массы и ее восстановление, а чрезмерно полные женщины часто теряют значительное количество здоровой мышечной ткани. При приближении климакса уровень гормона роста снижается, главным образом из-за снижения количества эстрадиола, вырабатываемого яичниками. Если в вашем организме содержание эстрадиола и гормона роста ниже нормы, значит, вы не получите от упражнений, направленных на построение мускулов, никакой пользы.

Нам часто говорят, что только тестостерон помогает наращивать мышечную массу у мужчин и женщин. Однако новые исследования показывают, что во многих случаях эстрадиол поддерживает нормальную работу мышц, что, в свою очередь, помогает нам сжигать излишний жир.

Существуют и другие весьма многочисленные функции организма, на которые эстрадиол оказывает положительное воздействие.

Воздействие эстрогенов на серотонин и другие регуляторы настроения

Многие из вас знают, что для снижения аппетита и более безболезненной потери веса мы применяем препараты, увеличивающие уровень серотонина. Исследования, проведенные в последние три десятилетия, показали, что низкий уровень серотонина связан с избыточным весом, а также с рядом других проблем, как-то -, плохое настроение, повышенная раздражительность, обостренное беспокойство, чрезмерная болевая чувствительность, пищевые расстройства, нарушения, связанные с навязчивыми идеями, а также расстройство нормального цикла сна.

Среди факторов, снижающих выработку серотонина, - старение, продолжительный стресс, хроническое злоупотребление алкоголем, постоянное использование некоторых лекарств (деконгестантов от аллергии, некоторых препаратов, применяемых при астме) и курение.

У пациенток, не подвергавшихся гистерэктомии или лигатуре фаллопиевых труб, такие характерные для женщин особенности как полнота и депрессия особенно ярко проявляются в 45-49 лет, когда уровень эстрадиола наиболее быстро снижается. Когда эти изменения происходят, женщины говорят, что чувствуют себя так, словно едут по ухабам. Многим из нас не нравится ощущение, что контроль над собой потерян, особенно если мы не можем объяснить, что же с нами происходит. У вас не ипохондрия. Просто ваше тело меняется, а это сказывается не только на настроении, но и на обмене веществ и процессе отложения жира.

Всегда считалось, что гормоны оказывают воздействие и на некоторые другие вещества, вырабатывающиеся в мозге, которые влияют на настроение: эндорфины (снижающий боль «внутренний морфин»), окситоцин, вазопрессин и пролактин. Эти гормоны мозга влияют на аппетит, обмен веществ и механизм контроля веса тела. Поэтому, когда уровень эстрадиола снижается, это также оказывает негативное влияние на гормоны, отвечающие за регулирование веса.

У женщин высокий уровень эстрадиола на поздней стадии беременности сочетается с высоким содержанием эндорфинов. Когда эндорфинов много, мы едим меньше. Снижение уровня эндорфина вызывает беспокойство, раздражение или угнетенное состояние; тогда для улучшения самочувствия мы больше едим и набираем липшие килограммы. Когда рождается ребенок, уровень эстрадиола и прогестерона резко снижается, что вызывает резкий спад уровня эндорфинов, наблюдающийся в последние несколько недель беременности. Такое изъятие эндорфинов похоже на прекращение приема морфина, что вызывает раздражительность, страх, беспокойство, расстройство желудка, диарею и потливость. Я думаю, снижение уровня эндорфинов, вызванное резким гормональным сбоем, и объясняет трудность похудения после родов: если только мы не постараемся увеличить уровень эндорфинов, например, начав заниматься спортом.

Виды эстрогенов: натуральные человеческие, растительного и животного происхождения, синтетические

Многие женщины хотят принимать только натуральные гормоны, однако использование таких понятий, как «натуральный» и «синтетический», приводит в замешательство как пациентов, так и докторов. Поэтому сейчас как раз следует объяснить разницу. Не имеет значения, «натурален» ли гормон биологически. Критическим фактором является то, идентичны ли форма, состав и структура молекул гормона тем, что характерны для человеческого организма. Такие гормоны являются идеальным «ключом» к восприимчивости нервных окончаний и называются «биоидентичными».

В современном словоупотреблении слово «синтетический» приобрело значение «искусственный», но это не всегда правильно. «Синтетический» значит «полученный в процессе синтеза». Синтроид и экстрейс - «синтетические» средства в том смысле, что получены в лаборатории, а не происходят из биологического организма.

Но они «натуральные», т. к. воспроизводят точные молекулы гормонов, вырабатываемых щитовидной железой и яичниками. Другие примеры точных копий гормонов нашего организма, синтезированных в лабораторных условиях, - гумилин (инсулин) и кортизон (кортизол).

«Натуральные» или биоидентичные гормоны производятся в лаборатории в процессе синтезирования. Источник большинства «натуральных» форм человеческих овариальных гормонов - дикий картофель и соевые бобы. В лаборатории элементы молекулярной структуры этих растений превращаются в химические молекулы человеческих гормонов: 17-бета-эстрадиола, прогестерона или тестостерона. Эти молекулы существуют в форме стандартных таблеток, пластырей, кремов, гелей и инъекций. Так как в каждой таблетке содержится определенное количество гормона, это позволяет каждой женщине рассчитать дозу. Таким образом, в настоящее время мы умеем синтезировать натуральный биоидентичный компонент, который наш организм больше не вырабатывает.

Обратная сторона медали в том, что что-либо «натуральное» может быть чуждым или «сверхъестественным» для человеческого организма. Например, такой препарат, как премарин. Это «натуральная» смесь эстрогенов, вырабатываемая биологическим организмом - беременной кобылой. Но в смеси содержатся некоторые виды эстрогена, не присутствующие в организме человека, - более сильнодействующие, более долгоиграющие в организме, чем человеческий 17-бета-эстрадиол. В результате этот «сверхъестественный» эстроген может иметь очень нежелательные последствия.

Другой пример - «натуральные» компоненты типа эстрогена (генистеин и др.), получаемые из сои, красного клевера и многих других растений. Это «натуральные» вещества, поскольку происходят из биологических растительных источников. Однако эти компоненты «ненатуральны» для нашего организма, ведь мы не производим эти вещества и у нас нет энзимов, которые могли бы преобразовать изофлавоны генистеина или клевера в 17-бета-эстрадиол. Эти молекулы по-другому воздействуют на рецепторы эстрогена и не оказывают такого защитного действия на сердце, мозг и кости, как 17-бета-эстрадиол.

Более того, если вы попытаетесь принимать активные гормоны только растительного происхождения, то не сможете точно определить дозу, необходимую вам, поскольку стандартная доза не установлена.

Не идите на поводу у рекламы и громких фраз. «Натуральное» всегда ассоциируется с тем, что лучше для организма, но не в этом случае.

Разные эстрогены, разный эффект

Все эстрогены разные, и препарат премарин - не единственный вид эстрогена.

Премарин - это всего лишь один сорт эстрогена из многих существующих. Этот гормон естествен для лошади, но не для человеческого организма; также этот вид не обеспечивает достаточного уровня 17-бета-эстрадиола, который вырабатывался вашим организмом перед менопаузой. Если у вас проблемы с весом, премарин (а также провера - препарат, который обычно прописывают с премарином) только ухудшит ваше состояние.

Что представляют собой натуральные человеческие эстрогены?

Этот эстроген, часто называемый просто «эстрадиол», - основной биологически активный эстроген, вырабатываемый в доклимактерический период. Именно этот эстроген является оптимальным активизатором рецепторов эстрогена и обеспечивает все преимущества, которые связывают с «эстрогенной терапией». В США можно приобрести несколько препаратов, содержащих 17-бета-эстрадиол, и все эти средства содержат эстрадиол, полученный из соевых бобов и плодов дикого сладкого картофеля. Молекулы этих растений очищаются в лабораторных условиях, чтобы создать молекулу, идентичную тем, которые вырабатывают яичники перед менопаузой. Сравнительный анализ, так же как и мой медицинский опыт, показывает, что биоидентичные формы 17-бета-эстрадиола лучше переносятся организмом, имеют меньше побочных эффектов и дают положительный результат на регуляцию глюкозы, функцию мозга, облегчение боли и образование новой костной ткани.

Препараты, содержащие 17-бета-эстрадиол, одобренные Комитетом по вопросам продовольствия и медикаментов США

Кроме этих препаратов, одобренных КПМ, существует эстрадиол, запатентованный в США, который доступен для производства различных препаратов общего действия (они не так надежны, как вышеупомянутые средства), а также разрешен для использования фармацевтами в приготовлении пилюль, кремов, гелей и инъекций с иным содержанием гормона, чем в одобренных продуктах.

Это тип эстрогена, который все еще вырабатывается в живых тканях из андрогена, андростендиона в климактерический период. Этот горхмон связан с риском заболевания раком груди и матки, метаболически он менее активен, чем Е2, но служит источником эстрогена для нашего организма.

Существует несколько препаратов, поставляющих в организм эстрон, однако эти средства не рекомендуют, если вы испытываете трудности в снижении веса. Такие препараты, как премарин, премпро, премфейз, эстратаб, эстратест, сенестин, менест, оген и ортоэст, содержат довольно высокий уровень эстрона и относительно небольшое содержание 17-бета-эстрадиола. У женщин с лишним весом уровень эстрона выше, чем эстрадиола, поэтому применение средств, содержащих эстрон, усиливает дисбаланс и даже замедляет обмен веществ.

Кроме того, высокий уровень эстрона повышает риск развития рака груди и матки.

Эстриол - самый слабый эстроген, вырабатываемый плацентой во время беременности; у небеременных женщин его уровень обычно невысок. Исследования показывают, что этот гормон не имеет такого благотворного влияния на кости, сердце и мозг, как Е2.

На протяжении нескольких десятилетий эстриол подробно изучался в Европе. Это вовсе не «забытый эстроген», как утверждают некоторые авторы, просто он не находит широкого применения по той причине, что не обеспечивает высокой степени защиты костей, сердца, мозга и нервов, как 17-бета-эстрадиол. Если вам говорят, что уровень эстриола у вас низок, то это совершенно нормально, если вы не беременны. Поскольку климакс - не время планировать беременность, эстриол не имеет большого значения для гормональной терапии.

Некоторые авторы утверждают, что эстриол помогает предотвращать рак груди, однако самые достойные доверия медицинские исследования не подтвердили такого защитного эффекта гормона ЕЗ, как, например, эффект доношенной беременности в возрасте до 30 лет в снижении риска развития рака груди . Это не является эффектом одного лишь эстрадиола, но появляется в совокупности с другими изменениями груди, возникающими в период доношенной беременности в возрасте до 30 лет.

В США нет препаратов эстриола, одобренных КПМ, поскольку этот гормон не считается настолько же результативным в поддержании здоровья костей и других органов, как эстрадиол.

Все больше практикующих врачей - сторонников «натуральных гормонов» - используют эстриол. Результаты исследований, проведенных в Англии за последние 20 лет, вызывают тревогу, т. к показывают, что повышенные дозы эстриола (необходимые для ослабления симптомов) будут так же стимулировать утолщение эндометрия, как и другие эстрогены.

Таким образом, если вы принимаете достаточное количество эстриола, чтобы ослабить симптомы «среднего возраста», у вас будет развиваться эндометриальная гиперплазия, как если бы вы принимали любой препарат эстрадиола.

Это эстрогенные препараты, производимые из нескольких растений, включая соевые бобы, красный клевер, зерновые культуры и многие др. Фитоэстрогены биологически менее активны, чем натуральные человеческие эстрогены, и не оказывают такого же эффекта на рецепторы эстрогена, как наш собственный эстрадиол. Некоторые фитоэстрогены являются «активаторами» (агонистами), а некоторые - «блокираторами» (антагонистами), другие же имеют двойной эффект. Эти реакции связаны с дозой и концентрацией вещества и возникают в результате незначительных химических изменений в расположении молекул. Все первичные частицы фитоэстрогенов требуют лабораторного химического превращения для образований биоидентичной формы человеческого 17-бета-эстрадиола. Так как в человеческом организме нет энзимов, ответственных за это превращение, добавки фитоэстрогена не обеспечивают вас необходимым 17-бета-эстрадиолом.

Эти различия помогают объяснить очевидное несоответствие: в Китае и Японии, где продукты богаты фитоэстрогеном, у женщин обычно не возникает приливов, хотя после менопаузы у них все же происходит утончение костной ткани. В настоящее время в Японии особенно острой является проблема остеопороза.

Исследования, проведенные японскими учеными, доказывают, что фитоэстрогены сами по себе не обеспечивают организм достаточным количеством эстрогена для предотвращения остеопороза и снижения умственных способностей, даже если растительный источник и ослабляет некоторые возрастные симптомы. Женьшень - еще одно растение, которое рекомендуют гербалисты в качестве «натурального» источника эстрогена.

Однако женьшень не дает значительного эффекта и может привести к повышению давления, бессоннице, тревожности и возбуждению, если принимается в больших дозах.

Контролируемые плацебо исследования в международной литературе о климактерическом периоде показали, что препараты фитоэстрогена не более эффективны, чем плацебо, даже для контролирования приливов. Фитоэстрогены обладают меньшими возможностями, чем 17-бета-эстрадиол, но поскольку при использовании добавок изофлавона концентрация его в крови выше, довольно легко «превысить» малейшую концентрацию эстрадиола. Высокая концентрация фитоэстрогенов «соревнуется» с вашим собственным эстрадиолом как клеточный рецептор, поэтому фитоэстрогены могут вмешаться в процесс действия или образование эстрадиола в вашем организме.

У этих эстрогенов несколько иная химическая структура, чем у вышеупомянутых трех человеческих форм гормонов, но действие их гораздо сильнее. В результате этих химических изменений они воздействуют иначе и имеют другие побочные эффекты.

Этинилэстрадиол (ЕЕ). Это самая обычная форма эстрогена, которая, как правило, используется в противозачаточных таблетках, широко применяемых женщинами, у которых еще не наступила менопауза и которым необходимо контролировать нерегулярный цикл, симптомы «среднего возраста» и беспорядочные кровотечения. В США противозачаточные таблетки не так широко используются в качестве постменопаузальной ЗГТ, поскольку они способствуют повышенному эффекту эстрогена, что обычно не требуется женщинам в постклимактерический период. Этинилэстрадиол содержится в новом препарате фемрт в меньшей концентрации, чем в противозачаточных таблетках. Проблема в том, что фемрт содержит столько же прогестина, сколько и противозачаточные пилюли (1 мг норэтиндрона), но очень мало эстрогена. К тому же у всех наблюдалось увеличение веса в связи с тем, что высокое содержание прогестина усиливало чувство голода.

Этинилэстрадиол содержится без добавок в препарате эстинил, используемом в некоторых странах при гормональной терапии, но это не контрацептив, потому что он содержит исключительно эстроген.

Эстрадиол валерат. Отличный по химическому строению эстроген, более сильный, чем 17-бета-эстрадиол, и редко используемый в США при гормональной терапии. Обычно используется за пределами США в качестве постменопаузальной ЗГТ и существует в таблетках и в форме внутримышечных инъекций.

Оген (сульфат пиперазин эстрона). Синтетический эстрон, химически подобный, но не идентичный человеческому эстрону. Если вы используете этот продукт, у вас могут быть остаточные симптомы вследствие низкого содержания эстрадиола, а т. к пиперазиновое химическое кольцо является частью молекулы, не рекомендуется женщинам, страдающим от болей в мышцах или в области мочевого пузыря. Советуют принимать оген женщинам, испытывающим проблемы с весом, ведь он содержит дополнительно эстрон.

Сенестин. Продукт растительного происхождения. В состав входят те же типы эстрогенов, которые присутствуют в премарине, снабжают организм преимущественно эстроном.

Премарин. Сложные лошадиные эстрогены, получаемые из мочи беременных кобыл. Содержит высокий уровень эстрогенов, не вырабатываемых человеческим организмом, высокую дозу эстрона, а также очень незначительное количество 17-бета-эстрадиола. Премпро и премфейз содержат лошадиные эстрогены плюс синтетические АМП.

Эстрогены и инфаркт миокарда

В последние годы все большее внимание специалистов привлекают проблемы связи между сердечно-сосудистой патологией и состоянием эндокринной системы организма, в частности функционированием половых желез. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания, включая ИМ, достаточно часто могут формироваться на определенной "неблагоприятной” эндокринной основе, а их развитие во многом детерминировано полом [5, 68, 72]. Так, частота ИМ у женщин с сохраненной гормональной функцией яичников достоверно ниже, чем у мужчин того же возраста; с наступлением менопаузы указанное различие между полами исчезает [3, 68]. Отмечена и неодинаковая направленность действия эстрогенных гормонов на сердечно-сосудистую систему женщин и мужчин, причем если у первых в условиях эстрогенного дефицита заместительное их введение носит защитный характер, то у мужчин применение женских половых гормонов повышает риск сердечно-сосудистой патологии [3, 5, 8, 68]. In vitro и in vivo значимые коронародилататорные реакции и модулирующее влияние в отношении парадоксальных коронароспастических эффектов атеросклеротически измененных сосудов сердца наблюдались при введении 17р-эстрадиола только женщинам в постменопаузе, но не мужчинам [22, 51].

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Эпидемиология инфаркта миокарда (ИМ) у женщин и мужчин

О наличии зависимости между уровнем женских половых гормонов и состоянием сердечно-сосудистой системы свидетельствуют нарушения в ее деятельности, развивающиеся у женщин в климактерическом периоде. Они выражаются не только в развитии атеросклероза, особенно в коронарных артериях и аорте, но и в возникновении расстройств метаболизма в сердечной мышце, нарушения регуляции функционирования системы кровообращения в целом, артериальной гипертензии (АГ), региональной ишемии и др. [2, 3, 9, 10, 68].

Ведущим фактором риска для ИМ в постменопаузе является возникающее в условиях эндогенного дефицита эстрогенов нарушение липидного обмена и как следствие развитие атеросклеротического процесса. У женщин в постменопаузальном периоде наблюдается нарастающее изменение липидного обмена в "атерогенном” направлении со снижением уровня липопротеинов высокой плотности при параллельном повышении уровня липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности, увеличении содержания холестерина в плазме [2, 3, 9, 68]. Считается доказанным, что у женщин в постменопаузе профилактическое действие эстрогенных препаратов в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и ИМ может быть объяснено в значительной степени именно их положительным влиянием на липидный профиль крови [2, 3, 9, 10, 68, 76, 83].

Наряду с атеросклерозом фактором риска развития ИМ является стенокардия, которая до менопаузы встречается у женщин значительно реже, чем у мужчин [5]. В постменопаузе наблюдается усугубление клинического течения стенокардии, особенно малоэффективна фармакотерапия антиангинальными средствами и прогностически неблагоприятен ее исход при нарастании дислипидемии и коронаросклероза.

Отмечено, что и АГ реже выявляется у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами того же возраста; в возрастной группе старше 50 лет по частоте АГ женщины начинают опережать мужчин [5]. Повышение артериального давления у женщин, как правило, совпадающее с менопаузой, указывает на этиопатогенетическую связь развития АГ с климаксом и сопутствующим ему снижением уровня эстрогенов. Обнаружено, что по сравнению с мужчинами того же возраста у женщин в постменопаузе, страдающих АГ, чаще развивается ИБС (и особенно ИМ) [5].

Эндогенные эстрогены при ИМ у женщин и мужчин

Относительно низкая по сравнению с мужчинами аналогичного возраста распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, ИМ, инсульты и др.), случаев инвалидизации и смертности от них у женщин до менопаузы связана прежде всего с действием вырабатываемых в их организме половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, уровень которых в климактерический период значительно снижается; хотя важным следует считать не столько абсолютное снижение уровня эндогенных эстрогенов, сколько изменение (уменьшение) соотношения эстрогены/андрогены. Имеются данные о более раннем по сравнению со среднестатистическим возрастом наступлении менопаузы у женщин, страдающих ИБС и перенесших ИМ [5]. Косвенно о защитной роли эстрогенов в репродуктивном возрасте у женщин свидетельствует увеличение в 9—10 раз случаев ИМ даже у относительно молодых женщин при удалении у них матки и обоих яичников и уменьшение смертности от сердечнососудистых расстройств на 30—50% при введении эстрогенов женщинам в постменопаузе [5, 72].

В некоторых работах отрицается четкая зависимость причинной или защитной роли эндогенных эстрогенов (эстрон, эстрадиол) или андрогенов от сердечно-сосудистой патологии (ИМ) у женщин в постменопаузе; так, в ходе 19-летнего проспективного анализа не обнаружено убедительных изменений концентрации эндогенных половых гормонов у женщин, находящихся в постменопаузе, как не имевших, так и имевших ИБС, включая случаи смертельных исходов [12]. Кроме того, описано возрастание концентрации эстрогенов в плазме при ИМ у ряда женщин в постменопаузе [71], что может свидетельствовать об отсутствии четкой грани между адаптивным и патологическим ростом уровня эндогенных эстрогенов.

У мужчин, особенно среднего возраста, повышение уровня эстрогенов в крови (гиперэстроге- немия) чаще всего оценивается клиницистами как фактор, прогностически неблагоприятный в отношении развития ИМ [8, 16], хотя нельзя утверждать, что именно высокий уровень эстрогенов является первичным фактором его риска. О негативном влиянии эстрогенов на сердечно-сосудистую заболеваемость у мужчин свидетельствуют и данные о росте смертности от острых форм ИБС, включая ИМ, при лечении препаратами эстрогенных гормонов рака предстательной железы [5, 44]. Высказывается мнение о необходимости снижения уровня эстрогенов в крови с целью профилактики коронарной болезни сердца и ИМ у мужчин [44].

Повышение уровня эндогенных эстрогенов (эстрадиол!) обнаружено у мужчин с ИБС, особенно предрасположенных к ИМ либо уже перенесших ИМ [27, 52, 55]. У мужчин с острым ИМ и нестабильной стенокардией выявлено значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови; кроме того, при ИМ отмечена положительная корреляция между содержанием креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, с одной стороны, и уровнем эстрадиола в сыворотке крови — с другой [16]. Отмечается, что гиперэстроге- немия (эстрадиол!) при ИМ у мужчин сопровождается заметным снижением концентрации тестостерона [55], причем ассоциация одновременного значительного дисбаланса эндогенных половых гормонов (гипотестостеронемия и гиперэстроге- немия — рост уровня эстрадиола) с возникновением ИМ была значительно выражена у более молодых мужчин [69].

По другим данным, при остром ИМ у мужчин имеет место повышение концентрации эстрона в плазме крови; особенно высокое содержание плазменного эстрона отмечено у лиц, умерших от ИМ [42]. Рост показателя эндогенного эстрона в острую фазу ИМ коррелировал с повышением секреции адренокортикотропного гормона, катехоламинов и уровнем сердечных (маркерных) энзимов в плазме крови; высказывается мнение о том, что гиперэстронемия может отражать стресс- индуцируемое увеличение адренокортикальной активности адренокортикотропного гормона [42]. В отличие от эстрона концентрация эстрадиола в плазме после острого ИМ уменьшалась в ходе 3- дневного наблюдения; через 3 мес после развития ИМ средний уровень плазменного эстрадиола, но не эстрона, повышался [42].

Следует отметить и другие исследования, отвергающие повышение уровня эндогенных эстрогенов при ИМ у мужчин. Не выявлено изменений в содержании эстрадиола и соотношения эстради- ол/тестостерон в крови у мужчин как при ИМ [45], так и через несколько лет после перенесенного ИМ [49].

Таким образом, основываясь на современных данных литературы, нельзя однозначно сделать вывод о том, что снижение уровня эндогенных эстрогенов у женщин и его увеличение у мужчин неизбежно повышает риск острой сердечно-сосудистой заболеваемости, включая ИМ. Однако не вызывает сомнения необходимость в каждом конкретном случае решать вопрос о целесообразности коррекции уровня эндогенных эстрогенов у пациентов, уже имеющих ИБС и угрожаемых в отношении развития ИМ. Вместе с тем гормональное действие эстрогенов проявляется в значительно меньших дозах, чем сердечно-сосудистое, и может существенно ограничивать длительное (курсовое) их использование в кардиологической практике.

Влияние эстрогенов на ИМ в эксперименте

Эстрогены при хроническом и остром введении уменьшают размеры некротической области экспериментального ИМ у лабораторных животных: самок и самцов кроликов [33], самок и самцов крыс [6, 7], кошек [25].

В эксперименте на анестезированных котах показано протекторное действие 17р-эстрадиола (внутривенно, 1 мкг/кг болюсно + 1 мкг/кг длительная инфузия) при ишемических — реперфузионных повреждениях миокарда, причем для малоактивного изомера 17ос-эстрадиола такой эффект не установлен [25]. 17р-Эстрадиол уменьшал активность миелопероксидазы и в ишемической, и в некротической областях миокарда, а также снижал аккумуляцию нейтрофилов в сердечной ткани и эндотелии коронарных артерий при ишемии — реперфузии сердца [25]. Обсуждается вовлечение в протекторное влияние эстрадиола при коронарогенных ишемических — реперфузионных повреждениях системы миокардиального глутатиона [77]. В экспериментах на кастрированных крысах обоего пола доказана способность эстрогенов (эстрадиол бензоат, 7 мкг/100 г массы внутриперитонеально в течение 16 нед) повышать аноксическую толерантность миокарда [46].

У крыс обоего пола предварительное однократное введение 17р-эстрадиола (внутрибрюшинно, 10 мг/кг) за 1 и 8 ч до перевязки левой коронарной артерии уменьшало размеры зон некроза и ишемии экспериментального ИМ, причем у крыс-самок по сравнению с крысами-самцами отмечено более выраженное ограничение эстрогеном зоны некроза [6]. При использовании аналогичной методики обнаружено, что при экспериментальном ИМ в сопоставимых дозах природные эстрогены (17р-эстрадиол, эстриол, эстрон) в большей степени, чем синтетические эстрогены (нистранол, этинилэстрадиол, диэтилстильбэст- рол), уменьшали размеры зоны ишемии, хотя различия в изменении размеров зоны некроза были менее очевидны [7]. Наибольшей эффективностью среди исследовавшихся эстрогенов в ограничении размеров экспериментального ИМ обладал нистранол (синтетический нитроэстроген, способный генерировать биологически активную NO-группу): об активности нистранола свидетельствовало наибольшее снижение под его влиянием отношения зоны некроза к зоне ишемии. Результаты экспериментов позволили высказать предположение о том, что препараты эстрогенов могут найти применение главным образом у женщин в ишемическую фазу ИБС (стенокардия, ИМ), а использование антиишемических и антинекроти- ческих свойств нитроэстрогенов может иметь практическое значение лишь при профилактическом введении, когда кардиопротекторное действие гормона обусловливается и эстрогенной группировкой, и отщепившейся NO-группой [7].

В экспериментах на анестезированных собаках установлена способность эстрогенов (внутривенно, болюсно, 100 мкг, конъюгированные эстрогены) подавлять желудочковые аритмии как в ходе острой ишемии (перевязка обеих коронарных артерий), так и в ранний реперфузионный период, причем при реперфузии наряду с антиаритмоген- ным действием эстрогенов наблюдалось значительное повышение коронарного кровотока по сравнению с контрольной группой животных, не получавших гормон [47].

Применение эстрогенов при ИМ в клинике

В литературе отсутствуют данные об использовании эстрогенов у женщин в острый и подострый периоды ИМ. Случаи же их применения носят главным образом профилактический (первичная и вторичная профилактика) характер с целью предупреждения развития и прогрессирования факторов риска ИМ — атеросклероза, ИБС, АГ, а также профилактики повторного ИМ [2, 3, 9, 38, 66, 68, 76, 85].

В подтверждение данных, полученных в эксперименте, в условиях клиники установлено, что эстрогены благодаря комплексному воздействию на сердечно-сосудистую систему устраняют явления ишемии миокарда, причем их прямое коронаро- литическое и антиишемическое (антиангиналь- ное) действие носит прежде всего эндотелийзави- симый и кальцийзависимый характер [2, 4, 8, 10, 73, 80]. У женщин в постменопаузе с подтвержденной коронарной болезнью сердца была инструментально (ЭКГ, количественная коронарная ангиография или допплерография) доказана способность 17(3-эстрадиола при сублингвальном приеме расширять коронарные артерии и повышать коронарный кровоток [15, 64, 65, 80]. При внутривенном или внутрикоронарном введении женщинам в менопаузе этот и другие эстрогены (этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены) также оказывали коронаролитическое действие, устраняя в том числе и провоцируемые спастические реакции коронарных артерий [2, 3, 30, 61 — 63]. Отмечено, что антиангинальная активность эстрогенов носит четкую зависимость от их концентрации в крови, причем необходимая терапевтическая величина эстрогенемии в этом случае значительно превышает таковую при лечении эстрогенами эндокринной (несердечно-сосудистой) патологии.

В последнее время опубликованы результаты многолетних исследований (эпидемиологических, а также клинических многоцентровых, рандомизированных), проводившихся на больших популяциях женщин, свидетельствующие о том, что заместительная гормонотерапия эстрогенами в постменопаузе оказывает отчетливое позитивное влияние на состояние миокарда и коронарное кровообращение, снижает риск развития тяжелых форм ИБС и смерти от нее, уменьшает частоту ИМ на 30—50%, достоверно улучшая прогноз жизни больных ИБС в период климакса [2, 3, 9, 13, 30, 32, 37, 50, 54, 66, 68, 83]. Использование эстрогенов в постменопаузе уменьшало как риск ИМ у здоровых женщин, так и риск повторного ИМ [26, 85]. Даже у женщин в постменопаузе, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, заместительная терапия эстрогенами достоверно снижала риск развития ИМ и частоту повторных ИМ, удлиняла продолжительность жизни и уменьшала смертность от ИБС и ИМ [И, 30, 53, 75]. Несомненный интерес представляет обнаруженная зависимость эффективности заместительной терапии эстрогенами от состояния здоровья женщин: так, более четкое предупреждающее влияние в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения ИМ эстрогены оказывали при применении у женщин, имеющих в анамнезе ИБС, чем у здоровых [3, 74].

Общепризнанным является положение об использовании для гормонотерапии в постменопаузе лишь натуральных (природных) эстрогенов: эстрадиола, эстрона, эстриола; а у женщин с сохраненной маткой наряду с эстрогенами обязательно циклическое добавление в течение последних 10— 14 дней каждого месяца низких доз гестагенов (прогестагенов, прогестинов) для устранения потенциально неблагоприятного (проонкогенного) действия эстрогенов на эндометрий [2, 3, 9, 10, 68]. При анализе риска развития острых исходов коронарной болезни сердца (ИМ, смерть) у женщин в постменопаузе в ходе многолетних наблюдений обнаружено, что добавление прогестина к эстрогену не нивелирует кардиопротекторной активности последнего, а уменьшение частоты ИМ одинаково как в группах получавших ’’неуравновешенную” (без добавления прогестинов) заместительную терапию эстрогенами, так и в группах применявших эстроген-гестагенную комбинацию [26, 32, 54]. При этом использование эстрогена с прогестином у женщин в постменопаузе более заметно снижает риск ИМ и смерти от коронарной болезни по сравнению с женщинами, использовавшими только эстроген или вообще не использовавшими препараты заместительной гормонотерапии [32]. Однако обсуждается и способность самих прогестинов повышать риск развития коронарной болезни сердца и ИМ благодаря негативному влиянию на липидный спектр плазмы крови и сократительную активность коронарных артерий [2—4, 24, 56].

Возможные механизмы защитного действия эстрогенов при ИМ

Основываясь прежде всего на уже опубликованных обзорных данных, посвященных анализу протекторной сердечно-сосудистой активности эстрогенов и их синтетических аналогов [2—4, 8, 10, 25, 38, 66, 68], можно выделить основные механизмы защитных (главным образом профилактических) эффектов эстрогенов, которые, по современным представлениям, позволяют объяснить их эффективность при ИМ (см. таблицу).

Применение эстрогенов (заместительная гормонотерапия) у женщин в постменопаузе также способствует снижению уровня фибриногена, повышению фибринолитической активности крови и ингибированию агрегации тромбоцитов [1, 2, 29, 66, 68, 73], что может расцениваться как позитивная активность эстрогенных гормонов с целью первичной и вторичной профилактики ИМ и его тромбоэмболических осложнений.

Значимыми компонентами в объяснении эффективности эстрогенотерапии при ИБС и ИМ могут стать и выявленные в экспериментах многочисленные данные о кардиопротекторной активности эстрогенов: антиаритмическое действие за счет повышения электрической гомогенности миокарда; способность стабилизировать лизосомальные мембраны миокард йоцитов, угнетать процессы пероксидации в ткани миокарда; уменьшение Са 2+ -аккумулирующей способности митохондрий сердца и др. [8].

Читайте также: